Actos (Română)

Farmacologie: Actos este un agent antidiabetic oral care acționează în principal prin scăderea rezistenței la insulină. Actos este utilizat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 . Studiile farmacologice indică faptul că actos îmbunătățește sensibilitatea la insulină în țesutul muscular și adipos și inhibă gluconeogeneza hepatică. Actos îmbunătățește controlul glicemic reducând în același timp nivelurile de insulină circulantă.,
mecanism de acțiune: Actos este un agent antidiabetic tiazolidindionă care depinde de prezența insulinei pentru mecanismul său de acțiune. Actos scade rezistența la insulină la periferie și la nivelul ficatului, determinând o eliminare crescută a glucozei insulino-dependente și o scădere a producției hepatice de glucoză. Spre deosebire de sulfoniluree, pioglitazona nu este un secretagog de insulină. Pioglitazona este un agonist puternic și foarte selectiv pentru receptorul gama activat de proliferatori ai peroxizomilor (PPARy)., Receptorii PPAR se găsesc în țesuturi importante pentru acțiunea insulinei, cum ar fi țesutul adipos, mușchiul scheletic și ficatul. Activarea receptorilor nucleari PPARy modulează transcripția numărului de gene receptive la insulină implicate în controlul metabolismului glucozei și lipidelor.
la modelele animale de diabet, pioglitazona reduce hiperglicemia, hiperinsulinemia și hipertrigliceridemia caracteristice stărilor rezistente la insulină, cum ar fi diabetul de tip 2., Modificările metabolice produse de pioglitazonă determină o reacție crescută a țesuturilor insulino-dependente și sunt observate la numeroase modele animale de rezistență la insulină.deoarece pioglitazona sporește efectele insulinei circulante (prin scăderea rezistenței la insulină), aceasta nu scade glicemia la modelele animale cărora le lipsește insulina endogenă.
farmacodinamică: studiile clinice demonstrează că Actos îmbunătățește sensibilitatea la insulină la pacienții rezistenți la insulină., Actos îmbunătățește reacția celulară la insulină, crește eliminarea glucozei dependente de insulină, îmbunătățește sensibilitatea hepatică la insulină și îmbunătățește homeostazia disfuncțională a glucozei. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, scăderea rezistenței la insulină produsă de Actos determină scăderea concentrațiilor plasmatice de glucoză, scăderea concentrațiilor plasmatice de insulină și scăderea valorilor HbA1c. Pe baza rezultatelor unui studiu de extensie deschis, efectele Actos de scădere a glicemiei par să persiste cel puțin un an., În studiile clinice controlate, Actos în asociere cu sulfoniluree, metformină sau insulină a avut un efect aditiv asupra controlului glicemic.
pacienții cu anomalii lipidice au fost incluși în studiile clinice cu Actos. În general, pacienții tratați cu Actos au prezentat scăderi medii ale trigliceridelor, creșteri medii ale colesterolului HDL și modificări medii consistente ale LDL și colesterolului total.
În 26 de săptămâni, controlat cu placebo, doza variind de studiu, adică nivelul trigliceridelor a scăzut în 15 mg, 30 mg și 45 mg Actos grupuri de doze, comparativ cu o creștere medie în grupul placebo., Valorile medii ale HDL au crescut într-o măsură mai mare la pacienții tratați cu Actos decât la pacienții tratați cu placebo. Nu au existat diferențe consistente în ceea ce privește LDL și colesterolul total la pacienții tratați cu Actos comparativ cu placebo (vezi Tabelul 1).
faceți Clic pe pictograma pentru a vedea tabelul/diagrama/imagine
În alte două studii cu monoterapie (24 de săptămâni 16 săptămâni) și în studiile privind tratamentul asociat cu sulfoniluree (24 de săptămâni 16 săptămâni) și metformin (24 de săptămâni 16 săptămâni), rezultatele au fost în general în concordanță cu datele expuse anterior., În studiile controlate cu placebo, modificările medii corectate cu placebo față de momentul inițial au scăzut cu 5% până la 26% pentru trigliceride și au crescut cu 6% până la 13% pentru HDL la pacienții tratați cu Actos. Un model similar de rezultate a fost observat în studiile de terapie asociată cu Actos cu sulfoniluree sau metformină, cu durata de 24 de săptămâni.
studii clinice: monoterapie: în SUA, au fost efectuate trei studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu durate cuprinse între 16 și 26 de săptămâni pentru a evalua utilizarea Actos ca monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2., Aceste studii au examinat Actos în doze de până la 45 mg sau placebo o dată pe zi la 865 de pacienți.
