farmakologi: Actos är ett oralt antidiabetiskt medel som verkar främst genom att minska insulinresistensen. Actos används vid hantering av typ 2-diabetes mellitus . Farmakologiska studier visar att actos förbättrar känsligheten för insulin i muskel-och fettvävnad och hämmar leverglukoneogenesen. Actos förbättrar glykemisk kontroll samtidigt minska cirkulerande insulinnivåer.,
verkningsmekanism: Actos är ett tiazolidindiondiabetiskt medel som beror på närvaron av insulin för dess verkningsmekanism. Actos minskar insulinresistensen i periferin och i levern vilket leder till ökat insulinberoende glukoshantering och minskad glukosfrisättning i levern. Till skillnad från sulfonylureas är pioglitazon inte en insulinsekretagogue. Pioglitazon är en potent och mycket selektiv agonist för peroxisomproliferator-aktiverad receptor-gamma (PPARy)., Ppar-receptorer finns i vävnader som är viktiga för insulinverkan, såsom fettvävnad, skelettmuskel och lever. Aktivering av PPARy nukleära receptorer modulerar transkriptionen av antalet insulin responsiva gener som är involverade i kontrollen av glukos och lipidmetabolism.
i djurmodeller av diabetes minskar pioglitazon hyperglykemi, hyperinsulinemi och hypertriglyceridemi som är karakteristiska för insulinresistenta tillstånd som typ 2-diabetes., De metaboliska förändringar som orsakas av pioglitazon leder till ökad respons hos insulinberoende vävnader och observeras i många djurmodeller av insulinresistens.
eftersom pioglitazon förstärker effekten av cirkulerande insulin (genom minskad insulinresistens), sänker pioglitazon inte blodsockret i djurmodeller som saknar endogent insulin.kliniska studier visar att Actos förbättrar insulinkänsligheten hos insulinresistenta patienter., Actos ökar cellulär respons på insulin, ökar insulinberoende glukoshantering, förbättrar leverkänsligheten för insulin och förbättrar dysfunktionell glukoshomeostas. Hos patienter med typ 2-diabetes resulterar den minskade insulinresistensen från Actos i lägre plasmakoncentrationer av glukos, lägre plasmanivåer av insulin och lägre HbA1c-värden. Baserat på resultaten från en öppen förlängningsstudie verkar de glukossänkande effekterna av Actos kvarstå i minst ett år., I kontrollerade kliniska prövningar hade Actos i kombination med sulfonylurea, metformin eller insulin en additiv effekt på glykemisk kontroll.
patienter med lipidabnormiteter inkluderades i kliniska prövningar med Actos. Totalt sett hade patienter som behandlades med Actos en genomsnittlig minskning av triglycerider, en genomsnittlig ökning av HDL-kolesterol och inga konsekventa genomsnittliga förändringar av LDL och totalkolesterol.
i en 26-veckors, placebokontrollerad, dosintervallstudie minskade de genomsnittliga triglyceridnivåerna i dosgrupperna på 15 mg, 30 mg och 45 mg Actos jämfört med en genomsnittlig ökning i placebogruppen., Medelvärdet för HDL ökade i större utsträckning hos patienter som behandlades med Actos än hos placebobehandlade patienter. Det fanns inga konsekventa skillnader mellan LDL och totalkolesterol hos patienter behandlade med Actos jämfört med placebo (se Tabell 1).
klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
i de två andra monoterapistudierna (24 veckor och 16 veckor) och i kombinationsterapistudier med sulfonylurea (24 veckor och 16 veckor) och metformin (24 veckor och 16 veckor) var resultaten generellt förenliga med tidigare nämnda data., I placebokontrollerade studier minskade de placebokorrigerade genomsnittliga förändringarna från utgångsvärdet med 5% till 26% för triglycerider och ökade med 6% till 13% för HDL hos patienter som behandlades med Actos. Ett liknande resultat sågs i 24-veckors kombinationsbehandlingsstudier med actos och sulfonureid eller metformin.
kliniska studier: monoterapi: i USA genomfördes tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med varaktighet från 16 till 26 veckor för att utvärdera användningen av Actos som monoterapi hos patienter med typ 2-diabetes., I dessa studier undersöktes Actos vid doser upp till 45 mg eller placebo en gång dagligen hos 865 patienter.
