farmakológia: az Actos orális antidiabetikus szer, amely elsősorban az inzulinrezisztencia csökkentésével hat. Az Actos-t a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére alkalmazzák . Farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az actos javítja az inzulinérzékenységet az izomszövetben és a zsírszövetben, és gátolja a máj glükoneogenezisét. Az Actos javítja a glikémiás kontrollt, miközben csökkenti a keringő inzulinszintet.,
hatásmechanizmus: az Actos tiazolidindion antidiabetikus szer, amely az inzulin hatásmechanizmusától függ. Az Actos csökkenti az inzulinrezisztenciát a periférián és a májban, ami megnöveli az inzulinfüggő glükózeloszlást és csökkenti a máj glükózkibocsátását. A szulfonilureákkal ellentétben a pioglitazon nem inzulinszekréció. A pioglitazon hatásos és nagyon szelektív agonista a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor-gamma (PPARy) számára., A PPAR receptorok az inzulinhatás szempontjából fontos szövetekben, például a zsírszövetben, a vázizomzatban és a májban találhatók. A PPARy atomreceptorok aktiválása modulálja a glükóz és a lipid metabolizmus szabályozásában részt vevő inzulinrezisztens gének számának transzkripcióját.
diabetes állatkísérletekben a pioglitazon csökkenti az inzulinrezisztens állapotokra jellemző hyperglykaemiát, hyperinsulinaemiát és hypertriglyceridaemiát, például a 2-es típusú cukorbetegséget., A pioglitazon által termelt metabolikus változások az inzulinfüggő szövetek fokozott érzékenységét eredményezik, és számos állatkísérletes inzulinrezisztencia-modellben megfigyelhetők.
mivel a pioglitazon fokozza a keringő inzulin hatását (az inzulinrezisztencia csökkentésével), nem csökkenti az endogén inzulinnal nem rendelkező állati modellekben a vércukorszintet.
farmakodinámia: klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az Actos inzulinérzékenységet javít inzulinrezisztens betegekben., Az Actos fokozza a sejtek inzulinra való reakcióképességét, növeli az inzulinfüggő glükóz ártalmatlanítást, javítja a máj inzulinérzékenységét, és javítja a diszfunkcionális glükóz homeosztázist. 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél az Actos által termelt csökkent inzulinrezisztencia alacsonyabb plazma glükózkoncentrációt, alacsonyabb plazma inzulinszintet és alacsonyabb HbA1C értékeket eredményez. Egy nyílt kiterjesztésű vizsgálat eredményei alapján úgy tűnik, hogy az Actos glükózcsökkentő hatása legalább egy évig fennmarad., Kontrollos klinikai vizsgálatokban az Actos szulfonilureával, metforminnal vagy inzulinnal kombinálva additív hatással volt a glikémiás kontrollra.
lipid rendellenességben szenvedő betegeket vontak be az Actos-szal végzett klinikai vizsgálatokba. Összességében az Actos-szal kezelt betegeknél a trigliceridek átlagos csökkenése, a HDL-koleszterin átlagos emelkedése, és az LDL és az összkoleszterin átlagos változása nem volt következetes.
egy 26 hetes, placebo-kontrollos, dózisfüggő vizsgálatban az átlagos trigliceridszint csökkent a 15 mg-os, 30 mg-os és 45 mg-os Actos-dóziscsoportokban a placebo-csoport átlagos emelkedéséhez képest., Az átlagos HDL-szint nagyobb mértékben emelkedett az Actos-szal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. Az Actos-szal kezelt betegeknél nem volt következetes különbség az LDL és az összkoleszterin tekintetében a placebóhoz képest (lásd 1.táblázat).
kattintson az ikonra a táblázat/diagram/kép megtekintéséhez
a két másik monoterápiás vizsgálatban (24 hét és 16 hét), valamint a szulfonilureával (24 hét és 16 hét) és metforminnal (24 hét és 16 hét) végzett kombinációs terápiás vizsgálatokban az eredmények általában összhangban voltak a korábban említett adatokkal., Placebo-kontrollos vizsgálatokban a placebóval korrigált átlagos változás a kiindulási értékhez képest 5%-kal 26% – kal csökkent a trigliceridek esetében, és 6% – kal-13% – kal nőtt az Actos-szal kezelt betegeknél. Az Actos-szal szulfonilureával vagy metforminnal végzett 24 hetes kombinációs terápiás vizsgálatokban hasonló eredményeket tapasztaltak.
klinikai vizsgálatok: monoterápia: az Egyesült Államokban három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 16-26 hetes időtartamú vizsgálatot végeztek az Actos monoterápiában történő alkalmazásának értékelésére 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél., Ezek a vizsgálatok az Actos-t napi egyszeri 45 mg-os vagy placebo adagban vizsgálták 865 betegen.
