wat elke arts moet weten:

erfelijke sferocytose (HS) verwijst naar een groep aandoeningen die gekarakteriseerd worden door sferische, donutvormige erytrocyten met verhoogde osmotische fragiliteit. De klinische manifestaties van de sferocytose syndromen variëren sterk. Het typische klinische beeld van HS combineert tekenen en symptomen van hemolyse (bloedarmoede, geelzucht, reticulocytose, galstenen, splenomegalie) met sferocytose (sferocyten op het perifere bloeduitstrijkje met verhoogde osmotische fragiliteit van erytrocyten) en een positieve familiegeschiedenis.,

lichte, matige en ernstige vormen van HS zijn beschreven, ingedeeld naar verschillen in graad van anemie, hyperbilirubinemie en reticulocytentelling, die wordt gebruikt als surrogaat voor de mate van compensatie voor hemolyse. De eerste beoordeling van een patiënt met vermoede HS moet een familiegeschiedenis en vragen over de geschiedenis van bloedarmoede, geelzucht, galstenen, en splenectomie omvatten. Lichamelijk onderzoek moet tekenen zoals sclerale icterus, geelzucht en splenomegalie zoeken.

weet u zeker dat uw patiënt erfelijke sferocytose heeft? Wat verwacht je te vinden?,

erfelijke sferocytose treedt meestal op in de zuigelingentijd of de kindertijd, maar kan zich op elke leeftijd voordoen. Bij kinderen, bloedarmoede is de meest voorkomende bevinding (50%), gevolgd door splenomegalie, geelzucht, of een positieve familiegeschiedenis. Er bestaan geen vergelijkbare gegevens voor volwassenen. Twee derde tot drie vierde van de HS-patiënten heeft hemolyse onvolledig gecompenseerd en lichte tot matige anemie. De bloedarmoede is vaak asymptomatisch, behalve voor vermoeidheid en milde bleekheid of, bij kinderen, niet-specifieke ouderlijke klachten, zoals prikkelbaarheid.,

geelzucht wordt op enig moment waargenomen bij ongeveer de helft van de patiënten, meestal in combinatie met virale infecties. Wanneer aanwezig, is geelzucht acholuur, dat wil zeggen ongeconjugeerde hyperbilirubinemie zonder aantoonbare bilirubinurie. Palpabele splenomegalie is detecteerbaar bij de meeste (75 tot 95%) oudere kinderen en volwassenen. Meestal is de milt bescheiden vergroot (2 tot 6cm), maar het kan massief zijn. Er bestaat geen bewezen correlatie tussen de grootte van de milt en de ernst van HS. Typisch HS wordt geassocieerd met zowel dominante als recessieve overerving., Hoewel de recessief overgeërfde vormen ernstiger zijn, bestaat er aanzienlijke overlapping.

ongeveer 20 tot 30% van de HS-patiënten heeft “gecompenseerde hemolyse”, dat wil zeggen dat productie en vernietiging evenwichtig zijn en de hemoglobineconcentratie van het bloed normaal is. Veel van deze individuen ontsnappen opsporing tot volwassenheid wanneer zij voor niet-verwante wanorde worden geëvalueerd, of wanneer complicaties met betrekking tot bloedarmoede of chronische hemolyse voorkomen., Hemolyse kan ernstig worden met ziekten die verdere splenomegalie veroorzaken, zoals infectieuze mononucleosis, of kan worden verergerd door andere factoren, zoals zwangerschap of aanhoudende, krachtige lichaamsbeweging. Vanwege het asymptomatische verloop van HS bij deze patiënten, diagnose van HS moet worden overwogen tijdens de evaluatie van incidenteel waargenomen splenomegalie, galstenen op jonge leeftijd, of bloedarmoede als gevolg van parvovirus B19 infectie of andere virale infecties.