En Doseringsstudie (studie PNFP-001): i en 26-veckors doseringsstudie randomiserades 408 patienter med typ 2-diabetes till 7, 5 mg, 15 mg, 30 mg eller 45 mg Actos eller placebo en gång dagligen. Behandlingen med något tidigare antidiabetiskt medel avbröts 8 veckor före den dubbelblinda perioden. Behandling med 15 mg, 30 mg och 45 mg Actos gav statistiskt signifikanta förbättringar av HbA1c och fasteglukos (FPG) vid endpoint jämfört med placebo (se Figur 1, Tabell 2)., Figur 1 visar tidskursen för förändringar i FPG och HbA1c för hela studiepopulationen under denna 26-vecka. (Se figur och Tabell 2.)
klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
Tabell 2 visar HbA1c-och FPG-värden för hela studiepopulationen.
studiepopulationen inkluderade patienter som inte tidigare behandlats med antidiabetisk medicinering (naiv; 31%) och patienter som fick antidiabetisk medicinering vid tidpunkten för studieinskrivningen (tidigare behandlad; 69%)., Data för de naiva och tidigare behandlade patientundersättningarna visas i tabell 3. Alla patienter gick in i en 8-veckors washout / run-in period före dubbelblind behandling. Denna inkörningsperiod var förknippad med liten förändring av HbA1c-och FPG-värden från screening till baslinjen för de naiva patienterna; för den tidigare behandlade gruppen resulterade washout från tidigare antidiabetisk Medicinering I försämring av glykemisk kontroll och ökningar av HbA1c och FPG., Även om de flesta patienter i den tidigare behandlade gruppen hade en minskning från baslinjen i HbA1c och FPG med Actos, återvände värdena i många fall inte till screeningnivåer vid slutet av studien. Studiedesignen tillät inte utvärdering av patienter som bytte direkt till Actos från ett annat antidiabetiskt medel. (Se Tabell 3.,)
klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
En Dostitreringsstudie (studie PNFP-012): i en 24-veckors placebokontrollerad studie randomiserades 260 patienter med typ 2-diabetes till en av två grupper med tvångstitrering av Actos eller en mock titrerings placebogrupp. Behandlingen med något tidigare antidiabetiskt medel avbröts 6 veckor före den dubbelblinda perioden. I en Actos-behandlingsgrupp fick patienterna en initialdos på 7, 5 mg en gång dagligen., Efter fyra veckor ökades dosen till 15 mg en gång dagligen och efter ytterligare fyra veckor ökades dosen till 30 mg en gång dagligen under återstoden av studien (16 veckor). I den andra behandlingsgruppen för Actos fick patienterna en initialdos på 15 mg en gång dagligen och titrerades till 30 mg en gång dagligen och 45 mg en gång dagligen på liknande sätt. Behandling med Actos, såsom beskrivits, gav statistiskt signifikanta förbättringar av HbA1c och FPG vid endpoint jämfört med placebo (se Tabell 4).,
klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
patienter som inte tidigare behandlats med antidiabetisk medicinering (24%), medelvärden vid screening var 10,1% för HbA1c och 238 mg/dL för FPG. Vid baseline var medelvärdet för HbA1c 10, 2% och medelvärdet för FPG var 243 mg/dL. Jämfört med placebo resulterade behandling med Actos titrerad till en slutdos på 30 mg och 45 mg i en minskning från baseline av medelvärdet för HbA1c på 2, 3% respektive 2, 6% och medelvärdet för FPG på 63 mg/dL respektive 95 mg/dL., För patienter som tidigare hade behandlats