Dózistartományú vizsgálat( Pnfp-001 vizsgálat): egy 26 hetes dózistartományú vizsgálatban 408, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget randomizáltak, akik naponta egyszer 7, 5 mg, 15 mg, 30 mg vagy 45 mg Actos-t vagy placebót kaptak. Bármely korábbi antidiabetikummal történő kezelést a kettős-vak periódus előtt 8 héttel abbahagyták. A 15 mg-os, 30 mg-os és 45 mg-os Actos-kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c és az éhomi plazma glükóz (FPG) végpontjában a placebóhoz képest (lásd 1.ábra, 2. táblázat)., Az 1. ábra az FPG és a HbA1c változásainak időbeli lefolyását mutatja a teljes vizsgálati populációra vonatkozóan ebben a 26 hetes időszakban. (Lásd az ábrát és a 2.táblázatot.)
kattintson az ikonra a táblázat/diagram/kép megtekintéséhez
kattintson az ikonra a táblázat/diagram/kép megtekintéséhez
A 2.táblázat HbA1c és FPG értékeket mutat a teljes vizsgálati populációra vonatkozóan.
a vizsgálati populációban olyan betegek szerepeltek, akiket korábban nem kezeltek antidiabetikummal (naiv; 31%), és olyan betegek, akik antidiabetikus gyógyszert kaptak a vizsgálatba való felvételkor (korábban kezeltek; 69%)., A naiv és korábban kezelt betegcsoportok adatait a 3.táblázat mutatja. A kettős-vak kezelést megelőzően minden beteg 8 hetes kimosási/run-in periódusba lépett be. Ez a run-ban időszak volt kapcsolódó kis változás a HbA1c pedig FPG értékek a szűrés, hogy a kiindulási naiv betegek; azonban a korábban kezelt csoport, kimosás a korábbi antidiabetikus gyógyszeres kezelés eredményezte romlása, a vércukor pedig megnöveli a HbA1c-s FPG., Bár a korábban kezelt csoportban a legtöbb betegnél csökkent a HbA1c és az Actos-szal kezelt FPG értéke a kiindulási értékhez képest, sok esetben az értékek a vizsgálat végére nem térnek vissza a szűrési szintre. A vizsgálati terv nem tette lehetővé azoknak a betegeknek az értékelését, akik közvetlenül az Actos-ra váltottak egy másik antidiabetikus szerből. (Lásd A 3. Táblázatot.,)
Kattintson az ikonra, hogy lásd a táblázatot/diagram/image
Egy Adag-Titrálás Vizsgálat (Vizsgálat PNFP-012): egy 24 hetes, placebo-kontrollált tanulmány, 260 szenvedő 2-es típusú volt, randomizált, hogy két kénytelen-titrálás kezelés Actos csoportok, vagy egy ál titrálás placebo-csoportban. Bármely korábbi antidiabetikummal történő kezelést a kettős-vak periódus előtt 6 héttel abbahagyták. Egy Actos kezelési csoportban a betegek napi egyszeri 7,5 mg-os kezdő dózist kaptak., Négy hét elteltével az adagot naponta egyszer 15 mg-ra emelték, majd további négy hét elteltével a dózis a vizsgálat hátralévő részében (16 hét) napi egyszeri 30 mg-ra emelkedett. A második Actos – kezelési csoportban a betegek napi egyszeri 15 mg-os kezdő dózist kaptak, és hasonló módon titrálták a napi egyszeri 30 mg-ra és a napi egyszeri 45 mg-ra. Az Actos-szal végzett kezelés a leírtak szerint statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c és az FPG végpontban a placebóhoz képest (lásd 4.táblázat).,
kattintson az ikonra a táblázat/diagram/kép megtekintéséhez