Ongeveer 5 tot 10% van de HS-patiënten heeft matig ernstige tot ernstige anemie., Patiënten met “matig ernstige” ziekte hebben doorgaans een hemoglobinegehalte van 6 tot 8 g/dl, reticulocyten van ongeveer 10%, bilirubine van 2 tot 3 mg / dl en 40 tot 80% van het normale gehalte aan rode bloedcellen. Patiënten met” ernstige ” ziekte, per definitie, hebben levensbedreigende bloedarmoede en zijn transfusie afhankelijk. Ze hebben bijna altijd recessieve HS. De meeste hebben een geïsoleerde, ernstige spectrinetekort (minder dan 40%). Patiënten met ernstige HS hebben vaak een aantal onregelmatig gevormde of ontluikende spherocyten of bizarre poikilocyten, naast typische spherocyten op bloedfilm., Naast de risico ‘ s van terugkerende transfusies, lijden patiënten aan hemolytische en aplastische crises en kunnen complicaties van ernstige niet-gecompenseerde anemie, met inbegrip van groeivertraging, vertraagde seksuele rijping, en aspecten van thalassemische facies ontwikkelen.

pas op voor andere aandoeningen die erfelijke sferocytose kunnen nabootsen:

andere oorzaken van sferocytaire hemolytische anemie, zoals auto-immune hemolyse, clostridiale sepsis, transfusiereacties, ernstige brandwonden en beten van slangen, spinnen, bijen en wespen MOETEN in de juiste klinische context worden bekeken., Occasionele spherocyten worden gezien bij patiënten met een grote milt (bijvoorbeeld bij cirrose) of bij patiënten met microangiopathische anemieën, maar differentiatie van deze voorwaarden van HS meestal geen diagnostische problemen.

HS kan worden verduisterd bij aandoeningen die de oppervlakte-volumeverhouding van erytrocyten verhogen, zoals obstructieve geelzucht, ijzerdeficiëntie, ß-thalassemietreit of hemoglobine SC-ziekte, en vitamine B12-of folaatdeficiëntie., In obstructieve geelzucht, kan de sferocytose door accumulatie van cholesterol en phospholipids in het membraan worden verduisterd die kenmerkend deze voorwaarde begeleidt.

welke personen het grootste risico lopen op het ontwikkelen van erfelijke sferocytose:

HS komt voor in alle raciale en etnische groepen. Het is de gemeenschappelijkste geërfde bloedarmoede in individuen van Noord-Europese afkomst, die ongeveer één op 2.500 individuen in de Verenigde Staten en Engeland beà nvloeden. Mannetjes en vrouwtjes worden in gelijke mate getroffen.,

welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te helpen Stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?

Morfologie

Erytrocytenmorfologie in HS is variabel. Typische HS patiënten hebben perifere bloeduitstrijkjes met gemakkelijk identificeerbare sferocyten, kleinere dichte erytrocyten zonder centrale bleekheid. Minder vaak, patiënten presenteren met slechts een paar sferocyten op de film of, aan het andere uiteinde van het spectrum, met veel kleine, hyperdense sferocyten en bizarre erytrocytenmorfologie met anisocytose en poikilocytose. Zelden worden spherostomatocyten gezien.,

Indices

De meeste HS-patiënten hebben lichte tot matige anemie, met hemoglobinewaarden tussen 9 en 12 g / dl. De gemiddelde corpusculaire hemoglobineconcentratie (MCHC) is verhoogd (meer dan 35%) vanwege relatieve cellulaire dehydratie bij 50 tot 70% van de patiënten. In één rapport had een MCHC groter dan 35,4 g/dl en een red cell distribution width (RDW) groter dan 14 een gevoeligheid van 63% en een specificiteit van 100% voor de diagnose van HS. Histogrammen van hyperdense erytrocyten (MCHC groter dan 40 g/dl) verkregen uit lasergebaseerde celtellers zijn gebruikt als screeningtest voor HS., Ten slotte is het gemiddelde corpusculair volume (MCV) gewoonlijk normaal, behalve in gevallen van ernstige HS, wanneer MCV licht is afgenomen. Doorgaans is MCV relatief laag voor de leeftijd van de cellen bij de meeste HS-patiënten, wat de gedehydrateerde toestand van de HS erytrocyten weerspiegelt.