med antidiabetisk medicinering (76%) avbröts detta läkemedel vid screening. Medelvärden vid screening var 9,4 procent för HbA1c och 216 mg/dL hos FPG. Vid baseline var medelvärdet för HbA1c 10, 7% och medelvärdet för FPG var 290 mg/dL. Jämfört med placebo resulterade behandling med Actos titrerad till en slutdos på 30 mg och 45 mg i minskningar från baseline av medelvärdet för HbA1c på 1, 3% respektive 1, 4% och medelvärdet för FPG på 55 respektive 60 mg/dL. För många tidigare behandlade patienter hade HbA1c och FPG inte återgått till screeningnivåer i slutet av studien.,
En 16-Veckors Monoterapi-Studie (studie PNFP-026): I ett 16-veckors studie, 197 patienter med typ 2-diabetes randomiserades till behandling med 30 mg Actos eller placebo en gång dagligen. Behandlingen med något tidigare antidiabetiskt medel avbröts 6 veckor före den dubbelblinda perioden. Behandling med 30 mg Actos produceras statistiskt signifikanta förbättringar i HbA1c och FPG vid endpoint jämfört med placebo (se Tabell 5).,
klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
för patienter som inte tidigare behandlats med antidiabetisk medicinering (40%) var medelvärdena vid screening 10,3% för HbA1c och 240 mg/dL för FPG. Vid baseline var medelvärdet för HbA1c 10, 4% och medelvärdet för FPG var 254 mg/dL. Jämfört med placebo resulterade behandling med actos 30 mg i en minskning från utgångsvärdet av medelvärdet för HbA1c på 1% och medelvärdet för FPG på 62 mg/dL. För patienter som tidigare hade behandlats med antidiabetisk medicinering (60%) avbröts detta läkemedel vid screening. Medelvärdena vid screening var 9.,4% för HbA1c och 216 mg/dL hos FPG. Vid baseline var medelvärdet för HbA1c 10, 6% och medelvärdet för FPG var 287 mg/dL. Jämfört med placebo resulterade behandling med actos 30 mg i en minskning från utgångsvärdet av medelvärdet för HbA1c på 1, 3% och medelvärdet för FPG på 46 mg/dL. För många tidigare behandlade patienter hade HbA1c och FPG inte återgått till screeningnivåer i slutet av studien.,
kombinationsbehandling: tre 16-veckors, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier och tre 24-veckors randomiserade, dubbelblinda, doskontrollerade kliniska studier genomfördes för att utvärdera effekterna av Actos på glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes som var otillräckligt kontrollerade (HbA1c ≥8%) trots nuvarande behandling med sulfonylurea, metformin eller insulin. Tidigare diabetesbehandling kan ha varit monoterapi eller kombinationsbehandling.
Actos Plus Sulfonylurea studier: två kliniska studier genomfördes med Actos i kombination med en sulfonylurea., Båda studierna inkluderade patienter med typ 2-diabetes på sulfonureid, antingen ensamma eller i kombination med ett annat antidiabetiskt medel. Alla andra antidiabetika drogs tillbaka innan studiebehandlingen påbörjades.
En 16-Veckors Tillägg till Sulfonylurea-Studien (Studie PNFP-010): I den första studien, 560 patienter randomiserades till att få 15 mg eller 30 mg Actos eller placebo en gång dagligen under 16 veckor utöver sina nuvarande sulfonylurea regim. Vid jämförelse med placebo vid vecka 16 minskade tillägget av Actos till sulfonylurea signifikant medelvärdet för HbA1c med 0, 9% och 1.,3% och medelvärdet för FPG med 39 respektive 58 mg/dL för doserna på 15 mg respektive 30 mg.