azoknál a betegeknél, akiket korábban nem kezeltek antidiabetikumokkal (24%), a szűrés átlagértéke 10,1% volt a HbA1c és 238 mg/dL az FPG esetében. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos HbA1c 10,2%, az átlagos FPG 243 mg/dL volt. A placebo-kezelés Actos beállítani, hogy végső adag 30 mg vagy 45 mg eredményezett csökkentése a kiindulási értékhez képest jelent HbA1c 2,3% – kal, 2,6% – os, illetve azt jelenti, FPG 63 mg/dL, 95 mg/dL, ill., Azoknál a betegeknél, akiket korábban antidiabetikus gyógyszerekkel kezeltek (76%), ezt a gyógyszert a szűréskor abbahagyták. A szűrésnél az átlagértékek 9,4% volt a HbA1c és 216 mg/dL az FPG esetében. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos HbA1c 10,7%, az átlagos FPG 290 mg/dL volt. A placebo-kezelés Actos beállítani, hogy végső adag 30 mg vagy 45 mg eredményezett csökkentése a kiindulási értékhez képest jelent HbA1c 1,3% 1,4% – kal, vagyis FPG 55-60 mg/dL, ill. Sok korábban kezelt beteg esetében a HbA1c és az FPG a vizsgálat végére nem tért vissza a szűrési szintre.,
egy 16 hetes monoterápiás vizsgálat( pnfp-026 vizsgálat): egy 16 hetes vizsgálatban 197, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 30 mg Actos vagy placebo kezelésre. Bármely korábbi antidiabetikummal történő kezelést a kettős-vak periódus előtt 6 héttel abbahagyták. A 30 mg Actos-szal végzett kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c-ben és az FPG-ben a végpontban a placebóhoz képest (lásd 5.táblázat).,
kattintson az ikonra a táblázat/diagram/kép megtekintéséhez
azoknál a betegeknél, akiket korábban nem kezeltek antidiabetikumokkal (40%), a szűrés átlagértéke 10,3% volt a HbA1c és 240 mg/dL az FPG esetében. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos HbA1c 10,4%, az átlagos FPG 254 mg/dL volt. A placebóhoz képest a 30 mg Actos-kezelés a kiindulási értékhez képest az átlagos HbA1c-érték 1% – os és az átlagos FPG-érték 62 mg/dL-es csökkenését eredményezte. Azoknál a betegeknél, akiket korábban antidiabetikus gyógyszerekkel kezeltek (60%), ezt a gyógyszert a szűréskor abbahagyták. A szűrés átlagértéke 9 volt.,4% a HbA1c és 216 mg/dL az FPG esetében. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos HbA1c 10,6%, az átlagos FPG 287 mg/dL volt. A placebóhoz képest a 30 mg-os Actos-kezelés a kiindulási értékhez képest az átlagos HbA1c-érték 1,3% – os és az átlagos FPG-érték 46 mg/dL-es csökkenését eredményezte. Sok korábban kezelt beteg esetében a HbA1c és az FPG a vizsgálat végére nem tért vissza a szűrési szintre.,
Kombinációs Terápia: Három 16 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok, valamint három 24 hetes, randomizált, kettős-vak, dózis-kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek hatásainak felmérésére Actos a vércukor szenvedő 2-es típusú cukorbetegség, akik nem megfelelően ellenőrzött (HbA1c ≥8%) annak ellenére, hogy a jelenlegi kezelés mutatja, a metformin, vagy az inzulin. A korábbi diabetes kezelés lehet monoterápia vagy kombinációs terápia.
Actos plusz szulfonilurea vizsgálatok: két klinikai vizsgálatot végeztek Actos-szal szulfonilureával kombinálva., Mindkét vizsgálatban szulfonilureával kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek vettek részt, akár önmagában, akár más antidiabetikus szerrel kombinálva. A vizsgálat megkezdése előtt az összes többi antidiabetikumot visszavonták.
Egy 16 hetes Add-on Mutatja Vizsgálat (Vizsgálat PNFP-010): az első tanulmány, 560 a betegeket 15 mg vagy 30 mg Actos vagy placebo naponta egyszer, 16 hét amellett, hogy a jelenlegi mutatja a rend. A 16. héten a placebóhoz képest az Actos szulfonilureához történő hozzáadása szignifikánsan csökkentette az átlagos HbA1c-t 0,9% – kal és 1% – kal.,A 15 mg-os és a 30 mg-os adagok esetében 3% – os, illetve 58 mg/dL-es átlagos FPG-érték.
