AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Necessità di valutare le diagnosi di comorbidità

Poiché i disturbi del sonno possono essere la manifestazione di un disturbo fisico e / o psichiatrico, il trattamento sintomatico dell’insonnia deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione del paziente., La mancata remissione dell’insonnia dopo 7-10 giorni di trattamento può indicare la presenza di una malattia psichiatrica primaria e/o medica che deve essere valutata. L’esacerbazione dell’insonnia o l’emergere di nuove anomalie cognitive o comportamentali possono essere la conseguenza di un disturbo psichiatrico o fisico non riconosciuto. Tali risultati sono emersi durante il corso del trattamento con farmaci ipnotici.

Pensiero anormale e cambiamenti comportamentali

Comportamenti complessi come “guida nel sonno” (cioè,, guidando mentre non completamente sveglio dopo ingestione di un ipnotico, con amnesia per l’evento) sono stati riferiti con ipnotici. Questi eventi possono verificarsi in persone ipnotiche-ingenue e in persone ipnotiche-esperte. Sebbene comportamenti come “guida del sonno” possano verificarsi con ipnotici da soli a dosi terapeutiche, l’uso di alcol e altri depressivi del SNC con ipnotici sembra aumentare il rischio di tali comportamenti, così come l’uso di ipnotici a dosi superiori alla dose massima raccomandata., A causa del rischio per il paziente e la comunità, la sospensione di SILENOR deve essere fortemente presa in considerazione per i pazienti che riportano un episodio di “guida nel sonno”. Altri comportamenti complessi (ad esempio, preparare e mangiare cibo, fare telefonate o fare sesso) sono stati riportati in pazienti che non sono completamente svegli dopo aver preso un ipnotico. Come con la “guida del sonno”, i pazienti di solito non ricordano questi eventi. Amnesia, ansia e altri sintomi neuro-psichiatrici possono verificarsi in modo imprevedibile.,

Rischio di suicidio e peggioramento della depressione

In pazienti principalmente depressi, è stato riportato un peggioramento della depressione, inclusi pensieri e azioni suicide (inclusi suicidi completati), in associazione con l ‘ uso di ipnotici.

La doxepina, il principio attivo di SILENOR, è un antidepressivo a dosi da 10 a 100 volte superiori rispetto a SILENOR., Gli antidepressivi hanno aumentato il rischio rispetto al placebo di pensiero e comportamento suicidario (suicidio) nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti in studi a breve termine sul disturbo depressivo maggiore (MDD) e altri disturbi psichiatrici. Il rischio dalla dose più bassa di doxepin in SILENOR non può essere escluso.

Raramente può essere determinato con certezza se una particolare istanza dei comportamenti anormali sopra elencati è indotta da farmaci, di origine spontanea o il risultato di un disturbo psichiatrico o fisico sottostante., Tuttavia, l’emergere di qualsiasi nuovo segno comportamentale o sintomo di preoccupazione richiede un’attenta e immediata valutazione.

Effetti depressivi del SNC

Dopo aver assunto SILENOR, i pazienti devono limitare le loro attività a quelle necessarie per prepararsi al letto. I pazienti devono evitare di intraprendere attività pericolose, come l’uso di un veicolo a motore o di macchinari pesanti, durante la notte dopo l’assunzione di SILENOR, e devono essere avvertiti della potenziale compromissione nello svolgimento di tali attività che possono verificarsi il giorno successivo all’ingestione.,

Se assunto con SILENOR, gli effetti sedativi delle bevande alcoliche, degli antistaminici sedativi e di altri depressivi del SNC possono essere potenziati . I pazienti non devono consumare alcol con SILENOR . I pazienti devono essere avvertiti dei potenziali effetti additivi di SILENOR usato in combinazione con depressivi del SNC o antistaminici sedativi .

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).,

Sonno-guida e altri comportamenti complessi

Ci sono state segnalazioni di persone che si alzano dal letto dopo aver preso un ipnotico e guidare le loro auto mentre non sono completamente svegli, spesso senza memoria dell’evento. Se un paziente sperimenta un tale episodio, dovrebbe essere segnalato immediatamente al suo medico, poiché “guidare il sonno” può essere pericoloso. Questo comportamento è più probabile che si verifichi quando un ipnotico viene assunto con alcol o altri depressivi del sistema nervoso centrale . Altri comportamenti complessi (ad es.,, preparando e mangiando cibo, facendo telefonate, o avendo sesso) sono stati riferiti in pazienti che non sono completamente svegli dopo aver preso un ipnotico. Come con la “guida del sonno”, i pazienti di solito non ricordano questi eventi.