O Doza Variind de Studiu (Studiu PNFP-001): În 26 de săptămâni, doza variind de studiu, 408 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru a primi 7,5 mg, 15 mg, 30 mg sau 45 mg de Actos, sau placebo o dată pe zi. Tratamentul cu orice antidiabetic anterior a fost întrerupt cu 8 săptămâni înainte de perioada dublu-orb. Tratamentul cu 15 mg, 30 mg și 45 mg de Actos produs îmbunătățiri semnificative statistic ale HbA1c și glicemiei à jeun (FPG) la final, comparativ cu placebo (vezi Figura 1, Tabelul 2)., Figura 1 prezintă cursul de timp pentru modificările GPG și HbA1c pentru întreaga populație de studiu în această săptămână 26. (Vezi figura și Tabelul 2.)
faceți Clic pe pictograma pentru a vedea tabelul/diagrama/imagine
faceți Clic pe pictograma pentru a vedea tabelul/diagrama/imagine
Tabelul 2 prezintă HbA1c și GJ valori pentru întreaga populație de studiu.
populația studiată a inclus pacienți care nu au fost tratați anterior cu medicamente antidiabetice (naivi; 31%) și pacienți care primeau medicamente antidiabetice la momentul înrolării în studiu (tratați anterior; 69%)., Datele pentru subseturile de pacienți netratați anterior și netratați anterior sunt prezentate în tabelul 3. Toți pacienții au intrat într-o perioadă de eliminare/run-in de 8 săptămâni înainte de tratamentul dublu-orb. Acest run-in perioada a fost asociat cu o mică schimbare în HbA1c și GJ valori de la screening-ul de bază pentru pacienții netratați; cu toate acestea, anterior tratate de grup, de eliminare anterioare de medicamente antidiabetice a dus la o deteriorare a controlului glicemic și creșterea HbA1c și GJ., Deși majoritatea pacienților din grupul tratat anterior au avut o scădere față de valoarea inițială a HbA1c și FPG cu Actos, în multe cazuri, valorile nu au revenit la nivelurile de screening până la sfârșitul studiului. Designul studiului nu a permis evaluarea pacienților care au trecut direct la Actos de la un alt medicament antidiabetic. (A Se Vedea Tabelul 3.,)
faceți Clic pe pictograma pentru a vedea tabelul/diagrama/imagine
O Dozei de Studiu (Studiu PNFP-012): Într-o recepție de 24 de săptămâni, controlat cu placebo, 260 de pacienți cu diabet de tip 2 au fost randomizați într-unul din două forțat-titrare Actos grupurile de tratament sau o machetă de titrare grupul placebo. Tratamentul cu orice antidiabetic anterior a fost întrerupt cu 6 săptămâni înainte de perioada dublu-orb. Într-un grup de tratament cu Actos, pacienților li s-a administrat o doză inițială de 7, 5 mg o dată pe zi., După patru săptămâni, doza a fost crescută la 15 mg o dată pe zi și după alte patru săptămâni, doza a fost crescută la 30 mg o dată pe zi pentru restul studiului (16 săptămâni). În al doilea grup de tratament cu Actos, pacienților li s-a administrat o doză inițială de 15 mg o dată pe zi, care a fost crescută treptat până la 30 mg o dată pe zi și 45 mg o dată pe zi, în mod similar. Tratamentul cu Actos, așa cum a fost descris, a produs îmbunătățiri semnificative statistic ale HbA1c și FPG la criteriul final de evaluare, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4).,
Faceți clic pe pictogramă pentru a vedea tabelul/diagrama/imaginea
