Ciò che ogni medico deve sapere:

La sferocitosi ereditaria (HS) si riferisce a un gruppo di disturbi caratterizzati da eritrociti sferici a forma di ciambella con maggiore fragilità osmotica. Le manifestazioni cliniche delle sindromi sferocitosi variano ampiamente. Il tipico quadro clinico di HS combina segni e sintomi di emolisi (anemia, ittero, reticolocitosi, calcoli biliari, splenomegalia) con sferocitosi (sferociti sullo striscio di sangue periferico con aumento della fragilità osmotica degli eritrociti) e una storia familiare positiva.,

Sono state descritte forme lievi, moderate e gravi di HS, classificate per differenze nel grado di anemia, iperbilirubinemia e conta reticolocitaria, che viene utilizzata come surrogato per il grado di compensazione per l’emolisi. La valutazione iniziale di un paziente con sospetta HS dovrebbe includere una storia familiare e domande sulla storia di anemia, ittero, calcoli biliari e splenectomia. L’esame fisico dovrebbe cercare segni come ittero sclerale, ittero e splenomegalia.

Sei sicuro che il tuo paziente abbia sferocitosi ereditaria? Cosa dovresti aspettarti di trovare?,

La sferocitosi ereditaria si presenta tipicamente nell’infanzia o nell’infanzia ma può presentarsi a qualsiasi età. Nei bambini, l’anemia è la scoperta più frequente (50%), seguita da splenomegalia, ittero o una storia familiare positiva. Non esistono dati comparabili per gli adulti. Due terzi a tre quarti dei pazienti HS hanno emolisi incompletamente compensata e anemia da lieve a moderata. L’anemia è spesso asintomatica, ad eccezione di affaticamento e pallore lieve o, con i bambini, disturbi parentali non specifici, come irritabilità.,

L ‘ ittero si osserva in un certo momento in circa la metà dei pazienti, di solito in associazione con infezioni virali. Quando presente, l’ittero è acolurico, cioè iperbilirubinemia non coniugata senza bilirubinuria rilevabile. La splenomegalia palpabile è rilevabile nella maggior parte (75-95%) dei bambini più grandi e degli adulti. Tipicamente la milza è modestamente allargata (da 2 a 6 cm), ma può essere massiccia. Non esiste una correlazione comprovata tra la dimensione della milza e la gravità dell’HS. L’HS tipico è associato all’ereditarietà dominante e recessiva., Anche se le forme ereditate recessivamente tendono ad essere più gravi, esiste una notevole sovrapposizione.

Circa il 20-30% dei pazienti con HS ha “emolisi compensata”, cioè la produzione e la distruzione sono bilanciate e la concentrazione di emoglobina nel sangue è normale. Molti di questi individui sfuggono al rilevamento fino all’età adulta quando vengono valutati per disturbi non correlati o quando si verificano complicazioni legate all’anemia o all’emolisi cronica., L’emolisi può diventare grave con malattie che causano ulteriore splenomegalia, come la mononucleosi infettiva, o può essere esacerbata da altri fattori, come la gravidanza o l’esercizio fisico prolungato e vigoroso. A causa del decorso asintomatico di HS in questi pazienti, la diagnosi di HS deve essere considerata durante la valutazione della splenomegalia, dei calcoli biliari in giovane età o dell’anemia derivanti dall’infezione da parvovirus B19 o da altre infezioni virali.

Circa il 5-10% dei pazienti con HS ha anemia da moderata a grave., I pazienti con malattia “moderatamente grave” hanno tipicamente un livello di emoglobina da 6 a 8 g/dl, reticolociti circa il 10%, bilirubina da 2 a 3 mg / dl e dal 40 all ‘ 80% del normale contenuto di spettrina eritrocitaria. I pazienti con malattia “grave”, per definizione, hanno anemia pericolosa per la vita e dipendono dalla trasfusione. Hanno quasi sempre HS recessivo. La maggior parte hanno isolato, grave carenza di spettrina (meno del 40%). I pazienti con HS grave hanno spesso alcuni sferociti irregolari o in erba o poikilociti bizzarri, oltre ai tipici sferociti sul film di sangue., Oltre ai rischi di trasfusioni ricorrenti, i pazienti soffrono di crisi emolitiche e aplastiche e possono sviluppare complicanze di grave anemia non compensata, tra cui ritardo della crescita, ritardo della maturazione sessuale e aspetti della facies talassemica.

Attenzione ad altre condizioni che possono imitare la sferocitosi ereditaria:

Altre cause di anemia emolitica sferocitica, come emolisi autoimmune, sepsi clostridiale, reazioni trasfusionali, gravi ustioni e morsi di serpenti, ragni, api e vespe, devono essere visualizzate nel contesto clinico appropriato., Sferociti occasionali sono osservati in pazienti con una grande milza (ad esempio, nella cirrosi) o in pazienti con anemie microangiopatiche, ma la differenziazione di queste condizioni da HS di solito non presenta difficoltà diagnostiche.