Egy 24 hetes Add-on Mutatja Vizsgálat (Vizsgálat PNFP-341): a második vizsgálatban 702 a betegeket 30 mg vagy 45 mg Actos napi 24 hétig amellett, hogy a jelenlegi mutatja a rend. A HbA1c-kezelés 24. hetében a kiindulási értékhez képest az átlagos csökkenés 1,55%, a 30 mg-os és 45 mg-os dózisok esetében pedig 1,67% volt. Az FPG kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése 51,5 mg / dl és 56,1 mg/dl volt.,
az Actos szulfonilureával kombinált terápiás hatását figyelték meg azoknál a betegeknél, függetlenül attól, hogy a betegek alacsony, közepes vagy nagy dózisú szulfonilureát kaptak-e.
Actos plusz Metformin vizsgálatok: két klinikai vizsgálatot végeztek Actos-szal metforminnal kombinációban. Mindkét vizsgálatban metforminnal kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek vettek részt, akár önmagában, akár más antidiabetikus szerrel kombinálva. A vizsgálat megkezdése előtt az összes többi antidiabetikumot visszavonták.,
egy 16 hetes kiegészítő Metformin-vizsgálat (Pnfp-027 vizsgálat): az első vizsgálatban 328 beteget randomizáltak, akik napi egyszeri 30 mg Actos-t vagy placebót kaptak 16 héten keresztül a jelenlegi metformin-kezelés mellett. A 16. héten a placebóhoz képest az Actos metforminnal történő hozzáadása szignifikánsan 0,8% – kal csökkentette az átlagos HbA1c-értéket, és 38 mg/dL-rel csökkentette az átlagos FPG-értéket.
egy 24 hetes kiegészítő Metformin-vizsgálat (Pnfp-342 vizsgálat): a második vizsgálatban 827 beteget randomizáltak, akik napi egyszeri 30 mg vagy 45 mg Actos-t kaptak 24 héten keresztül a jelenlegi metformin-kezelés mellett., A HbA1c kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése a 24.héten 0,8%, a 30 mg-os és 45 mg-os dózisok esetében pedig 1,01% volt. Az FPG kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése 38,2 mg / dl és 50,7 mg/dl volt.
az Actos metforminnal kombinált terápiás hatását figyelték meg azoknál a betegeknél, függetlenül attól, hogy a betegek alacsonyabb vagy magasabb metformin dózist kaptak-e.
farmakokinetika: a teljes pioglitazon (pioglitazon és aktív metabolitok) szérumkoncentrációja a napi egyszeri adagolás után 24 órával emelkedik., Mind a pioglitazon, mind az összes pioglitazon Steady-state szérumkoncentrációja 7 napon belül alakul ki. Egyensúlyi állapotban a pioglitazon két farmakológiailag aktív metabolitja, a III (M-III) és a IV (M-IV) metabolitjai a pioglitazonnal megegyező vagy annál nagyobb szérumkoncentrációt érnek el. Mind az egészséges önkéntesekben, mind a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekben a pioglitazon a teljes pioglitazon-szérum csúcskoncentráció körülbelül 30-50% – át, valamint a szérumkoncentráció-idő görbe alatti összes terület (AUC) 20-25% – át teszi ki.,
A maximális szérumkoncentráció (Cmax), AUC és minimális szérumkoncentráció (Cmin) mind a pioglitazon, mind az összes pioglitazon esetében arányosan emelkedett, napi 15 és 30 mg-os adagok mellett. A pioglitazon és a teljes pioglitazon arányosnál valamivel kisebb mértékben emelkedik napi 60 mg-os adagban.
felszívódás: orális alkalmazást követően éhgyomri állapotban a pioglitazon először 30 percen belül mérhető szérumban, csúcskoncentrációkkal 2 órán belül., Az élelmiszer kissé késlelteti a szérum csúcskoncentrációig eltelt időt 3-4 órára, de nem változtatja meg az abszorpció mértékét.
Elrendezése: A látszólagos megoszlási térfogat (Vd/F) a pioglitazon alábbi egyszeri adagjának 0,63 ± 0.41 (átlag ± SD) L/kg testsúly. A pioglitazon nagymértékben kötődik a fehérjékhez (>99%) a humán szérumban, elsősorban a szérum albuminhoz. A pioglitazon más szérumfehérjékhez is kötődik, de kisebb affinitással. Az M-III és M-IV metabolitok szintén nagymértékben kötődnek (>98%) a szérumalbuminhoz.,
metabolizmus: a pioglitazon nagymértékben metabolizálódik hidroxilezéssel és oxidációval; a metabolitok részben glükuroniddá vagy szulfát konjugátumokká is átalakulnak. Az M-II és M-IV metabolitok (pioglitazon hidroxi-származékai) és az M-III (pioglitazon keto-származéka) farmakológiailag aktívak a 2-es típusú diabétesz állatmodellekben.