Inoltre, i pazienti devono essere informati di riferire tutti i farmaci concomitanti al medico prescrittore. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente eventi come “guida nel sonno” e altri comportamenti complessi al medico prescrittore.,

Rischio di suicidio e peggioramento della depressione

I pazienti, le loro famiglie e i loro operatori sanitari devono essere incoraggiati a prestare attenzione al peggioramento della depressione, inclusi pensieri e azioni suicide. Tali sintomi devono essere segnalati al medico prescrittore del paziente o al personale sanitario.

Istruzioni per la somministrazione

I pazienti devono essere invitati a prendere SILENOR entro 30 minuti dall’ora di andare a dormire e devono limitare le loro attività a quelle necessarie per prepararsi al letto. Le compresse di SILENOR non devono essere assunte durante o immediatamente dopo un pasto ., Consigliare ai pazienti di NON assumere SILENOR quando si beve alcol .

Gravidanza

Avvisare i pazienti che l’uso di SILENOR a fine gravidanza può aumentare il rischio di complicanze neonatali che richiedono ospedalizzazione prolungata, supporto respiratorio o alimentazione in provetta .

Allattamento

Informare i pazienti che l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con SILENOR .

Infertilità

Informare i pazienti che SILENOR può causare una ridotta fertilità. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili .,

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Non è stata osservata alcuna evidenza di potenziale cancerogeno quando la doxepina è stata somministrata per via orale a Tg emizigote.Topi rasH2 per 26 settimane a dosi di 25, 50, 75 e 100 mg/kg/die.

Mutagenesi

La doxepina è risultata negativa nei test in vitro (mutazione inversa batterica, aberrazione cromosomica nei linfociti umani) e in vivo (micronucleo di ratto).,

Compromissione Della Fertilità

Quando doxepin (10, 30 e 100 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale a ratti maschi e femmine prima, durante e dopo l’accoppiamento, gli effetti negativi sulla fertilità (aumento della copula intervallo e diminuito corpora lutea, impianto, embrioni e la dimensione della cucciolata) e parametri spermatici (aumento delle percentuali degli spermatozoi anormali e di diminuita motilità degli spermatozoi) sono stati osservati., Le esposizioni plasmatiche (AUC) per doxepin e nordoxepin alla dose senza effetto per gli effetti avversi sulle prestazioni riproduttive e sulla fertilità nei ratti (10 mg/kg/die) sono inferiori a quelle nell ‘uomo alla dose massima raccomandata nell’ uomo di 6 mg/die.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

I dati disponibili provenienti da studi epidemiologici pubblicati e da rapporti post-marketing non hanno stabilito un aumento del rischio di malformazioni congenite importanti o di aborto spontaneo (vedere Dati)., Vi sono rischi di scarso adattamento neonatale con esposizione agli antidepressivi triciclici (TCA), inclusa la doxepina, durante la gravidanza (vedere Considerazioni cliniche). Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione orale di doxepin a ratti e conigli durante il periodo di organogenesi ha causato effetti avversi sullo sviluppo a dosi 65 e 23 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 6 mg/die in base all’AUC, rispettivamente., La somministrazione orale di doxepin a ratti gravidi durante la gravidanza e l’allattamento ha determinato una diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli e un ritardo nella crescita dei cuccioli a dosi 60 volte superiori alla MRHD in base all’AUC (vedere Dati).

Il rischio di base stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetto alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.,

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

I neonati esposti a TCA, inclusa la doxepina, alla fine del terzo trimestre hanno sviluppato complicanze che richiedono ospedalizzazione prolungata, supporto respiratorio e alimentazione del tubo. Tali complicazioni possono sorgere immediatamente dopo la consegna. I risultati clinici riportati hanno incluso distress respiratorio, cianosi, apnea, convulsioni, instabilità della temperatura, difficoltà di alimentazione, vomito, ipoglicemia, ipotonia, iperreflessia, tremore, nervosismo, irritabilità e pianto costante., Questi risultati sono coerenti con effetti tossici diretti dei TCA o, eventualmente, con una sindrome da sospensione del farmaco. Monitorare i neonati che sono stati esposti a SILENOR nel terzo trimestre di gravidanza per la sindrome di adattamento neonatale scarsa.

