Hereditäre Sphärozytose

Was jeder Arzt wissen muss:

Hereditäre Sphärozytose (HS) bezieht sich auf eine Gruppe von Störungen, die durch sphärische, donutförmige Erythrozyten mit erhöhter osmotischer Fragilität gekennzeichnet sind. Die klinischen Manifestationen der Sphärozytosesyndrome variieren stark. Das typische klinische Bild von HS kombiniert Anzeichen und Symptome einer Hämolyse (Anämie, Gelbsucht, Retikulozytose, Gallensteine, Splenomegalie) mit Sphärozytose (Sphärozyten auf dem peripheren Blutabstrich mit erhöhter Erythrozyten-osmotischer Fragilität) und einer positiven Familienanamnese.,

Es wurden leichte, mittelschwere und schwere Formen von HS beschrieben, klassifiziert nach Unterschieden im Grad der Anämie, Hyperbilirubinämie und Retikulozytenzahl, die als Ersatz für den Grad der Hämolysekompensation verwendet werden. Die erste Beurteilung eines Patienten mit Verdacht auf HS sollte eine Familienanamnese und Fragen zu Anämie, Gelbsucht, Gallensteinen und Splenektomie in der Anamnese umfassen. Bei der körperlichen Untersuchung sollten Anzeichen wie skleraler Ikterus, Gelbsucht und Splenomegalie gesucht werden.

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine erbliche Sphärozytose hat? Was sollten Sie erwarten, zu finden?,

Die hereditäre Sphärozytose tritt typischerweise im Säuglings-oder Kindesalter auf, kann jedoch in jedem Alter auftreten. Bei Kindern ist Anämie der häufigste Befund (50%), gefolgt von Splenomegalie, Gelbsucht oder einer positiven Familienanamnese. Für Erwachsene liegen keine vergleichbaren Daten vor. Zwei Drittel bis drei Viertel der HS-Patienten haben eine unvollständig kompensierte Hämolyse und eine leichte bis mittelschwere Anämie. Die Anämie ist oft asymptomatisch, mit Ausnahme von Müdigkeit und leichter Blässe oder bei Kindern unspezifische elterliche Beschwerden wie Reizbarkeit.,

Gelbsucht tritt zu einem bestimmten Zeitpunkt bei etwa der Hälfte der Patienten auf, normalerweise in Verbindung mit Virusinfektionen. Wenn vorhanden, ist Gelbsucht acholurisch, dh unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne nachweisbare Bilirubinurie. Tastbare Splenomegalie ist bei den meisten (75 bis 95%) älteren Kindern und Erwachsenen nachweisbar. Typischerweise ist die Milz bescheiden vergrößert (2 bis 6 cm), kann aber massiv sein. Es besteht keine nachgewiesene Korrelation zwischen der Milzgröße und dem Schweregrad von HS. Typisches HS ist sowohl mit dominanter als auch mit rezessiver Vererbung verbunden., Obwohl die rezessiv vererbten Formen tendenziell schwerwiegender sind, gibt es erhebliche Überschneidungen.

Etwa 20 bis 30% der HS-Patienten haben eine „kompensierte Hämolyse“, dh Produktion und Zerstörung sind ausgeglichen und die Hämoglobinkonzentration des Blutes ist normal. Viele dieser Personen entgehen der Erkennung bis zum Erwachsenenalter, wenn sie auf nicht verwandte Störungen untersucht werden oder wenn Komplikationen im Zusammenhang mit Anämie oder chronischer Hämolyse auftreten., Die Hämolyse kann bei Erkrankungen, die eine weitere Splenomegalie verursachen, wie infektiöse Mononukleose, schwerwiegend werden oder durch andere Faktoren wie Schwangerschaft oder anhaltende, kräftige Bewegung verschlimmert werden. Aufgrund des asymptomatischen Verlaufs von HS bei diesen Patienten sollte die Diagnose von HS bei der Beurteilung von zufällig festgestellter Splenomegalie, Gallensteinen in jungen Jahren oder Anämie infolge einer Parvovirus-B19-Infektion oder anderer Virusinfektionen in Betracht gezogen werden.

