Paraneoplastiska syndrom: när man ska misstänka, hur man bekräftar och hur man hanterar | Journal of Neurology, neurokirurgi och psykiatri

när man ska misstänka PND

PND kan påverka nästan vilken del av nervsystemet som helst. Syndromet kan vara anmärkningsvärt fokal-till exempel paraneoplastisk cerebellär degeneration (PCD)—eller multifokal som limbisk och hjärnstam encefalit med sensorisk neuronopati (PEM/PSN). Uppkomsten av centrala nervsystemet (CNS) störningar är vanligtvis snabb och kan i vissa fall vara så akut att misstas för stroke., Jag har nyligen sett en patient som utvecklat ett cerebellärt syndrom över 2-3 dagar och sex månader senare diagnostiserades med en malign neuroendokrin tumör i magen. Mer vanligt är den naturliga historien en av subakut progression över veckor till månader. PND kan göra en tidigare passande patient bedbund inom några veckor och i samband med ett cerebellärt syndrom ger upphov till en mycket kort differentialdiagnos bestående av läkemedelstoxicitet (vanligtvis uppenbar från historien), prionsjukdom (vanligtvis förknippad med kognitiv nedgång) eller paraneoplasi., LEMS kan däremot vara mer skrämmande.

tabell 2 listar CNS-manifestationer av PND genom anatomisk plats. Detta försök att klassificera är något artificiellt eftersom PNDs vanligen är multifokala. Det är faktiskt denna multifokalitet som ofta föreslår diagnosen PND, eftersom få andra störningar i neurologi har en sådan förkärlek för specifika neurologiska platser som dorsala rotganglierna, cerebellum, hjärnstammen och limbiska systemet., Andra multifokala störningar att överväga i differentialdiagnosen inkluderar vaskulitider, inflammatoriska och granulomatösa CNS-störningar och meningeal infiltrationer.,

PND som påverkar CNS

paraneoplastisk encefalomyelit (PEM)

detta är en av de vanligaste PND: erna som påverkar CNS och kännetecknas av en multifokal inflammatorisk process med förkärlek för limbiska strukturer och hjärnstammen. Detta kan inträffa med eller utan sensorisk neuronopati, autonom neuropati och neuromuskulär sjukdom., De olika komponenterna i PEM diskuteras nu isolerat, även om de, som nämnts ovan, kan förekomma som en del av en mer komplex neurologisk presentation.

limbisk encefalit

limbisk encefalit (LE) ses vanligtvis i samband med SCLC och presenterar med amnesi, anfall, agitation och ett förändrat mentalt tillstånd, ofta på grund av ångest och depression. Det huvudsakliga fyndet vid undersökning är av allvarlig försämring av det senaste minnet som utvecklas till demens som ibland kan förbättras dramatiskt med behandling av den underliggande tumören., Undersökningar är vanligtvis icke-specifika-det kan finnas en cerebrospinalvätska (CSF) pleocytos och en förhöjd proteinkoncentration. Magnetisk resonanstomografi (MRT) är vanligtvis normalt även om det ibland finns hög signal förändring inom en eller båda mediala temporala lober (fig 1). Patologiska förändringar som påverkar limbiska och basala ganglistrukturer innefattar neuronal cellförlust, reaktiv mikroglial proliferation och perivaskulär lymfocytisk infiltration. En mängd paraneoplastiska neuronala autoantikroppar (PNAs) är associerade med LE, inklusive anti-Hu, anti-Ma1 och Ma2 och anti CV2., Patienter med anti-ma-antikroppar kan ha associerad hypotalamisk inblandning och bakteriecellstumörer i testiklarna. Den huvudsakliga differentialdiagnosen är av herpes simplex encefalit, även om detta vanligtvis är en mer akut sjukdom. I sällsynta fall kan patienter som har haft benmärgstransplantation utveckla en limbisk encefalit orsakad av reaktivering av humant herpesvirus-6—en viktig diagnos att inte missa eftersom detta kan behandlas med foscarnet.,

hjärnstam encefalit

hjärnstam encefalit (BE) liknar LE eftersom det ofta är förknippat med kliniska och patologiska tecken på encefalomyelit någon annanstans i nervsystemet, men det kan förekomma isolerat eller som den dominerande kliniska manifestationen av PND., Det kliniska syndromet är heterogent och karakteriseras av en kombination av kranialnervpalsier, långväga tecken och cerebellär ataxi. Mindre vanliga funktioner inkluderar rörelsestörningar, såsom parkinsonism, chorea, käftöppningsdystoni och myoklonus. Ibland kan det förekomma med neurogen hypoventilation som orsakar återkommande episoder av central andningsfel. Som med LE är undersökningar sällan användbara-hög signalförändring kan ses inom hjärnstammen och basala ganglierna och CSF kan vara inflammatorisk med oligoklonala band., Dessa störningar är vanligtvis livshotande och svarar sällan på behandlingen.