pacienții care nu au fost tratați anterior cu medicamente antidiabetice (24%), valorile medii la screening au fost de 10, 1% pentru HbA1c și 238 mg/dL pentru FPG. La momentul inițial, valoarea medie a HbA1c a fost de 10,2%, iar valoarea medie a FPG a fost de 243 mg/dl. Comparativ cu placebo, tratamentul cu Actos crescută treptat până la ultima doză de 30 mg și 45 mg a dus la reduceri de la valoarea inițială medie a HbA1c de 2,3% și 2,6% și înseamnă GJ de 63 mg/dL și 95 mg/dL, respectiv., Pentru pacienții care au fost tratați anterior cu medicamente antidiabetice (76%), acest medicament a fost întrerupt la screening. Valorile medii la screening au fost de 9, 4% pentru HbA1c și 216 mg/dL pentru FPG. La momentul inițial, valoarea medie a HbA1c a fost de 10,7%, iar valoarea medie a FPG a fost de 290 mg/dl. În comparație cu placebo, tratamentul cu Actos titrat până la o doză finală de 30 mg și 45 mg a determinat reduceri față de momentul inițial ale valorilor medii ale HbA1c de 1,3% și 1,4% și ale valorilor medii ale GPG de 55, respectiv 60 mg/dl. Pentru mulți pacienți tratați anterior, HbA1c și FPG nu au revenit la nivelurile de screening până la sfârșitul studiului.,
16 săptămâni în Monoterapie (Studiul PNFP-026): Într-un 16-a săptămână de studiu, 197 de pacienți cu diabet de tip 2 au fost randomizați pentru tratament cu 30 mg de Actos sau placebo o dată pe zi. Tratamentul cu orice antidiabetic anterior a fost întrerupt cu 6 săptămâni înainte de perioada dublu-orb. Tratamentul cu Actos 30 mg a determinat îmbunătățiri semnificative statistic ale HbA1c și FPG la criteriul final de evaluare, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 5).,
faceți Clic pe pictograma pentru a vedea tabelul/diagrama/imagine
Pentru pacienții care nu fuseseră tratați anterior cu medicamente antidiabetice (40%), valorile medii la screening au fost de 10,3% pentru HbA1c și 240 mg/dL pentru glicemie à jeun. La momentul inițial, valoarea medie a HbA1c a fost de 10,4%, iar valoarea medie a FPG a fost de 254 mg/dl. În comparație cu placebo, tratamentul cu Actos 30 mg a determinat reduceri față de momentul inițial ale valorilor medii ale HbA1c de 1% și ale valorilor medii ale FPG de 62 mg/dl. Pentru pacienții care au fost tratați anterior cu medicamente antidiabetice (60%), acest medicament a fost întrerupt la screening. Valorile medii la screening au fost 9.,4% pentru HbA1c și 216 mg / dL pentru FPG. La momentul inițial, valoarea medie a HbA1c a fost de 10,6%, iar valoarea medie a FPG a fost de 287 mg/dl. În comparație cu placebo, tratamentul cu Actos 30 mg a determinat reduceri față de momentul inițial ale valorilor medii ale HbA1c de 1,3% și ale valorilor medii ale FPG de 46 mg/dl. Pentru mulți pacienți tratați anterior, HbA1c și FPG nu au revenit la nivelurile de screening până la sfârșitul studiului.,
Terapie combinată: Trei de 16 săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlate studii clinice și trei de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, doza clinice controlate au fost efectuate studii pentru a evalua efectele de Actos privind controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au fost controlați inadecvat (HbA1c ≥8%) în ciuda tratamentului curent cu o sulfoniluree, metformin sau insulină. Tratamentul anterior al diabetului zaharat poate fi monoterapie sau terapie combinată.
studii Actos Plus sulfoniluree: au fost efectuate două studii clinice cu Actos în asociere cu o sulfoniluree., Ambele studii au inclus pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu o sulfoniluree, fie în monoterapie, fie în asociere cu un alt medicament antidiabetic. Toate celelalte antidiabetice au fost întrerupte înainte de începerea tratamentului de studiu.
16 săptămâni Add-on pentru Sulfoniluree (Studiul PNFP-010): În primul studiu, 560 de pacienți au fost randomizați pentru a primi 15 mg sau 30 mg de Actos sau placebo o dată pe zi, timp de 16 săptămâni, în plus față de lor actuală sulfoniluree regim. În comparație cu placebo în săptămâna 16, adăugarea Actos la sulfoniluree a redus semnificativ media HbA1c cu 0, 9% și 1.,3% și media FPG cu 39 și 58 mg / dL pentru dozele de 15 mg, respectiv 30 mg.