Etwa 5 bis 10% der HS-Patienten haben eine mittelschwere bis schwere Anämie., Patienten mit“ mittelschwerer “ Erkrankung weisen typischerweise einen Hämoglobinspiegel von 6 bis 8 g/dl, Retikulozyten von etwa 10%, Bilirubin von 2 bis 3 mg/dl und 40 bis 80% des normalen Spektringehalts der roten Blutkörperchen auf. Patienten mit“ schwerer “ Krankheit haben definitionsgemäß eine lebensbedrohliche Anämie und sind transfusionsabhängig. Sie haben fast immer rezessive HS. Die meisten haben einen isolierten, schweren Spektrinmangel (weniger als 40%). Patienten mit schwerer HS haben oft einige unregelmäßig konturierte oder knospende Sphärozyten oder bizarre Poikilozyten, zusätzlich zu typischen Sphärozyten auf Blutfilm., Zusätzlich zu den Risiken rezidivierender Transfusionen leiden Patienten an hämolytischen und aplastischen Krisen und können Komplikationen einer schweren unkompensierten Anämie entwickeln, einschließlich Wachstumsverzögerung, verzögerter sexueller Reifung und Aspekten thalassämischer Fazies.

Vorsicht vor anderen Zuständen, die hereditäre Sphärozytose nachahmen können:

Andere Ursachen für sphärozytäre hämolytische Anämie, wie Autoimmunhämolyse, clostridiale Sepsis, Transfusionsreaktionen, schwere Verbrennungen und Bisse von Schlangen, Spinnen, Bienen und Wespen, sollten im geeigneten klinischen Kontext betrachtet werden., Gelegentliche Sphärozyten werden bei Patienten mit einer großen Milz (z. B. bei Zirrhose) oder bei Patienten mit mikroangiopathischen Anämien beobachtet, aber die Differenzierung dieser Zustände von HS stellt normalerweise keine diagnostischen Schwierigkeiten dar.

HS kann bei Erkrankungen, die das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen von Erythrozyten erhöhen, wie obstruktiver Gelbsucht, Eisenmangel, ß-Thalassämie-Merkmal oder Hämoglobin-SC-Krankheit und Vitamin B12 oder Folatmangel, verdeckt sein., Bei obstruktiver Gelbsucht kann die Sphärozytose durch Ansammlung von Cholesterin und Phospholipiden in der Membran, die diesen Zustand charakteristisch begleitet, verdeckt werden.

Welche Personen sind am stärksten gefährdet, eine erbliche Sphärozytose zu entwickeln:

HS tritt in allen rassischen und ethnischen Gruppen auf. Es ist die häufigste vererbte Anämie bei Personen nordeuropäischer Abstammung, von der etwa jeder Zweite in den USA und England betroffen ist. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.,

Was die Laboruntersuchungen sollten Sie, um zu helfen, eine Diagnose zu stellen und wie Sie die Ergebnisse interpretieren?

Morphologie

Die Erythrozytenmorphologie bei HS ist variabel. Typische HS-Patienten haben periphere Blutabstriche mit leicht identifizierbaren Sphärozyten, kleinere dichte Erythrozyten ohne zentrale Blässe. Seltener treten Patienten mit nur wenigen Sphärozyten auf dem Film oder am anderen Ende des Spektrums mit vielen kleinen, hyperdensen Sphärozyten und bizarrer Erythrozytenmorphologie mit Anisozytose und Poikilozytose auf. Selten werden Spherostomatozyten gesehen.,

Die meisten HS-Patienten haben eine leichte bis mittelschwere Anämie mit Hämoglobinspiegeln im Bereich von 9 bis 12 g/dl. Die mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) ist aufgrund der relativen Zelldehydratation bei 50 bis 70% der Patienten erhöht (größer als 35%). In einem Bericht hatten ein MCHC größer als 35,4 g/dl und eine Verteilungsbreite der roten Blutkörperchen (RDW) größer als 14 eine Empfindlichkeit von 63% und eine Spezifität von 100% für die Diagnose von HS. Histogramme von Hyperdense-Erythrozyten (MCHC größer als 40 g/dl), die aus laserbasierten Zellzählern erhalten wurden, wurden als Screening-Test für HS verwendet., Schließlich ist das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) normalerweise normal, außer in Fällen von schwerem HS, wenn MCV leicht verringert ist. Typischerweise ist MCV für das Alter der Zellen bei den meisten HS-Patienten relativ niedrig, was den dehydrierten Zustand der HS-Erythrozyten widerspiegelt.