Dati

Dati sull’uomo

Gli studi epidemiologici pubblicati su donne in gravidanza esposte a TCA, inclusa la doxepina, non hanno stabilito un’associazione con gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti materni avversi. Le limitazioni metodologiche di questi studi osservazionali includono piccole dimensioni del campione e mancanza di controlli adeguati.,

Animali

Quando doxepin (30, 100 e 150 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale a ratti in stato di gravidanza durante il periodo di organogenesi, tossicità per lo sviluppo (aumentata incidenza di anomalie strutturali fetali, costituito da non ossificata ossa del cranio e lo sterno e la diminuzione del corpo fetale pesi) e tossicità materna sono stati notati a ≥100 mg/kg/giorno, che ha prodotto le esposizioni di plasma (AUCs) di doxepin e nordoxepin (il metabolita primario per l’uomo), circa il 65 e 53 volte, rispettivamente, il plasma AUCs presso la MRHD., Le esposizioni plasmatiche alla dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo embrio-fetale nei ratti (30 mg / kg / die) sono circa 6 e 5 volte le AUC plasmatiche per doxepin e nordoxepin, rispettivamente, alla MRHD. Quando doxepin (10, 30 e 60 mg / kg / die) è stato somministrato per via orale a conigli gravidi durante il periodo di organogenesi, il peso corporeo fetale è stato ridotto alla dose più alta in assenza di tossicità materna, che ha prodotto AUC plasmatiche di doxepin e nordoxepin circa 23 e 56 volte, rispettivamente, le AUC plasmatiche alla MRHD., Le esposizioni plasmatiche alla dose senza effetto per gli effetti sullo sviluppo (30 mg/kg/die) sono circa 8 e 25 volte le AUC plasmatiche per doxepin e nordoxepin, rispettivamente, alla MRHD. La somministrazione orale di doxepin (10, 30 e 100 mg/kg/die) ai ratti durante la gravidanza e l’allattamento ha determinato una diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli e un ritardo transitorio della crescita alla dose più alta, che ha prodotto le AUC plasmatiche di doxepin e nordoxepin circa 60 e 39 volte, rispettivamente, le AUC plasmatiche alla MRHD., Le esposizioni plasmatiche alla dose senza effetto per gli effetti avversi sullo sviluppo pre-e post-natale nei ratti (30 mg/kg/die) sono circa 2 e 1 volte le AUC plasmatiche per doxepin e nordoxepin, rispettivamente, alla MRHD.

Allattamento

Riassunto del rischio

I dati della letteratura pubblicata riportano la presenza di doxepin e nordoxepin nel latte umano. Ci sono segnalazioni di sedazione in eccesso, depressione respiratoria, scarsa suzione e deglutizione e ipotonia nei neonati allattati al seno esposti alla doxepina. Non ci sono dati sugli effetti della doxepina sulla produzione di latte., A causa della possibilità di reazioni avverse gravi, tra cui eccesso di sedazione e depressione respiratoria in un neonato allattato al seno, i medici devono consigliare ai pazienti che l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con SILENOR.

Considerazioni cliniche

I neonati esposti a SILENOR attraverso il latte materno devono essere monitorati per eccesso di sedazione, depressione respiratoria e ipotonia.,

Femmine e maschi con potenziale riproduttivo

Infertilità

Sulla base dei risultati di studi sulla fertilità animale condotti nei ratti, la doxepina può ridurre la fertilità nelle femmine e nei maschi con potenziale riproduttivo . Non è noto se gli effetti siano reversibili.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di SILENOR nei pazienti pediatrici non sono state valutate.

Uso geriatrico

Un totale di 362 soggetti ≥ 65 anni e 86 soggetti ≥ 75 anni hanno ricevuto SILENOR in studi clinici controllati., Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e i soggetti adulti più giovani. Una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa.

I farmaci che promuovono il sonno possono causare confusione e sedazione eccessiva negli anziani. In questa popolazione si raccomanda una dose iniziale di 3 mg e si raccomanda una valutazione prima di considerare un aumento della dose .

Uso in pazienti con compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica possono mostrare concentrazioni di doxepina più elevate rispetto agli individui sani., Iniziare il trattamento con SILENOR con 3 mg in pazienti con insufficienza epatica e monitorare attentamente gli effetti avversi durante il giorno.

Uso in pazienti con apnea del sonno

SILENOR non è stato studiato in pazienti con apnea ostruttiva del sonno. Poiché gli ipnotici hanno la capacità di deprimere l’azionamento respiratorio, devono essere prese precauzioni se SILENOR è prescritto a pazienti con funzionalità respiratoria compromessa. Nei pazienti con grave apnea del sonno, SILENOR non è normalmente raccomandato per l’uso.