Farmacología: Actos es un agente antidiabético oral que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. Actos se utiliza en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 . Los estudios farmacológicos indican que actos mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo, e inhibe la gluconeogénesis hepática. Actos mejora el control glucémico a la vez que reduce los niveles de insulina circulante.,mecanismo de acción: Actos es un agente antidiabético tiazolidindiona que depende de la presencia de insulina para su mecanismo de acción. Actos disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado, lo que resulta en un aumento de la eliminación de glucosa insulino-dependiente y una disminución de la producción hepática de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no es un secretagogo de insulina. La pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARy)., Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARy modula la transcripción del número de genes sensibles a la insulina involucrados en el control del metabolismo de la glucosa y los lípidos.en modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia características de Estados resistentes a la insulina como la diabetes tipo 2., Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona dan lugar a un aumento de la respuesta de los tejidos insulino-dependientes y se observan en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina.dado que la pioglitazona potencia los efectos de la insulina circulante (al disminuir la resistencia a la insulina), no disminuye la glucosa en sangre en modelos animales que carecen de insulina endógena.FARMACODINAMIA: los estudios clínicos demuestran que Actos mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina., Actos mejora la capacidad de respuesta celular a la insulina, aumenta la eliminación de glucosa dependiente de la insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina y mejora la homeostasis disfuncional de la glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por Actos da lugar a menores concentraciones plasmáticas de glucosa, menores niveles plasmáticos de insulina y menores valores de HbA1C. En base a los resultados de un estudio de extensión abierto, los efectos hipoglucemiantes de Actos parecen persistir durante al menos un año., En ensayos clínicos controlados, Actos en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico.en los ensayos clínicos con Actos se incluyeron pacientes con alteraciones lipídicas. En general, los pacientes tratados con Actos presentaron disminuciones medias de los triglicéridos, aumentos medios del colesterol HDL y ningún cambio medio consistente en el colesterol LDL y el colesterol total.en un estudio de 26 semanas, controlado con placebo, de rango de dosis, los niveles medios de triglicéridos disminuyeron en los grupos de dosis de 15 mg, 30 mg y 45 mg de Actos en comparación con un aumento medio en el grupo placebo., Los niveles medios de HDL aumentaron en mayor medida en los pacientes tratados con Actos que en los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias consistentes para LDL y colesterol total en pacientes tratados con Actos en comparación con placebo (Ver Tabla 1).
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en los otros dos estudios en monoterapia (24 semanas y 16 semanas) y en los estudios en terapia de combinación con sulfonilurea (24 semanas y 16 semanas) y metformina (24 semanas y 16 semanas), los resultados fueron generalmente consistentes con los datos mencionados anteriormente., En ensayos controlados con placebo, los cambios medios corregidos con placebo respecto al valor basal disminuyeron entre un 5% y un 26% para los triglicéridos y aumentaron entre un 6% y un 13% para las HDL en pacientes tratados con Actos. Se observó un patrón similar de resultados en los estudios de terapia combinada de 24 semanas de Actos con sulfonilurea o metformina.ensayos clínicos: monoterapia: en los EE.UU., se llevaron a cabo tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo con una duración de 16 a 26 semanas para evaluar el uso de Actos como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2., Estos estudios examinaron Actos a dosis de hasta 45 mg o placebo una vez al día en 865 pacientes.un estudio de Rango de dosis (estudio PNFP-001): en un estudio de rango de dosis de 26 semanas, 408 pacientes con diabetes tipo 2 fueron aleatorizados para recibir 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg de Actos, o placebo una vez al día. El tratamiento con cualquier antidiabético previo se interrumpió 8 semanas antes del periodo doble ciego. El tratamiento con 15 mg, 30 mg y 45 mg de Actos produjo mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en comparación con placebo (ver Figura 1, Tabla 2)., La figura 1 muestra el curso temporal de los cambios en la GPA y la HbA1c para toda la población del estudio en estas 26 semanas. (Véase el gráfico y el cuadro 2.)