L’HS può essere oscurato in disturbi che aumentano il rapporto superficie / volume degli eritrociti, come ittero ostruttivo, carenza di ferro, tratto ß-talassemia o malattia SC dell’emoglobina e carenza di vitamina B12 o folato., Nell’ittero ostruttivo, la sferocitosi può essere oscurata dall’accumulo di colesterolo e fosfolipidi nella membrana che accompagna caratteristicamente questa condizione.

Quali individui sono più a rischio di sviluppare sferocitosi ereditaria:

HS si verifica in tutti i gruppi razziali ed etnici. È l’anemia ereditaria più comune negli individui di ascendenza nordeuropea, che colpisce circa uno su 2.500 individui negli Stati Uniti e in Inghilterra. Maschi e femmine sono colpiti allo stesso modo.,

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

Morfologia

La morfologia degli eritrociti nell’HS è variabile. I pazienti HS tipici hanno strisci di sangue periferico con sferociti facilmente identificabili, eritrociti densi più piccoli privi di pallore centrale. Meno comunemente, i pazienti presentano solo pochi sferociti sul film o, all’altra estremità dello spettro, con molti piccoli sferociti iperdensi e bizzarra morfologia eritrocitaria con anisocitosi e poikilocitosi. Raramente si vedono sferostomatociti.,

Indici

La maggior parte dei pazienti con HS ha anemia da lieve a moderata, con livelli di emoglobina compresi tra 9 e 12 g/dl. La concentrazione di emoglobina corpuscolare media (MCHC) è aumentata (maggiore del 35%), a causa della relativa disidratazione cellulare nel 50-70% dei pazienti. In un rapporto, un MCHC maggiore di 35,4 g / dl e una larghezza di distribuzione dei globuli rossi (RDW) maggiore di 14, avevano una sensibilità del 63% e una specificità del 100% per la diagnosi di HS. Istogrammi di eritrociti iperdensi (MCHC superiore a 40g/dl) ottenuti da contatori cellulari basati su laser sono stati utilizzati come test di screening per HS., Infine, il volume corpuscolare medio (MCV) di solito è normale, tranne nei casi di HS grave, quando MCV è leggermente diminuito. Tipicamente, MCV è relativamente basso per l’età delle cellule nella maggior parte dei pazienti HS, riflettendo lo stato disidratato degli eritrociti HS.

Test di fragilità osmotica

Il ridotto rapporto superficie / volume, caratteristico degli sferociti, aumenta la loro suscettibilità alla lisi osmotica nelle soluzioni ipotoniche., Questa è la base del test di fragilità osmotica, in cui i globuli rossi sono sospesi in soluzioni di cloruro di sodio di tonicità decrescente e il grado di emolisi determinato. L’incubazione per 24 ore in assenza di substrato metabolico accentua la fragilità osmotica degli sferociti e facilita la distinzione di questa malattia dagli altri. La sensibilità del test di fragilità osmotica incubata può essere superata da una perdita della sua specificità, poiché l’aumentata fragilità osmotica non è unica per HS ed è presente anche in altre condizioni associate alla sferocitosi.,

Legame di eosina-5’-maleimide

Le osservazioni che la maggior parte degli sferociti sono carenti nella banda tre e che il colorante eosina-5’-maleimide (EM) lega covalentemente la banda tre e le proteine correlate a Rh (rhesus) con una stechiometria del rapporto uno a uno sono alla base del test di legame EM. Il legame di labeled fluorescently-marcato a erythrocytes è seguito da quantificazione citometrica di flusso, con meno segnale rilevato in erythrocytes di HS. Questo metodo è veloce e semplice, e sembra avere sia alta sensibilità e specificità., Come la fragilità osmotica, altre anomalie degli eritrociti come anomalie dell’idratazione degli eritrociti e varianti dell’anemia diseritropoietica possono anche produrre risultati anormali.

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi di sferocitosi ereditaria?

Non sono necessari studi di imaging per diagnosticare HS. L’ecografia addominale può indicare la presenza di splenomegalia o colelitiasi.

Se si decide che il paziente ha sferocitosi ereditaria, quali terapie si dovrebbe iniziare immediatamente?,

A meno che il paziente non presenti segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) a causa di anemia grave, solitamente associata a una crisi aplastica o emolitica, raramente è necessaria una terapia immediata. Quando il paziente presenta segni e sintomi di CHF a causa di anemia grave, sono indicati trasfusioni di globuli rossi imballati e un attento monitoraggio dello stato cardiovascolare del paziente.

Terapie più definitive?

La splenectomia cura o allevia l’anemia nella stragrande maggioranza dei pazienti, riducendo o eliminando la necessità di trasfusioni di globuli rossi., L’eliminazione della necessità di trasfusioni croniche di sangue ha evidenti implicazioni per il futuro sovraccarico di ferro e il rischio di danni agli organi finali. Inoltre, il rischio di colelitiasi diminuisce allo sfondo.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

I pazienti con HS devono essere seguiti per segni di scompenso durante le malattie acute.