En 24-Veckors Tillägg till Sulfonylurea-Studien (Studie PNFP-341): I den andra studien, 702 patienter randomiserades till att få 30 mg eller 45 mg Actos en gång dagligen under 24 veckor utöver sina nuvarande sulfonylurea regim. De genomsnittliga minskningarna från utgångsvärdet vid vecka 24 av HbA1c var 1, 55% respektive 1, 67% för doserna 30 mg respektive 45 mg. Medelreduktioner från utgångsvärdet för FPG var 51, 5 mg / dl och 56, 1 mg/dl.,
den terapeutiska effekten av Actos i kombination med sulfonylurea observerades hos patienter oavsett om patienterna fick låga, medelstora eller höga doser sulfonylurea.två kliniska studier genomfördes med Actos i kombination med metformin. Båda studierna inkluderade patienter med typ 2-diabetes på metformin, antingen ensamma eller i kombination med ett annat antidiabetiskt medel. Alla andra antidiabetika drogs tillbaka innan studiebehandlingen påbörjades.,
en 16-veckors tillägg till Metforminstudie (studie PNFP-027): i den första studien randomiserades 328 patienter till antingen 30 mg Actos eller placebo en gång dagligen i 16 veckor utöver den nuvarande metforminregimen. Vid jämförelse med placebo vid vecka 16 minskade tillägget av Actos till metformin signifikant medelvärdet för HbA1c med 0, 8% och minskade medelvärdet för FPG med 38 mg/dL. i den andra studien randomiserades 827 patienter till antingen 30 mg eller 45 mg Actos en gång dagligen i 24 veckor utöver den nuvarande metforminregimen., De genomsnittliga minskningarna från utgångsvärdet vid vecka 24 av HbA1c var 0, 8% och 1, 01% för doserna 30 mg respektive 45 mg. De genomsnittliga minskningarna av FPG från baseline var 38, 2 mg/dl och 50, 7 mg / dl.de terapeutiska effekterna av Actos i kombination med metformin observerades hos patienter oavsett om patienterna fick lägre eller högre doser metformin.
farmakokinetik: serumkoncentrationerna av totalt pioglitazon (pioglitazon plus aktiva metaboliter) förblir förhöjda 24 timmar efter dosering en gång dagligen., Serumkoncentrationer vid Steady-state av både pioglitazon och total pioglitazon uppnås inom 7 dagar. Vid steady state når två av de farmakologiskt aktiva metaboliterna av pioglitazon, metaboliterna III (M-III) och IV (M-IV), serumkoncentrationer som är lika med eller högre än pioglitazon. Hos både friska försökspersoner och patienter med typ 2-diabetes omfattar pioglitazon cirka 30-50% av de högsta totala serumkoncentrationerna av pioglitazon och 20-25% av de totala arealerna under serumkoncentration-tidskurvan (AUC).,
maximal serumkoncentration (Cmax), AUC och dalkoncentrationer i serum (Cmin) för både pioglitazon och total pioglitazon ökade proportionellt i doser om 15 och 30 mg per dag. Det finns en något mindre än proportionell ökning för pioglitazon och total pioglitazon i en dos på 60 mg per dag.
Absorption: efter peroral administrering, i fastande tillstånd, är pioglitazon först mätbart i serum inom 30 minuter med maximala koncentrationer observerade inom 2 timmar., Föda fördröjer tiden till maximal serumkoncentration något till 3 till 4 timmar, men förändrar inte absorptionsgraden.Distribution: den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen (Vd/F) av pioglitazon efter engångsdos är 0, 63 ± 0, 41 (medelvärde ± SD) L/kg kroppsvikt. Pioglitazon är i hög grad proteinbundet (>99%) i humant serum, huvudsakligen till serumalbumin. Pioglitazon binder också till andra serumproteiner, men med lägre affinitet. Metaboliterna m-III och M-IV binds också i stor utsträckning (>98%) till serumalbumin.,
Metabolism: pioglitazon metaboliseras i stor utsträckning genom hydroxylering och oxidation; metaboliterna omvandlas också delvis till glukuronid eller sulfatkonjugat. Metaboliterna m-II och M-IV (hydroxiderivat av pioglitazon) och M-III (keto-derivat av pioglitazon) är farmakologiskt aktiva i djurmodeller av typ 2-diabetes.