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La Tabla 2 muestra los valores de HbA1c y FPG para toda la población del estudio.la población del estudio incluyó pacientes no tratados previamente con medicación antidiabética (naive; 31%) y pacientes que estaban recibiendo medicación antidiabética en el momento de la inclusión en el estudio (tratados previamente; 69%)., Los datos de los subgrupos de pacientes naive y tratados previamente se muestran en la Tabla 3. Todos los pacientes entraron en un periodo de lavado/preinstalación de 8 semanas antes del tratamiento doble ciego. Este período previo se asoció con poco cambio en los valores de HbA1c y GPA desde el cribado hasta el valor basal para los pacientes no tratados previamente; sin embargo, para el grupo tratado previamente, el lavado de la medicación antidiabética previa resultó en un deterioro del control glucémico y aumentos en HbA1c y GPA., Aunque la mayoría de los pacientes en el grupo tratado previamente tuvieron una disminución de la HbA1c y la GPA con Actos, en muchos casos, los valores no volvieron a los niveles de cribado al final del estudio. El diseño del estudio no permitió la evaluación de pacientes que cambiaron directamente a Actos desde otro antidiabético. (Véase El Cuadro 3.,)
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Un Estudio de titulación de dosis (estudio PNFP-012): en un estudio controlado con placebo de 24 semanas, 260 pacientes con diabetes tipo 2 fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento de Actos de titulación forzada o un grupo de placebo de titulación simulada. El tratamiento con cualquier antidiabético previo se interrumpió 6 semanas antes del periodo doble ciego. En un grupo de tratamiento con Actos, los pacientes recibieron una dosis inicial de 7,5 mg una vez al día., Después de cuatro semanas, la dosis se aumentó a 15 mg una vez al día y después de otras cuatro semanas, la dosis se aumentó a 30 mg una vez al día durante el resto del estudio (16 semanas). En el segundo grupo de tratamiento de Actos, los pacientes recibieron una dosis inicial de 15 mg una vez al día y se ajustaron a 30 mg una vez al día y 45 mg una vez al día de manera similar. El tratamiento con Actos, tal y como se describe, produjo mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c y la GPA al final en comparación con placebo (Ver Tabla 4).,
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pacientes que no habían sido tratados previamente con medicación antidiabética (24%), los valores medios en el cribado fueron 10,1% para HbA1c y 238 mg/dL para GPA. Al inicio, la media de HbA1c fue del 10,2% y la media de GPA fue de 243 mg/dL. En comparación con placebo, el tratamiento con Actos ajustó la dosis hasta una dosis final de 30 mg y 45 mg dio lugar a reducciones respecto al valor basal en la media de HbA1c del 2,3% y el 2,6% y la media de GPA de 63 mg/dL y 95 mg/dL, respectivamente., Para los pacientes que habían sido tratados previamente con medicamentos antidiabéticos (76%), este medicamento se suspendió en el cribado. Los valores medios en el cribado fueron de 9,4% para HbA1c y de 216 mg / dL para GPA. Al inicio, la media de HbA1c fue del 10,7% y la media de GPA fue de 290 mg/dL. En comparación con placebo, el tratamiento con Actos ajustó la dosis hasta una dosis final de 30 mg y 45 mg dio lugar a reducciones respecto al valor basal en la media de HbA1c del 1,3% y el 1,4% y la media de GPA de 55 y 60 mg/dL, respectivamente. Para muchos pacientes tratados previamente, la HbA1c y la GPA no habían vuelto a los niveles de detección al final del estudio.,un ensayo en monoterapia de 16 semanas (ensayo PNFP-026): en un ensayo de 16 semanas, 197 pacientes con diabetes tipo 2 fueron aleatorizados para recibir tratamiento con 30 mg de Actos o placebo una vez al día. El tratamiento con cualquier antidiabético previo se interrumpió 6 semanas antes del periodo doble ciego. El tratamiento con 30 mg de Actos produjo mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c y la GPA al final en comparación con placebo (Ver Tabla 5).,
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para los pacientes que no habían sido tratados previamente con medicación antidiabética (40%), los valores medios en el cribado fueron 10,3% para HbA1c y 240 mg/dL para GPA. Al inicio, la media de HbA1c fue del 10,4% y la media de GPA fue de 254 mg/dL. En comparación con placebo, el tratamiento con Actos 30 mg dio lugar a reducciones respecto al valor basal de la media de HbA1c del 1% y la media de la GPA de 62 mg/dL. Para los pacientes que habían sido tratados previamente con medicamentos antidiabéticos (60%), este medicamento se suspendió en el cribado. Los valores medios en el cribado fueron 9.,4% para HbA1c y 216 mg / dL para GPA. Al inicio, la media de HbA1c fue del 10,6% y la media de GPA fue de 287 mg/dL. En comparación con placebo, el tratamiento con Actos 30 mg produjo reducciones respecto al valor basal de la media de HbA1c del 1,3% y de la GPA media de 46 mg/dL. Para muchos pacientes tratados previamente, la HbA1c y la GPA no habían vuelto a los niveles de detección al final del estudio.,terapia combinada: Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de 16 semanas de duración y tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con dosis de 24 semanas de duración para evaluar los efectos de Actos sobre el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que no estaban adecuadamente controlados (HbA1c ≥8%) a pesar del tratamiento actual con sulfonilurea, metformina o insulina. El tratamiento previo de la diabetes puede haber sido en monoterapia o terapia combinada.estudios de Actos más sulfonilurea: se realizaron dos estudios clínicos con Actos en combinación con una sulfonilurea., Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con una sulfonilurea, sola o en combinación con otro antidiabético. Todos los demás antidiabéticos se retiraron antes de iniciar el tratamiento del estudio.