a pioglitazonon kívül az M-III és az M-IV a humán szérumban előforduló fő, gyógyszerrel összefüggő fajok, amelyek többszöri adagolás után is megtalálhatók., Egyensúlyi állapotban mind egészséges önkéntesekben, mind 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben a pioglitazon a teljes szérumkoncentráció körülbelül 30-50% – át és a teljes AUC 20-25% – át teszi ki.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a pioglitazon metabolizmusában több citokróm P-450 (CYP) izoenzim vesz részt. Az érintett citokróm P450 izoformák a CYP2C8 és kisebb mértékben a CYP3A4, számos más izoforma, köztük a főként extrahepatikus CYP1A1 további hozzájárulásával., Pioglitazon és P450 inhibitorok és szubsztrátok kombinációjával végzett In vivo vizsgálatokat végeztek(lásd kölcsönhatások). Az Actos-szal kezelt betegeknél mért vizelet 6β-hidroxikortizol/kortizol arány azt mutatta, hogy a pioglitazon nem erős CYP3A4 enziminduktor.
interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a pioglitazonnak nincs lényeges hatása sem a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, sem farmakodinamikájára., A pioglitazon és gemfibrozil (CYP 2C8 inhibitor) vagy rifampicin (a CYP 2C8 induktora) együttes alkalmazása a pioglitazon plazmakoncentrációjának emelkedését vagy csökkenését jelzi.
kiválasztás és elimináció: orális alkalmazást követően a pioglitazon adagjának körülbelül 15-30% – a nyerhető vissza a vizeletben. A pioglitazon renális eliminációja elhanyagolható, és a gyógyszer elsősorban metabolitok és konjugátumaik formájában választódik ki., Feltételezhető, hogy az orális adag nagy része változatlan formában vagy metabolitként választódik ki az epébe, és a székletben eliminálódik.
a pioglitazon és a teljes pioglitazon átlagos szérum felezési ideje 3-7 óra, illetve 16-24 óra. A pioglitazon látszólagos clearance-e (CL/F) 5-7 l/óra.,
Speciális Betegcsoportok: Veseelégtelenség: A szérum eliminációs felezési ideje pioglitazon, M-III-M-IV változatlan marad a betegek közepes (kreatinin clearance 30 60 mL/min) súlyos (kreatinin clearance <30 mL/min) vesekárosodás képest normális egyéneknél. Veseműködési zavarban szenvedő betegeknél nem javasolt az adag módosítása (lásd az adagot & adagolás).,
májelégtelenség: a normál kontrollokhoz képest károsodott májfunkciójú (Child-Pugh B / C stádium) betegeknél a pioglitazon és az összes pioglitazon átlagos csúcskoncentrációja megközelítőleg 45% – kal csökkent,de az átlagos AUC értékekben nem változott.
az Actos-kezelést nem szabad megkezdeni, ha a betegnél az aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázszint (ALT) klinikai bizonyítéka meghaladja a normálérték felső határának 2, 5-szeresét (lásd a májra gyakorolt hatásokat az óvintézkedések alatt).,
időskorúak: egészséges idős egyéneknél a pioglitazon és az összes pioglitazon szérumkoncentrációjának csúcsértéke nem különbözik szignifikánsan, de az AUC-értékek valamivel magasabbak, és a terminális felezési idő valamivel hosszabb, mint a fiatalabb egyéneknél. Ezek a változások nem voltak olyan nagyságrendűek, amelyek klinikailag relevánsnak tekinthetők.
gyermekgyógyászat: a Gyermekpopulációra vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.
nem: az átlagos Cmax-és AUC-értékek nőknél 20% – ról 60% – ra emelkedtek., Monoterápiában és szulfonilureával, metforminnal vagy inzulinnal kombinálva az Actos javította a glikémiás kontrollt mind férfiaknál, mind nőknél. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a hemoglobin A1c (HbA1c) csökkenése a kiindulási értékhez képest általában nagyobb volt a nőknél, mint a férfiaknál (átlagos átlagos különbség a HbA1c 0,5% – ban). Mivel a kezelést minden beteg számára egyénre kell szabni a glikémiás kontroll elérése érdekében,nem javasolt dózismódosítás a nem alapján.
etnikai hovatartozás: a különböző etnikai csoportok Farmakokinetikai adatai nem állnak rendelkezésre.