Dél-Afrikából Livingstone északra utazott a Kalahári-sivatagba. 15 éven át Közép-és Dél-Afrika nagy részét kutatta. Számos területet vizsgált meg. Azon is dolgozott, hogy a kereszténységgel, a kereskedelemmel és a modernizációval kapcsolatos elképzeléseit eljuttassa az afrikai népekhez. Különösen véget akart vetni a rabszolga-kereskedelemnek Afrikában.

Livingstone számos olyan területet fedezett fel, amelyet a kívülállók még soha nem láttak. 1849-ben a ma Botswanai Ngami-tóhoz került., 1854-ben nyugatra utazott, egészen Luandáig (ma Angolában) az Atlanti-óceánon. Miután visszatért Afrika belsejébe, Livingstone keletre utazott a Zambezi folyó mentén. 1855-ben jött egy lélegzetelállító vízesés. Viktória királynő után Viktória-vízesésnek nevezte el. 1856-ban érte el az Indiai-óceánt.

Livingstone ezután hazament Nagy-Britanniába. A brit nép hősként tekintett rá. 1857-ben kiadta első könyvét, a misszionáriusi utazásokat és kutatásokat Dél-Afrikában. A következő évben Livingstone visszatért Afrikába. A Zambezi és a keleti part mentén utazott., Egy újabb rövid Brit tartózkodás után az 1860-as években tovább kutatta Közép-Afrikát.

1871-ig senki sem hallott Livingstone-ról több évig. Keresőket küldtek, hogy megtalálják. 1871 őszén Henry Morton Stanley felfedező és újságíró Livingstone-tóra bukkant a Tanganyika-tó közelében. Stanley üdvözölte őt a most híres szavakkal: “Dr. Livingstone, feltételezem?”