Un Estudio de 16 semanas de adición a sulfonilurea (estudio PNFP-010): en el primer estudio, 560 pacientes fueron aleatorizados para recibir 15 mg o 30 mg de Actos o placebo una vez al día durante 16 semanas, además de su régimen actual de sulfonilurea. En comparación con placebo en la Semana 16, la adición de Actos a la sulfonilurea redujo significativamente la media de HbA1c en un 0,9% y 1.,3% y GPA media de 39 y 58 mg / dL para las dosis de 15 mg y 30 mg, respectivamente.
Un Estudio de adición a la sulfonilurea de 24 semanas (estudio PNFP-341): en el segundo estudio, 702 pacientes fueron aleatorizados para recibir 30 mg o 45 mg de Actos una vez al día durante 24 semanas, además de su régimen actual de sulfonilurea. Las reducciones medias de la HbA1c respecto al valor basal en la semana 24 fueron del 1,55% y 1,67% para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente. Las reducciones medias de la GPA con respecto al valor basal fueron de 51,5 mg/dl y 56,1 mg / dl.,el efecto terapéutico de Actos en combinación con sulfonilurea se observó en pacientes independientemente de si los pacientes estaban recibiendo dosis bajas, medias o altas de sulfonilurea.ensayos de Actos más metformina: se realizaron dos ensayos clínicos con Actos en combinación con metformina. Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, sola o en combinación con otro antidiabético. Todos los demás antidiabéticos se retiraron antes de iniciar el tratamiento del estudio.,
Un Estudio de adición a Metformina de 16 semanas (estudio PNFP-027): en el primer estudio, 328 pacientes fueron aleatorizados para recibir 30 mg de Actos o placebo una vez al día durante 16 semanas, además de su régimen actual de metformina. Cuando se comparó con placebo en la Semana 16, la adición de Actos a metformina redujo significativamente la media de HbA1c en un 0,8% y disminuyó la media de GPA en 38 mg/dL.