osmotische fragiliteitstesten

de gereduceerde oppervlakte / volumeverhouding, kenmerkend voor spherocyten, verhoogt hun gevoeligheid voor osmotische lysis in hypotone oplossingen., Dit is de basis van de osmotische fragiliteitstest, waarbij rode cellen worden gesuspendeerd in natriumchloride-oplossingen met afnemende toniciteit, en de mate van hemolyse bepaald. Incubatie gedurende 24 uur bij afwezigheid van metabolisch substraat accentueert de osmotische kwetsbaarheid van sferocyten, en maakt het onderscheid van deze ziekte van anderen gemakkelijker. De gevoeligheid van de geïncubeerde osmotische fragiliteitstest kan worden gecompenseerd door een verlies van zijn specificiteit, aangezien de verhoogde osmotische fragiliteit niet uniek is voor HS, en ook aanwezig is in andere voorwaarden verbonden aan sferocytose.,

eosine-5′-maleimidebinding

de waarnemingen dat de meeste sferocyten deficiënt zijn in band 3 en dat de kleurstof eosine-5 ‘ – maleimide (EMA) covalent band 3 en Rh (rhesus) – gerelateerde eiwitten bindt met een stoichiometrie van één op één verhouding zijn de basis van de EMA-bindingstest. De band van fluorescently-geëtiketteerd EMA aan erytrocyten wordt gevolgd door stroom cytometrische kwantificering, met minder signaal ontdekt in HS erytrocyten. Deze methode is snel en eenvoudig, en schijnt zowel hoge gevoeligheid als specificiteit te hebben., Als osmotische fragiliteit, kunnen andere erythrocyte abnormaliteiten zoals abnormaliteiten van erythrocyte hydratatie en varianten van dyserytropoietic bloedarmoede ook abnormale resultaten opleveren.

welke beeldvormingsstudies (indien van toepassing) zullen nuttig zijn bij het stellen of uitsluiten van de diagnose van erfelijke sferocytose?

beeldvormingsstudies zijn niet nodig om HS te diagnosticeren. Abdominale echografie kan wijzen op de aanwezigheid van splenomegalie of cholelithiasis.

als u besluit dat de patiënt erfelijke sferocytose heeft, welke behandelingen moet u dan onmiddellijk beginnen?,

tenzij de patiënt zich presenteert met tekenen en symptomen van congestief hartfalen (CHF) als gevolg van ernstige anemie, gewoonlijk geassocieerd met een aplastische of een hemolytische crisis, is onmiddellijke therapie zelden noodzakelijk. Wanneer de patiënt presenteert met tekenen en symptomen van CHF toe te schrijven aan strenge bloedarmoede, verpakte rode bloedceltransfusie, en zorgvuldige controle van cardiovasculaire status van de patiënt, zijn geïndiceerd.

meer definitieve therapieën?

splenectomie geneest of verlicht de anemie bij de overgrote meerderheid van de patiënten, waardoor de noodzaak voor rode bloedceltransfusies wordt verminderd of geëlimineerd., Eliminatie van de noodzaak voor chronische bloedtransfusies heeft duidelijke implicaties voor de toekomstige ijzerstapeling en het risico van eindorgaanbeschadiging. Bovendien neemt het risico op cholelithiasis af naar de achtergrond.

welke andere therapieën zijn nuttig voor het verminderen van complicaties?

HS patiënten moeten worden gevolgd op tekenen van decompensatie tijdens acute ziekten.

Interval echografie om galstenen te detecteren moet worden uitgevoerd. In sommige gevallen kan cholecystectomie nodig zijn.

patiënten met hemolyse moeten dagelijks folaatsuppletie krijgen om megaloblastische ziekte te voorkomen.,

begeleiding van familieleden dient te worden gegeven.

wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?

splenectomie, die anemie geneest of verlicht bij bijna alle HS-patiënten, heeft een lage operatieve mortaliteit. Postoperatieve complicaties van splenectomie omvatten lokale infectie, bloeden, of pancreatitis.

langdurige complicaties omvatten het risico op postsplenectomie sepsis en hart-en vaatziekten., Het falen van de splenectomie komt soms voor als gevolg van een milt die bij de operatie is overgeslagen of als gevolg van de ontwikkeling van splenunculi als gevolg van autotransplantatie van miltweefsel tijdens de operatie. Accessoire milten komen voor bij 15 tot 40% van de patiënten en moeten altijd worden gezocht. Herhaling van hemolytische bloedarmoede jaren, of zelfs decennia, na splenectomie moet vermoeden van een accessoire milt te verhogen, vooral als Howell-vrolijke lichamen niet meer worden gevonden op bloedfilm. Definitieve bevestiging van ectopische miltweefsel kan worden bereikt door een radiocolloïde lever–milt scan.,

het gebruik van profylactische antibiotica postsplenectomie voor de preventie van postsplenectomie sepsis is controversieel.