förutom pioglitazon är M-III och M-IV de huvudsakliga läkemedelsrelaterade arterna i humant serum efter upprepad dosering., Vid steady state, hos både friska frivilliga och hos patienter med typ 2-diabetes, omfattar pioglitazon cirka 30-50% av de totala maximala serumkoncentrationerna och 20-25% av den totala AUC.
för In vitro-data visar att flera cytokrom P-450 (CYP) isoformer är involverade i metabolismen av pioglitazon. De berörda cytokrom P450-isoformerna är CYP2C8 och, i mindre utsträckning, CYP3A4 med ytterligare bidrag från en rad andra isoformer, inklusive huvudsakligen extrahepatisk CYP1A1., In vivo studier av pioglitazon i kombination med P450-hämmare och substrat har utförts (se interaktioner). 6β-hydroxikortisol / kortisolförhållandet i urinen uppmätt hos patienter behandlade med Actos visade att pioglitazon inte är en stark enzyminducerare av CYP3A4.interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt vare sig på farmakokinetiken eller farmakodynamiken för digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin., Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP 2C8) eller rifampicin (en inducerare av CYP 2C8) rapporteras öka eller minska plasmakoncentrationen av pioglitazon.
utsöndring och Elimination: efter peroral administrering återfanns cirka 15% till 30% av pioglitazondosen i urinen. Renal eliminering av pioglitazon är försumbar, och läkemedlet utsöndras huvudsakligen som metaboliter och deras konjugat., Det antas att det mesta av den orala dosen utsöndras i gallan antingen oförändrad eller som metaboliter och elimineras i avföring.
Den genomsnittliga halveringstiden i serum för pioglitazon och total pioglitazon varierar från 3 till 7 timmar respektive 16 till 24 timmar. Pioglitazon har ett skenbart clearance, CL/F, beräknat till 5-7 L / timme.,
särskilda patientgrupper: njurinsufficiens: halveringstiden för eliminering i serum för pioglitazon, m-III och M-IV förblir oförändrad hos patienter med måttlig (kreatininclearance 30 till 60 mL/min) till svår (kreatininclearance <30 mL/min) nedsatt njurfunktion jämfört med normala patienter. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion (se dosering & administrering).,
leverinsufficiens: jämfört med normala kontroller har försökspersoner med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad B/C) en ungefärlig minskning med 45% av pioglitazon och total pioglitazon, genomsnittliga maximala koncentrationer men ingen förändring av medelvärdet för AUC.
Actos-behandling bör inte påbörjas om patienten uppvisar kliniska tecken på aktiv leversjukdom eller serumtransaminasnivåer (alat) överstiger 2, 5 gånger den övre normalgränsen (se Leverpåverkan under försiktighetsåtgärder).,
äldre: hos friska äldre försökspersoner är maximala serumkoncentrationer av pioglitazon och total pioglitazon inte signifikant olika, men AUC-värdena är något högre och de terminala halveringstiden är något längre än för yngre försökspersoner. Dessa förändringar var inte av en omfattning som skulle anses vara kliniskt relevant.farmakokinetiska data från barnpopulationen är inte tillgängliga.medelvärdet för Cmax och AUC ökade 20% till 60% hos kvinnor., Som monoterapi och i kombination med sulfonylurea, metformin eller insulin förbättrade Actos glykemisk kontroll hos både män och kvinnor. I kontrollerade kliniska prövningar var minskningen av hemoglobin A1c (HbA1c) från utgångsvärdet i allmänhet större för kvinnor än för män (Genomsnittlig genomsnittlig skillnad i HbA1c 0, 5%). Eftersom behandling bör individualiseras för varje patient för att uppnå glykemisk kontroll, rekommenderas ingen dosjustering enbart baserat på kön.farmakokinetiska data för olika etniska grupper är inte tillgängliga.