Deve essere eseguita un’ecografia a intervalli per rilevare i calcoli biliari. In alcuni casi, può essere necessaria la colecistectomia.

I pazienti con emolisi devono ricevere una supplementazione giornaliera di folato, per prevenire la malattia megaloblastica.,

Dovrebbe essere fornita consulenza ai membri della famiglia.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

La splenectomia, che cura o allevia l’anemia in quasi tutti i pazienti HS, ha una bassa mortalità operativa. Le complicanze postoperatorie della splenectomia includono infezione locale, sanguinamento o pancreatite.

Le complicanze a lungo termine includono il rischio di sepsi postsplenectomia e malattie cardiovascolari., Il fallimento della splenectomia è raro, derivante da una milza accessoria mancata all’intervento chirurgico o dallo sviluppo di splenunculi come conseguenza dell’autotrapianto di tessuto splenico durante l’intervento chirurgico. Gli spleens accessori si verificano nel 15-40% dei pazienti e devono sempre essere ricercati. Recidiva di anemia emolitica anni, o addirittura decenni, dopo splenectomia dovrebbe sollevare il sospetto di una milza accessorio, in particolare se i corpi Howell-Jolly non si trovano più sulla pellicola di sangue. La conferma definitiva del tessuto splenico ectopico può essere ottenuta mediante una scansione radiocolloidea fegato-milza.,

L’uso di antibiotici profilattici postsplenectomy per la prevenzione della sepsi postsplenectomy è controverso.

Pre-splenectomia e, nei casi più gravi, postsplenectomia, i pazienti con HS devono assumere acido folico (mg/die per via orale) per prevenire la carenza di folati.

Dopo che un paziente è stato diagnosticato con HS, i membri della famiglia devono essere esaminati per la presenza di HS., Una storia, un esame fisico per splenomegalia e gli studi di laboratorio di selezione compreso l’esame emocromocitometrico completo, l’esame dello striscio di sangue periferico e una conta reticolocitaria, dovrebbero essere ottenuti per i genitori, i bambini ed i fratelli, se disponibili.

Cosa succede se scenari.

N/A

Fisiopatologia

Il segno distintivo degli eritrociti HS è la perdita della superficie della membrana rispetto al volume intracellulare, che rappresenta la forma sferoidale e la diminuzione della deformabilità dei globuli rossi., La perdita di superficie deriva da una maggiore fragilità della membrana causata da difetti nelle proteine della membrana degli eritrociti, tra cui ankyrin, band 3, spectrin e protein 4.2. L’aumento della fragilità porta alla vescicolazione della membrana e alla perdita di superficie. L’intrappolamento splenico degli sferociti non deformabili, seguito dal condizionamento e dalla distruzione di questi eritrociti anormali, causa l’emolisi sperimentata dai pazienti HS.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la sferocitosi ereditaria?,

Quando si ottiene la famiglia e la storia medica, le domande importanti da porre includono la storia di anemia, affaticamento, pallore, ittero, calcoli biliari o splenectomia.

L’ittero può essere più evidente durante le malattie intercorrenti.

I segni fisici tipici possono includere pallore, ittero, ittero e splenomegalia.

Raramente, i pazienti con HS sviluppano segni di gotta, ulcere alle gambe o dermatite eritematosa cronica alle gambe., Possono svilupparsi masse extramidollari di tessuto ematopoietico, in particolare lungo la colonna toracica o lombare posteriore o nell’hila renale, che possono sanguinare spontaneamente o simulare una massa cancerosa. Altre rare manifestazioni associate includono la malignità ematologica e la presenza di striature angioidi negli occhi.

Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?,

Altri test utilizzati nella diagnosi di sferocitosi ereditaria non sono ampiamente utilizzati negli Stati Uniti (ad esempio, il test di lisi del glicerolo, il test rosa, la crioemolisi ipertonica e il test di gelificazione dello scheletro), sebbene il test di crioemolisi sia popolare in Europa. I primi due test, che impiegano glicerolo per ritardare il gonfiore osmotico dei globuli rossi, sono preferiti in alcuni laboratori perché sono facili da eseguire e possono essere adattati ai microsampioni., Sono disponibili test specializzati, come l’ektacytometry, gli studi sulle proteine di membrana e le analisi genetiche per studiare casi difficili o quando si desiderano ulteriori informazioni.

Altre manifestazioni di laboratorio in HS sono marcatori di emolisi in corso. Reticolocitosi, aumento della bilirubina, aumento della lattato deidrogenasi, aumento dell’urobilinogeno urinario e fecale e diminuzione dell’aptoglobina riflettono un aumento della produzione o della distruzione di eritrociti.

Quali sono le prove?

Bennett, V, Heally, J. “Organizing the fluid membrane bistrate: diseases linked to spectrin and ankyrin”., Tendenze Mol Med. vol. 14. 2008. pp. 28-36.

Casale, M, Perrotta, S. “Splenectomia per sferocitosi ereditaria: completa, parziale o per niente”. Esperto Rev Hematol. vol. 4. 2011. pp. 627-635.