Pre-splenectomie en, in ernstige gevallen, postsplenectomie, moeten HS-patiënten foliumzuur (mg/dag oraal) innemen om folaatdeficiëntie te voorkomen.

nadat bij een patiënt HS is gediagnosticeerd, moeten familieleden worden onderzocht op de aanwezigheid van HS., Voor ouders, kinderen en broers en zussen, indien beschikbaar, moet een anamnese, lichamelijk onderzoek naar splenomegalie en screeningslaboratoriumonderzoeken met inbegrip van een volledig bloedbeeld, onderzoek van het perifere bloeduitstrijkje en een reticulocytentelling worden verkregen.

wat als scenario ‘ s.

N/A

Pathofysiologie

het kenmerk van HS erytrocyten is verlies van membraanoppervlak ten opzichte van intracellulair volume, wat de sferoïdale vorm en verminderde vervormbaarheid van de rode cel verklaart., Het verlies van oppervlakte is het gevolg van verhoogde membraanfragiliteit veroorzaakt door defecten in eiwitten van het erytrocytmembraan, waaronder ankyrine, band 3, spectrin en eiwit 4.2. Verhoogde kwetsbaarheid leidt tot membraanblaasjes en oppervlakteverlies. Miltvanger van niet-vormbare sferocyten, gevolgd door conditionering en vernietiging van deze abnormale erytrocyten, veroorzaakt de hemolyse ervaren door HS patiënten.

welke andere klinische manifestaties kunnen mij helpen bij de diagnose van erfelijke sferocytose?,

bij het verkrijgen van familie-en medische anamnese zijn belangrijke vragen die u moet stellen een voorgeschiedenis van bloedarmoede, vermoeidheid, bleekheid, geelzucht, galstenen of splenectomie.

geelzucht kan duidelijker zichtbaar zijn tijdens bijkomende ziekten.

typische fysische tekenen kunnen bleekheid, geelzucht, icterus en splenomegalie zijn.

zelden ontwikkelen HS-patiënten tekenen van jicht, beenzweren of een chronische erythemateuze dermatitis op de benen., Extramedullaire massa ‘ s van hematopoietisch weefsel, met name langs de posterieure thoracale of lumbale wervelkolom of in de nier hila, die spontaan kunnen bloeden of simuleren een kankermassa, kunnen ontwikkelen. Andere zeldzame geassocieerde manifestaties zijn hematologische maligniteit en de aanwezigheid van angioïde strepen in de ogen.

welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden besteld?,

andere tests die worden gebruikt voor de diagnose van erfelijke sferocytose worden niet veel gebruikt in de Verenigde Staten (bijvoorbeeld de glycerollysis-test, De Roze test, hypertone cryohemolyse en de skeletgelatietest), hoewel cryohemolysetests populair zijn in Europa. De vorige twee tests, die glycerol gebruiken om de osmotische zwelling van rode bloedcellen te vertragen, hebben in sommige laboratoria de voorkeur omdat ze gemakkelijk uit te voeren zijn en kunnen worden aangepast aan micromonsters., Gespecialiseerde testen, zoals ektacytometrie, membraaneiwitstudies, en genetische analyses zijn beschikbaar voor het bestuderen van moeilijke gevallen of wanneer aanvullende informatie gewenst is.

andere laboratoriummanifestaties bij HS zijn markers van aanhoudende hemolyse. Reticulocytose, verhoogd bilirubine, verhoogd lactaatdehydrogenase, verhoogd urinair en fecaal urobilinogeen en verlaagd haptoglobine weerspiegelen een verhoogde erytrocytenproductie of-vernietiging.

Wat is het bewijs?Bennett, V, Heally, J. “Organizing the fluid membrane bilayer: diseases linked to spectrin and ankyrin”., Trends Mol Med. vol. 14. 2008. PP. 28-36.

Casale, m, Perrotta, S. “Splenectomy for hereditary spherocytosis: complete, partial or not at all”. Expert Rev Hematol. vol. 4. 2011. PP. 627-635.