paraneoplastisk encefalomyelit med styvhet

detta är ett sällsynt syndrom som kännetecknas av trunkal och lem styvhet, stimulanskänslig myoklonus och inflammatorisk patologi i hjärnstammen och ryggmärgen. Inte alla fall är paraneoplastiska, men en stark pekare till en paraneoplastisk etiologi är närvaron av anti-amphifysinantikroppar i patientens serum.,

paraneoplastisk cerebellär degeneration

paraneoplastisk cerebellär degeneration (PCD) ses i en mängd olika tumörer, oftast bröst-och gynekologisk cancer, lungcancer och Hodgkins sjukdom. Typiskt sjukdomen börjar med en ostadig gång som fortskrider snabbt till en pancerebellär syndrom gör patienten sängen bunden, allvarligt dysartric, och tremulous inom några veckor efter debuten. Komplexa ögonrörelseavvikelser ses vanligtvis och nystagmus är ofta nedsättande. De flesta patienter klagar över yrsel, diplopi, dysfagi och ibland oscillopsi., Tillståndet är vanligtvis symmetriskt men jag har sett två fall med slående asymmetri. Det misstänks vanligtvis när avbildning av den bakre fossen är otänkbar i närvaro av svår cerebellär ataxi. Så småningom visar MR cerebellär atrofi. Andra undersökningar—till exempel CSF-undersökning-är sällan användbara men är användbara för att utesluta leptomeningeala metastaser som ibland kan förekomma med isolerad gång ataxi. Dessa patienter stabiliseras vanligen efter några månader och svarar sällan på behandlingen, även när den underliggande tumören upptäcks och avlägsnas., Spontan upplösning har dock rapporterats särskilt i samband med Hodgkins sjukdom. Patologiskt finns det svår och ibland fullständig förlust av Purkinje-celler med relativt liten gallring av molekylskiktet. De djupa cerebellära kärnorna sparas utom i fall av encefalomyelit, i vilket fall det finns mer omfattande inflammatoriska förändringar som ses. PCD är associerad med ett antal anti-neuronala antikroppar inklusive anti-Yo (bröst-och gynekologiska), anti-Hu (SCLC), Anti-Tr och anti-mGluR (Hodgkins sjukdom).,

paraneoplastisk opsoclonus-myoklonus

paraneoplastisk opsoclonus–myoklonus (POM) är ett extremt sällsynt syndrom som ses hos små barn med neuroblastom (dansande ögonsyndrom) och vuxna med bröstcancer och SCLC. Det kännetecknas av opsoklonus, en störning av saccadiska ögonrörelser som orsakar kontinuerlig ofrivillig arytmisk flerriktad hög amplitud saccades. Detta kan förekomma isolerat, men oftare är förknippat med action myoklonus som påverkar hela kroppen, inklusive membranet och gommen. Vissa patienter har också cerebellär ataxi., Detta syndrom är förknippat med cancer hos cirka 20% av vuxna—det kan också ses i virusinfektioner, överdosering av läkemedel och som en del av en postinfektiös encefalit. Som med andra PND som påverkar CNS är standardundersökningarna vanligtvis normala eller icke-specifikt normala. Flera autoantikroppar har beskrivits i POM, särskilt anti-ri-antikroppar (Bröst, SCLC) och anti-neurofilamentantikroppar hos barn med neuroblastom.

