Fra Sør-Afrika, Livingstone reiste nord til Kalahari-Ørkenen. For 15 år, har han utforsket store deler av det sentrale og sørlige Afrika. Han undersøkte mange områder. Han har også jobbet for å bringe hans ideer om Kristendommen, handel og modernisering til Afrikanske folk. Han spesielt ønsket å avslutte slavehandelen i Afrika.

Livingstone utforsket mange områder som utenforstående aldri hadde sett. I 1849 kom han på Lake Ngami i hva er nå Botswana., I 1854 han reiste vestover, helt til Luanda (nå i Angola) på Atlanterhavet. Etter å ha kommet tilbake til det indre av Afrika, Livingstone reiste østover langs Zambezi-Elven. I 1855 kom han til en fantastisk foss. Han kalte det Victoria Falls, etter at Dronning Victoria. Han nådde den Indiske Hav i 1856.

Livingstone og gikk deretter hjem til Storbritannia. Det Britiske folket så ham som en helt. I 1857 publiserte han sin første bok, Misjonær Reiser og Forskning i Sør-Afrika. Neste år Livingstone tilbake til Afrika. Han reiste langs Zambezi-og østkysten., Etter et kort opphold i Storbritannia, han utforsket sentral-Afrika videre i 1860-årene.

Etter 1871 ingen hadde hørt fra Livingstone i flere år. Søk partene ble sendt for å finne ham. Høsten 1871 Henry Morton Stanley, en oppdagelsesreisende og journalist, fant Livingstone, i nærheten av Lake Tanganyika. Stanley hilste ham med den nå berømte ordene, «Dr. Livingstone, vil jeg anta?”