Osmotische Fragilitätsprüfung

Das für Sphärozyten charakteristische reduzierte Verhältnis von Oberfläche zu Volumen erhöht ihre Anfälligkeit für osmotische Lyse in hypotonischen Lösungen., Dies ist die Grundlage des osmotischen Fragilitätstests, bei dem rote Zellen in Natriumchloridlösungen mit abnehmender Tonizität suspendiert und der Grad der Hämolyse bestimmt werden. Die Inkubation für 24 Stunden in Abwesenheit von metabolischem Substrat akzentuiert die osmotische Fragilität von Sphärozyten und erleichtert die Unterscheidung dieser Krankheit von anderen. Die Empfindlichkeit des inkubierten osmotischen Fragilitätstests kann durch einen Verlust seiner Spezifität überwiegt werden, da eine erhöhte osmotische Fragilität für HS nicht einzigartig ist und auch unter anderen mit Sphärozytose verbundenen Bedingungen vorliegt.,

Eosin-5′ – Maleimidbindung

Die Beobachtungen, dass die meisten Sphärozyten in Band drei mangelhaft sind und dass der Farbstoff Eosin-5′-Maleimid (EMA) kovalent bindet Band drei und Rh (Rhesus)-verwandte Proteine mit einem Eins-zu-Eins-Verhältnis Stöchiometrie sind die Grundlage des EMA-Bindungstests. Auf die Bindung von fluoreszenzmarkiertem EMA an Erythrozyten folgt eine durchflusszytometrische Quantifizierung, wobei in HS-Erythrozyten weniger Signal nachgewiesen wird. Diese Methode ist schnell und einfach und scheint sowohl eine hohe Empfindlichkeit als auch Spezifität zu haben., Wie die osmotische Fragilität können auch andere Erythrozytenanomalien wie Anomalien der Erythrozytenhydratation und Varianten der dyserythropoetischen Anämie abnormale Ergebnisse liefern.

Was bildgebenden Untersuchungen (wenn vorhanden) hilfreich sein, bei der Herstellung oder der Ausschluss der Diagnose Hereditäre sphärozytose?

Zur Diagnose von HS sind keine bildgebenden Untersuchungen erforderlich. Abdominale Sonographie kann auf das Vorhandensein von Splenomegalie oder Cholelithiasis hinweisen.

Wenn Sie sich entscheiden, dass der Patient eine erbliche Sphärozytose hat, welche Therapien sollten Sie sofort einleiten?,

Sofern der Patient keine Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) aufgrund einer schweren Anämie aufweist, die normalerweise mit einer aplastischen oder hämolytischen Krise einhergeht, ist eine sofortige Therapie selten erforderlich. Wenn der Patient Anzeichen und Symptome von CHF aufgrund einer schweren Anämie aufweist, sind eine vollständige Transfusion roter Blutkörperchen und eine sorgfältige Überwachung des kardiovaskulären Status des Patienten angezeigt.

Definitivere Therapien?

Die Splenektomie heilt oder lindert die Anämie bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten und reduziert oder eliminiert die Notwendigkeit von Transfusionen roter Blutkörperchen., Die Beseitigung der Notwendigkeit chronischer Bluttransfusionen hat offensichtliche Auswirkungen auf die zukünftige Eisenüberlastung und das Risiko von Endorganschäden. Darüber hinaus sinkt das Risiko einer Cholelithiasis auf den Hintergrund.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu reduzieren?

HS-Patienten sollten auf Anzeichen einer Dekompensation bei akuten Erkrankungen untersucht werden.

Eine Intervallsonographie zum Nachweis von Gallensteinen sollte durchgeführt werden. In einigen Fällen kann eine Cholezystektomie erforderlich sein.

Patienten mit Hämolyse sollten täglich Folsäure-Supplementierung erhalten, um Megaloblasten zu verhindern.,

Beratung von Familienmitgliedern sollte bereitgestellt werden.

Was soll man sagen, der patient und die Familie über die Prognose?

Die Splenektomie, die bei fast allen HS-Patienten Anämie heilt oder lindert, hat eine geringe operative Mortalität. Postoperative Komplikationen der Splenektomie umfassen lokale Infektionen, Blutungen oder Pankreatitis.

Langfristige Komplikationen umfassen das Risiko einer Postsplenektomie-Sepsis und Herz-Kreislauf-Erkrankungen., Splenektomieversagen ist ungewöhnlich, resultierend aus einer bei der Operation verpassten zusätzlichen Milz oder aus der Entwicklung von Splenunculi als Folge der Autotransplantation von splenischem Gewebe während der Operation. Zubehörspleene treten bei 15 bis 40% der Patienten auf und müssen immer gesucht werden. Ein Wiederauftreten der hämolytischen Anämie Jahre oder sogar Jahrzehnte nach der Splenektomie sollte den Verdacht auf eine zusätzliche Milz erhöhen, insbesondere wenn Howell-Jolly-Körper nicht mehr auf Blutfilm gefunden werden. Eine endgültige Bestätigung des ektopischen Milzgewebes kann durch einen radiokolloiden Leber-Milz-Scan erreicht werden.,

Die Verwendung von prophylaktischen Antibiotika Postsplenektomie zur Prävention von Postsplenektomie Sepsis ist umstritten.