Un Estudio de adición a Metformina de 24 semanas (estudio PNFP-342): en el segundo estudio, 827 pacientes fueron aleatorizados para recibir 30 mg o 45 mg de Actos una vez al día durante 24 semanas, además de su régimen actual de metformina., Las reducciones medias de la HbA1c respecto al valor basal en la semana 24 fueron del 0,8% y 1,01% para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente. Las reducciones medias de la GPA con respecto al valor basal fueron de 38,2 mg/dl y 50,7 mg / dl.los efectos terapéuticos de Actos en combinación con metformina se observaron en pacientes independientemente de si los pacientes estaban recibiendo dosis más bajas o más altas de metformina.farmacocinética: las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas 24 horas después de la administración de una dosis diaria., Las concentraciones séricas en estado estacionario de pioglitazona y pioglitazona total se alcanzan en 7 días. En el estado estacionario, dos de los metabolitos farmacológicamente activos de pioglitazona, los metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzan concentraciones séricas iguales o superiores a pioglitazona. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona representa aproximadamente del 30% al 50% de las concentraciones séricas máximas Totales de pioglitazona y del 20% al 25% de las áreas totales bajo la curva de concentración sérica-tiempo (AUC).,la concentración sérica máxima (Cmax), el AUC y las concentraciones séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona y pioglitazona total aumentaron proporcionalmente a dosis de 15 y 30 mg al día. Existe un aumento proporcional ligeramente inferior al de pioglitazona y pioglitazona total a una dosis de 60 mg al día.absorción: tras la administración oral, en ayunas, la pioglitazona se mide por primera vez en suero en 30 minutos, observándose concentraciones máximas en 2 horas., Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima de 3 a 4 horas, pero no alteran el grado de absorción.distribución: el volumen de distribución aparente medio (Vd / F) de pioglitazona tras la administración de una dosis única es de 0,63 ± 0,41 (media ± de) L/kg de peso corporal. La pioglitazona se une ampliamente a las proteínas (>99%) en suero humano, principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen ampliamente (>98%) a la albúmina sérica.,metabolismo: la pioglitazona se metaboliza ampliamente por hidroxilación y oxidación; los metabolitos también se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (hidroxi derivados de la pioglitazona) y M-III (ceto derivado de la pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2.además de pioglitazona, M-III y M-IV son las principales especies relacionadas con el fármaco que se encuentran en el suero humano después de dosis múltiples., En el estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona representa aproximadamente del 30% al 50% de las concentraciones séricas máximas totales y del 20% al 25% del AUC total. los datos in vitro demuestran que múltiples isoformas del citocromo P-450 (CYP) están implicadas en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas incluyendo el principalmente extrahepático CYP1A1., Se han realizado estudios In vivo de pioglitazona en combinación con inhibidores y sustratos del P450 (ver interacciones). El cociente urinario 6β-hidroxicortisol/cortisol medido en pacientes tratados con Actos mostró que la pioglitazona no es un inductor potente del enzima CYP3A4.los estudios de interacción han demostrado que la pioglitazona no tiene ningún efecto relevante sobre la farmacocinética ni sobre la farmacodinamia de digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina., La administración concomitante de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del CYP 2C8) o con rifampicina (un inductor del CYP 2C8) aumenta o disminuye, respectivamente, la concentración plasmática de pioglitazona.excreción y eliminación: tras la administración oral, aproximadamente del 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en orina. La eliminación Renal de la pioglitazona es despreciable, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados., Se supone que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis inalterada o en forma de metabolitos y se elimina en las heces.la semivida sérica media de pioglitazona y pioglitazona total oscila entre 3 y 7 horas y 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, calculado entre 5 y 7 L/H.,poblaciones especiales: insuficiencia Renal: la semivida de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal de moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 60 mL/min) a grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min) en comparación con sujetos normales. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal (ver dosis & administración).,insuficiencia hepática: en comparación con los controles normales, los sujetos con insuficiencia hepática (Grado B/C De Child-Pugh) presentan una reducción aproximada del 45% en las concentraciones máximas medias de pioglitazona y pioglitazona total, pero no cambian los valores medios del AUC.no se debe iniciar el tratamiento con Actos si el paciente presenta evidencia clínica de enfermedad hepática activa o si los niveles séricos de transaminasas (ALT) superan 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ver efectos hepáticos bajo precauciones).,pacientes de edad avanzada: en sujetos de edad avanzada sanos, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y pioglitazona total no son significativamente diferentes, pero los valores de AUC son ligeramente superiores y los valores de semivida terminal ligeramente superiores a los de los sujetos más jóvenes. Estos cambios no fueron de una magnitud que pudiera considerarse clínicamente relevante.Pediatría: no se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica.sexo: los valores medios de Cmax y AUC aumentaron del 20% al 60% en mujeres., En monoterapia y en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina, Actos mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. En ensayos clínicos controlados, las disminuciones de hemoglobina A1c (HbA1c) con respecto al valor basal fueron generalmente mayores en las mujeres que en los hombres (diferencia media media en HbA1c del 0,5%). Dado que el tratamiento debe ser individualizado para cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda ajustar la dosis únicamente en función del sexo.etnia :no se dispone de datos farmacocinéticos entre varios grupos étnicos.