paraneoplastisk retinal degeneration

PND kan manifesteras som visuellt misslyckande genom en mängd olika mekanismer., Retinala fotoreceptorer, stavar, kottar och optiska nerver kan alla påverkas. Paraneoplastisk retinal degeneration, annars känd som cancerrelaterad retinopati, ses vanligtvis i SCLC och gynekologiska tumörer och är associerad med antikroppar mot recoverin, ett fotoreceptorprotein. Visuell förlust är smärtfri och bilateral och kan förekomma initialt med förlust av färgseende, nattblindhet och ljuskänslighet. Visuell testning avslöjar förlust av synskärpa, och fältprovning visar perifera och ring skotom., Det kan finnas arteriolär smalning och fläckning av fundus orsakad av förändringar i retinalpigmentepitelet. Elektroretinogrammet är onormalt.

myelit och akut nekrotiserande myelopati

myelopati, som uppträder som det huvudsakliga neurologiska syndromet, är mindre vanligt. Som med LE och BE kan det vara en del av en mer utbredd encefalomyelit. Sällan kan det utvecklas med häpnadsväckande snabbhet i samband med en nekrotiserande myelopati. Patologiskt finns omfattande nekros av både vit och grå substans, framför allt i bröstkorgssegmenten.,

dorsal rot ganglionitis (paraneoplastisk sensorisk neuronopati)

paraneoplastisk sensorisk neuronopati (PSN) kännetecknas av subakut, snabbt progressiv, asymmetrisk och ofta smärtsamma, sensoriska symptom som domineras av djup proprioceptiv förlust som påverkar övre extremiteterna mer än nedre extremiteterna. Alla sensoriska modaliteter påverkas-i motsats till motorisk funktion bevaras. Nervledningsstudier visar låga sensoriska nervverkningspotentialer men normala motorstudier. CSF är vanligtvis inflammatorisk, särskilt om neuronopati är associerad med encefalomyelit., Differentialdiagnosen innefattar Sjögrens syndrom och cisplatintoxicitet. Patologin är centrerad kring dorsalrotganglierna med förlust av ganglionceller och lymfocytiska infiltrat (fig 2).

Stiff person syndrome

Stiff person syndrome (SPS) karakteriseras kliniskt av axiell och proximal underbenstyvhet och spasmer och elektrofysiologiskt genom kontinuerlig motorenhetsaktivitet. Denna sjukdom är vanligare icke-paraneoplastisk och är associerad med anti-GAD-antikroppar, men i en minoritet av fall kan det vara den presenterande funktionen av bröstcancer med anti-amphifysin antikroppar. Paraneoplastisk encefalomyelit med styvhet (se ovan) är den mest aggressiva varianten av SPS.,

Motorneuronsyndrom

det finns stor kontrovers om huruvida motorneuronsjukdom (MND) kan vara ett paraneoplastiskt syndrom—Detta har klargjorts av Forsyth och kollegor6 som identifierade tre grupper av patienter: den första med snabbt progressiva mnd och anti-hu-antikroppar; den andra, kvinnor med primär lateral skleros och bröstcancer; och den tredje med MND som uppstod några år efter en diagnos av cancer., Det verkar troligt att de två första grupperna är paraneoplastiska—den tredje förmodligen inte, bara återspeglar förekomsten av två rimligt vanliga sjukdomar i äldre ålder i samma patient separerade i tid.

PND som påverkar det perifera nervsystemet

det perifera nervsystemet är mer vanligt förekommande än CNS och sjukdomsområdet sammanfattas i tabell 3. Milda distala sensorimotoriska neuropatier är ganska vanliga hos patienter med cancer och är inte nödvändigtvis paraneoplastiska—andra faktorer att överväga inkluderar metabolisk, näringsmässig och behandlingsrelaterad toxicitet., Hos patienter med svår perifer, huvudsakligen sensorisk neuropati, i vilka standardundersökningar är negativa, kommer cirka 10% så småningom att diagnostiseras med cancer, särskilt om det finns snabb progression till svår invaliditet och frånvaron av regenerering i en sural nervbiopsi.,

sensorisk och sensorisk neuropati

Paraneoplastiska sensoriska och sensorimotoriska neuropatier är välkänt i många olika cancerformer. Nervledningsstudier visar en blandad sensorisk och motorisk axonal neuropati-enstaka patienter kan ha typiska demyeliniserande egenskaper och svara på intravenöst immunglobulin., Patienter med kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikulopati (CIDP) med atypiska egenskaper inklusive resistens mot första linjens behandlingar, en ovanligt aggressiv kurs, eller förekomsten av myopati och långväga tecken bör undersökas för en underliggande cancer. CSF är vanligtvis acellulär i motsats till sensorisk neuronopati, men proteinet höjs vanligtvis., En ovanlig ”osteosklerotisk” form av myelom kan orsaka en kombination av endokrina, dermatologiska och neurologiska egenskaper inkapslade inom akronymdikterna (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, M-protein, hudförändringar). Neuropati är klassiskt demyeliniserande.