Prä-Splenektomie und in schweren Fällen Postsplenektomie sollten HS-Patienten Folsäure (mg/Tag oral) einnehmen, um Folatmangel zu verhindern.

Nachdem bei einem Patienten HS diagnostiziert wurde, sollten Familienmitglieder auf HS untersucht werden., Eine Anamnese, eine körperliche Untersuchung auf Splenomegalie und Screening-Laboruntersuchungen, einschließlich des vollständigen Blutbildes, der Untersuchung des peripheren Blutabstrichs und einer Retikulozytenzahl, sollten für Eltern, Kinder und Geschwister erhalten werden, falls verfügbar.

Was wäre, wenn Szenarien.

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Pathophysiologie

Das Kennzeichen von HS-Erythrozyten ist der Verlust der Membranoberfläche relativ zum intrazellulären Volumen, der die Kugelform und die verminderte Verformbarkeit der roten Zelle ausmacht., Der Verlust der Oberfläche resultiert aus einer erhöhten Membranfragilität, die durch Defekte in Proteinen der Erythrozytenmembran verursacht wird, einschließlich Ankyrin, Band 3, Spectrin und Protein 4.2. Erhöhte Zerbrechlichkeit führt zu Membranvesikulation und Oberflächenverlust. Das splenische Einfangen nicht verformbarer Sphärozyten, gefolgt von der Konditionierung und Zerstörung dieser abnormalen Erythrozyten, verursacht die Hämolyse, die bei HS-Patienten auftritt.

Welche anderen klinischen Manifestationen können mir bei der Diagnose einer erblichen Sphärozytose helfen?,

Wenn Sie Familien-und Krankengeschichte erhalten, sind wichtige Fragen zu stellen Geschichte der Anämie, Müdigkeit, Blässe, Gelbsucht, Gallensteine oder Splenektomie.

Gelbsucht kann bei interkurrenten Erkrankungen deutlicher auftreten.

Typische körperliche Anzeichen können Blässe, Gelbsucht, Ikterus und Splenomegalie sein.

Selten entwickeln HS-Patienten Anzeichen von Gicht, Beingeschwüren oder einer chronischen erythematösen Dermatitis an den Beinen., Extramedulläre Massen von hämatopoetischem Gewebe, insbesondere neben der hinteren Brust-oder Lendenwirbelsäule oder in der Niere Hila, die spontan bluten oder eine Krebsmasse simulieren können, können sich entwickeln. Andere seltene assoziierte Manifestationen sind hämatologische Malignität und das Vorhandensein von Angioidstreifen in den Augen.

Welche weiteren Laboruntersuchungen können bestellt werden?,

Andere Tests, die bei der Diagnose der hereditären Sphärozytose verwendet werden, sind in den Vereinigten Staaten nicht weit verbreitet (z. B. der Glycerollysetest, der Pink-Test, die hypertonische Kryohemolyse und der Skelettgelationstest), obwohl Kryohemolysetests in Europa beliebt sind. Die beiden ersteren Tests, bei denen Glycerin verwendet wird, um die osmotische Schwellung der roten Blutkörperchen zu verzögern, werden in einigen Labors bevorzugt, da sie einfach durchzuführen sind und an Mikrosamples angepasst werden können., Spezielle Tests wie Ektazytometrie, Membranproteinstudien und genetische Analysen stehen zur Untersuchung schwieriger Fälle oder wenn zusätzliche Informationen gewünscht werden, zur Verfügung.

Andere Labormanifestationen bei HS sind Marker für eine anhaltende Hämolyse. Retikulozytose, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Laktatdehydrogenase, erhöhtes Urobilinogen im Urin und Stuhl sowie vermindertes Haptoglobin spiegeln eine erhöhte Erythrozytenproduktion oder-zerstörung wider.

Was ist der Beweis?

Bennett, V, Heally, J. „die Organisation der Flüssigkeit, die Membran bilayer: Krankheiten im Zusammenhang mit spectrin und ankyrin“., Trends Mol Med. Vol. 14. 2008. s. 28-36.

Casale, M, Perrotta, S. „Splenektomie bei erblicher Sphärozytose: vollständig, teilweise oder gar nicht“. Experte Rev Hämatol. Vol. 4. 2011. s. 627-635.