24 săptămâni de Add-on pentru Sulfoniluree (Studiul PNFP-341): În cel de-al doilea studiu, 702 pacienții au fost randomizați pentru a primi 30 mg sau 45 mg de Actos o dată pe zi, timp de 24 de săptămâni în plus față de lor actuală sulfoniluree regim. Reducerile medii ale HbA1c față de valoarea inițială în săptămâna 24 au fost de 1,55% și 1,67% pentru dozele de 30 mg, respectiv 45 mg. Reducerile medii ale FPG față de momentul inițial au fost de 51,5 mg/dl și de 56,1 mg/dl.,
efectul terapeutic al Actos în asociere cu sulfoniluree a fost observat la pacienți, indiferent dacă pacienții au primit doze mici, medii sau mari de sulfoniluree.
studii Actos Plus metformină: au fost efectuate două studii clinice cu Actos în asociere cu metformină. Ambele studii au inclus pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu metformină, fie în monoterapie, fie în asociere cu un alt antidiabetic. Toate celelalte antidiabetice au fost întrerupte înainte de începerea tratamentului de studiu.,
16 săptămâni Add-on pentru Metformin (Studiul PNFP-027): În primul studiu, 328 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie de 30 mg de Actos sau placebo o dată pe zi, timp de 16 săptămâni, în plus față de lor curente de metformină regim. În comparație cu placebo, în săptămâna 16, adăugarea Actos la metformină a redus semnificativ valoarea medie a HbA1c cu 0,8% și a scăzut valoarea medie a FPG cu 38 mg/dl.
24 săptămâni de Add-on pentru Metformin (Studiul PNFP-342): În cel de-al doilea studiu, 827 pacienții au fost randomizați pentru a primi fie de 30 mg sau 45 mg de Actos o dată pe zi, timp de 24 de săptămâni în plus față de lor curente de metformină regim., Reducerile medii ale HbA1c față de valoarea inițială în săptămâna 24 au fost de 0,8% și 1,01% pentru dozele de 30 mg, respectiv 45 mg. Reducerile medii ale FPG față de momentul inițial au fost de 38,2 mg/dl și de 50,7 mg/dl.
efectele terapeutice ale Actos în asociere cu metformină au fost observate la pacienți, indiferent dacă pacienții au primit doze mai mici sau mai mari de metformină.
farmacocinetică: concentrațiile serice ale pioglitazonei totale (pioglitazona plus metaboliții activi) rămân crescute la 24 ore după administrarea unei doze unice zilnice., Concentrațiile serice la starea de echilibru atât ale pioglitazonei, cât și ale pioglitazonei totale sunt atinse în decurs de 7 zile. La starea de echilibru, doi dintre metaboliții farmacologic activi ai pioglitazonei, metaboliții III (M-III) și IV (M-IV), ating concentrații serice egale sau mai mari decât pioglitazona. Atât la voluntarii sănătoși, cât și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pioglitazona cuprinde aproximativ 30% până la 50% din concentrația plasmatică totală maximă a pioglitazonei și 20% până la 25% din suprafața totală de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC).,
concentrația plasmatică maximă (Cmax), ASC și concentrația plasmatică minimă (Cmin) atât pentru pioglitazonă, cât și pentru pioglitazonă totală au crescut proporțional la doze de 15 și 30 mg pe zi. Există o creștere puțin mai mică decât proporțională pentru pioglitazonă și pioglitazonă totală la o doză de 60 mg pe zi.
absorbție: după administrarea orală, în condiții de repaus alimentar, pioglitazona este mai întâi măsurabilă în ser în decurs de 30 de minute, concentrațiile maxime fiind observate în decurs de 2 ore., Alimentele întârzie ușor timpul până la atingerea concentrației serice maxime la 3 până la 4 ore, dar nu modifică gradul de absorbție.distribuție :volumul aparent mediu de distribuție (Vd/F) al pioglitazonei după administrarea unei doze unice este de 0, 63 ± 0, 41 (media ± DS) L/kg greutate corporală. Pioglitazona se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99%) în serul uman, în principal de albumina serică. Pioglitazona se leagă și de alte proteine serice, dar cu afinitate mai mică. Metaboliții M-III și M-IV sunt, de asemenea, legați în proporție mare (>98%) de albumina serică.,
Metabolism: pioglitazona este metabolizată extensiv prin hidroxilare și oxidare; metaboliții, de asemenea, se transformă parțial în conjugați glucuronid sau sulfat. Metaboliții M-II și M-IV (derivați hidroxi ai pioglitazonei) și M-III (derivați ceto ai pioglitazonei) sunt activi farmacologic la modelele animale de diabet de tip 2.