akut inflammatorisk demyeliniserande Polyradikuloneuropati

motoriska neuropatier är mycket mindre vanliga än sensoriska neuronopatier i PND., Patienter med Hodgkins sjukdom kan förekomma med akut inflammatorisk demyeliniserande polyradiculoneuropati (AIDP), ett syndrom kliniskt och elektrofysiologiskt oskiljbart från Guillain-Barrés syndrom. På samma sätt har brachial plexit (neuralgisk amyotrofi) också rapporterats ibland i samband med lymfom, men bevisen för en sann paraneoplastisk förening är dålig.,

Motorneuronopati

en subakut lägre motorneuronopati ses ibland med non-Hodgkins lymfom som presenterar som ett långsamt progressivt lägre motorneuronsyndrom som påverkar nedre extremiteterna.

Mikrovaskulitisk neuropati

vaskulit associeras ibland med hematologiska maligniteter och uppvisar vanligen kutana tecken. Paraneoplastisk vaskulitisk neuropati är mycket ovanlig och förekommer oftast i inställningen av B-celllymfom.,

autonom neuropati

patienter med underliggande SCLC och anti-hu antikroppar kan förekomma med en progressiv autonom neuropati som påverkar tarmen vilket leder till intestinal pseudo-obstruktion och gastrisk pares. Detta är vanligtvis en del av en encefalomyelit.

Neuromyotoni

förvärvad neuromyotoni är en ovanlig manifestation av cancer som kännetecknas av muskelkramper, stelhet och ryckningar, svettning och onormal avslappning efter frivillig sammandragning., Det skiljer sig från normala muskelkramper genom att hitta långvariga utbrott av högfrekventa repetitiva muskelverkningspotentialer på elektromyogrammet (EMG). Antikroppar mot spänningsgaterade kaliumkanaler detekteras hos patienternas sera och är associerade med tymomas och SCLC. Sjukdomen kan också vara autoimmun.,

Lambert-Eaton myasthenic syndrom

Lambert-Eaton myasthenic syndrom (LEMS) orsakas av SCLC i 60% av fallen och kännetecknas av uttröttbar proximal svaghet, som främst påverkar nedre extremiteterna, i samband med autonoma störningar såsom impotens, förstoppning och muntorrhet. Paraneoplastiskt syndrom är vanligtvis svårare än den autoimmuna formen men är elektrofysiologiskt oskiljbar., Det karakteristiska fyndet, som överensstämmer med presynaptisk neuromuskulär dysfunktion, är av små sammansatta muskelverkningspotentialer som minskar vid lågfrekvensstimulering men ökar vid högfrekvensstimulering. Diagnosen av LEMS bekräftas genom att hitta antikroppar mot P / Q typ spänning gated kalciumkanaler (VGCC). Vissa patienter med LEMS har också ett cerebellärt syndrom, och vissa patienter med cerebellära syndrom men utan LEMS har anti-VGCC-antikroppar.,

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis är den prototypiska autoimmuna sjukdomen som påverkar de postsynaptiska acetylkolinreceptorerna vid den neuromuskulära förbindelsen. I cirka 10% av fallen finns en underliggande tymom och därför kan myasthenia gravis anses vara en paraneoplastisk sjukdom. Inga andra tumörer är associerade med myasthenia gravis.

polymyosit/dermatomyosit

myosit är en vanlig paraneoplastisk manifestation antingen i form av polymyosit eller dermatomyosit., I allmänhet är patienter med paraneoplastisk myosit äldre och har en svårare kurs jämfört med sina autoimmuna motsvarigheter. Dermatomyosit presentera hos äldre är mer benägna att vara paraneoplastisk än polymyosit.akut nekrotiserande myopati är en sällsynt myopati med nekros av muskelfibrer. Det är proximalt, snabbt progressivt, associerat med rabdomyolys och vanligtvis dödligt.