z RPA Livingstone udał się na północ na pustynię Kalahari. Przez 15 lat badał duże obszary Afryki Środkowej i Południowej. Badał wiele obszarów. Pracował również nad sprowadzeniem swoich pomysłów na chrześcijaństwo, handel i modernizację do narodów afrykańskich. Szczególnie chciał zakończyć handel niewolnikami w Afryce.

W 1849 roku przybył nad Jezioro Ngami w dzisiejszej Botswanie., W 1854 roku udał się na zachód, aż do Luandy (obecnie w Angoli) nad Oceanem Atlantyckim. Po powrocie do wnętrza Afryki, Livingstone udał się na wschód wzdłuż rzeki Zambezi. W 1855 r. przybył do zapierającego dech w piersiach wodospadu. Nazwał ją Victoria Falls, na cześć królowej Wiktorii. Dotarł do Oceanu Indyjskiego w 1856 roku.

Brytyjczycy postrzegali go jako bohatera. W 1857 opublikował swoją pierwszą książkę, „Missionary Travels and Researches in South Africa”. W następnym roku Livingstone wrócił do Afryki. Podróżował wzdłuż Zambezi i wschodniego wybrzeża., Po kolejnym krótkim pobycie w Wielkiej Brytanii, w 1860 roku zbadał dalej Afrykę środkową.

do 1871 roku nikt nie miał wieści od Livingstone ' a przez kilka lat. Grupy poszukiwawcze zostały wysłane, aby go znaleźć. Jesienią 1871 roku Henry Morton Stanley, odkrywca i dziennikarz, odkrył Livingstone w pobliżu jeziora Tanganika. Stanley przywitał go sławnymi słowami: „Dr Livingstone, jak mniemam?”