În plus față de pioglitazonă, M-III și M-IV sunt principalele specii legate de medicament care se găsesc în serul uman după doze multiple., La starea de echilibru, atât la voluntarii sănătoși, cât și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pioglitazona reprezintă aproximativ 30% până la 50% din concentrația plasmatică maximă totală și 20% până la 25% din ASC totală.
datele In vitro demonstrează că mai multe izoforme ale citocromului P-450 (CYP) sunt implicate în metabolizarea pioglitazonei. Izoformele citocromului P450 implicate sunt CYP2C8 și, într-o măsură mai mică, CYP3A4, cu contribuții suplimentare de la o varietate de alte izoforme, inclusiv CYP1A1 în principal extrahepatic., Au fost efectuate studii In vivo cu pioglitazonă în asociere cu inhibitori și substraturi ale P450 (vezi interacțiuni). Urinar 6β-hydroxycortisol/cortizol raporturi măsurate la pacienții tratați cu Actos au arătat că pioglitazona nu este un puternic CYP3A4 inductor enzimatic.studiile de interacțiune au arătat că pioglitazona nu are niciun efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonei și metforminei., S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8) sau cu rifampicină (un inductor al CYP 2C8) crește sau respectiv scade concentrația plasmatică a pioglitazonei.
excreție și eliminare: după administrarea orală, aproximativ 15% până la 30% din doza de pioglitazonă se regăsește în urină. Eliminarea renală a pioglitazonei este neglijabilă, iar medicamentul este excretat în principal sub formă de metaboliți și conjugați ai acestora., Se presupune că cea mai mare parte a dozei orale este excretată în bilă fie nemodificată, fie ca metaboliți și eliminată în fecale.
timpul mediu de înjumătățire plasmatică al pioglitazonei și al pioglitazonei totale variază între 3 și 7 ore, respectiv 16 și 24 ore. Pioglitazona are un clearance aparent, CL/F, calculat la 5 până la 7 L/oră.,
Populații Speciale de pacienți Insuficiență Renală: de înjumătățire plasmatică prin eliminare de pioglitazonă, M-a III-a și M-a IV-a rămâne nemodificată la pacienții cu moderată (clearance al creatininei 30 până la 60 mL/min) sau severă (clearance al creatininei <30 mL/min) insuficiență renală, comparativ cu subiecții normali. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu disfuncție renală (vezi doza & administrare).,
insuficiență hepatică: comparativ cu grupurile de control normale, subiecții cu insuficiență hepatică (grad Child-Pugh B/C) prezintă o reducere de aproximativ 45% a concentrațiilor maxime medii ale pioglitazonei și ale pioglitazonei totale, dar nicio modificare a valorilor medii ale ASC.
tratamentul cu Actos nu trebuie inițiat dacă pacientul prezintă semne clinice de boală hepatică activă sau dacă valorile serice ale transaminazelor (ALT) depășesc de 2, 5 ori limita superioară a valorilor normale (vezi efectele hepatice sub Precauții).,
vârstnici: la subiecții vârstnici sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime ale pioglitazonei și pioglitazonei totale nu sunt semnificativ diferite, dar valorile ASC sunt ușor mai mari, iar valorile timpului de înjumătățire plasmatică terminal puțin mai mari decât la subiecții mai tineri. Aceste modificări nu au fost de o amploare care să fie considerată relevantă din punct de vedere clinic.
Pediatrie: datele farmacocinetice la populația pediatrică nu sunt disponibile.
Sex: valorile medii ale Cmax și ASC au crescut cu 20% până la 60% la femei., Ca monoterapie și în asociere cu sulfoniluree, metformină sau insulină, Actos a îmbunătățit controlul glicemic atât la bărbați, cât și la femei. În studiile clinice controlate, scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) față de valoarea inițială a fost, în general, mai mare la femei decât la bărbați (diferența medie medie a HbA1c 0,5%). Deoarece terapia trebuie individualizată pentru fiecare pacient pentru a obține controlul glicemic, nu se recomandă ajustarea dozei numai în funcție de sex.
etnie: nu sunt disponibile date farmacocinetice între diferite grupuri etnice.