Farmakologi: Actos er en muntlig antidiabetic middel som virker primært ved å redusere insulin resistens. Actos brukes i behandling av type 2 diabetes mellitus . Farmakologiske studier viser at actos forbedrer følsomheten for insulin i muskel-og fettvev, og hemmer nedsatt gluconeogenesis. Actos forbedrer glykemisk kontroll og samtidig redusere sirkulerende insulin nivåer.,
virkningsmekanisme: Actos er en thiazolidinedione antidiabetic agent som er avhengig av tilstedeværelsen av insulin for virkningsmekanismen. Actos reduserer insulinresistens i periferien og i leveren, noe som resulterer i økt insulin-avhengig av glukose disposisjon og redusert nedsatt glukose-utgang. I motsetning til sulfonylurea, pioglitazone er ikke en insulin secretagogue. Pioglitazone er en potent og svært selektiv agonist for peroxisome proliferator-aktivert reseptor-gamma (PPARy)., PPAR-reseptorer finnes i vev viktig for insulin handling, for eksempel fettvev, skjelettmuskulatur og i lever. Aktivering av PPARy nukleære reseptorer modulerer transkripsjon av antall insulin responsive gener som er involvert i kontroll av glukose og lipidmetabolismen.
I dyremodeller av diabetes, pioglitazone reduserer hyperglykemi, hyperinsulinemia og hypertriglyseridemi karakteristisk for insulin resistente stater som for eksempel type 2 diabetes., Den metabolske endringer som produseres av pioglitazone resultere i økt respons på insulin avhengig vev og er observert i en rekke dyremodeller av insulinresistens.
Siden pioglitazone forsterker effekten av sirkulerende insulin (ved å redusere insulin resistens), er det ikke lavere blodsukker i dyremodeller at mangel endogene insulin.
Pharmacodynamics: Kliniske studier viser at Actos forbedrer insulinfølsomhet i insulin resistente pasienter., Actos forbedrer cellenes respons på insulin, øker insulin-avhengig av glukose disposisjon, forbedrer nedsatt følsomhet for insulin, og forbedrer dysfunksjonelle glukose homeostase. Hos pasienter med type 2 diabetes, redusert insulinresistens produsert av Actos resulterer i lavere plasma glukose konsentrasjon, lavere plasma insulin nivåer, og lavere HbA1C-verdier. Basert på resultater fra en åpen-label extension studien, glukose senke virkninger av Actos synes å vedvare i minst ett år., I kontrollerte kliniske studier, Actos i kombinasjon med sulfonylurea, metformin, eller insulin hadde en additiv effekt på glykemisk kontroll.
Pasienter med lipid avvik ble inkludert i kliniske studier med Actos. Totalt sett pasienter behandlet med Actos hadde bety reduksjon i triglyserider, bety en økning i HDL-kolesterol, og ingen konsekvent bety endringer i LDL og total kolesterol.
I en 26-uke, placebo-kontrollert, dose-alt studien, mener triglyserid nivåer redusert i 15 mg, 30 mg og 45 mg Actos dose grupper i forhold til en gjennomsnittlig økning i placebo gruppen., Mener HDL-nivåer økt til en stor grad hos pasienter behandlet med Actos enn i placebo-behandlede pasienter. Det var ingen konsistent forskjeller for LDL og total kolesterol hos pasienter behandlet med Actos, sammenlignet med placebo (se Tabell 1).
Klikk på ikonet for å se tabell/diagram/image
I de to andre monoterapi studier (24 uker, og 16 uker) og i kombinasjon terapi studier med sulfonylurea (24 uker, og 16 uker) og metformin (24 uker, og 16 uker), resultatene var generelt i samsvar med de tidligere nevnte data., I placebo-kontrollerte studier, placebo-korrigert bety endringer fra baseline redusert med 5% til 26% for triglyserider og økte med 6% til 13% for HDL hos pasienter behandlet med Actos. Et lignende mønster av resultatene ble sett i 24-uke kombinasjonsbehandling studier av Actos med sulfonylurea eller metformin.
Kliniske Studier: Monoterapi: I USA, tre randomiserte, dobbelt-blind, placebo-kontrollerte studier med varighet fra 16 til 26 uker ble utført for å evaluere bruken av Actos som monoterapi hos pasienter med type 2 diabetes., Disse studiene undersøkte Actos ved doser opp til 45 mg eller placebo gang daglig i 865 pasienter.
En Dose Alt Studie (Studie PNFP-001): I en 26-uke dose-alt studie, 408 pasienter med type 2 diabetes ble randomisert til å motta 7.5 mg, 15 mg, 30 mg, 45 mg Actos, eller placebo gang daglig. Terapi med alle tidligere antidiabetic agent ble avviklet 8 uker før den dobbelt-blind periode. Behandling med 15 mg, 30 mg og 45 mg Actos produsert statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og fastende plasma glukose (FPG) ved endepunktet i forhold til placebo (se Figur 1, Tabell 2)., Figur 1 viser tid-kurs for endringer i FPG og HbA1c for hele studiepopulasjonen i denne 26-uke. (Se figur og Tabell 2.)
Klikk på ikonet for å se tabell/diagram/image
Klikk på ikonet for å se tabell/diagram/image
Tabell 2 viser HbA1c og FPG verdier for hele studiepopulasjonen.
studiepopulasjonen inkluderte pasienter som ikke tidligere er behandlet med antidiabetic medisiner (naiv; 31%) og pasienter som fikk antidiabetic medication på tidspunktet for studien påmelding (tidligere behandlet; 69%)., Data for den naive og tidligere behandlet pasienten undergrupper er vist i Tabell 3. Alle pasienter inngått en 8-ukers utvasking/avrenning i perioden før dobbelt-blind behandling. Dette kjøres i perioden var assosiert med en liten endring i HbA1c og FPG verdier fra screening til baseline for naive pasienter, men for de tidligere behandlet gruppe, utvasking fra tidligere antidiabetic medication medført forringelse av glykemisk kontroll og økning i HbA1c og FPG., Selv om de fleste pasienter i tidligere behandlet gruppe hadde en nedgang fra start i HbA1c og FPG med Actos, i mange tilfeller, verdier kom ikke tilbake til screening nivåer ved slutten av studien. Studiedesign ikke tillot evaluering av pasienter som går direkte til Actos fra en annen antidiabetic agent. (Se Tabell 3.,)
Klikk på ikonet for å se tabell/diagram/image
En Dose-Titrering Studie (Studie PNFP-012): I en 24-uke, placebo-kontrollert studie, 260 pasienter med type 2 diabetes ble randomisert til en av to tvang-titrering Actos behandling grupper eller en mock titrering placebo-gruppen. Terapi med alle tidligere antidiabetic agent ble avviklet 6 uker før dobbelt-blind periode. I en Actos behandling gruppe pasienter som har mottatt en første dose av 7,5 mg én gang daglig., Etter fire uker, og dosen ble økt til 15 mg én gang daglig, og etter ytterligere fire uker, og dosen ble økt til 30 mg en gang daglig for resten av studien (16 uker). I den andre Actos behandling gruppe pasienter fikk en initial dose er 15 mg én gang daglig, og var titrated til 30 mg en gang daglig og 45 mg en gang daglig i en lignende måte. Behandling med Actos, som beskrevet, produsert statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og FPG på endepunktet i forhold til placebo (se Tabell 4).,
Klikk på ikonet for å se tabell/diagram/image
Pasienter som ikke tidligere hadde blitt behandlet med antidiabetic medisiner (24%), gjennomsnittlig verdi ved screening var 10.1% for HbA1c og 238 mg/dL for FPG. Ved baseline, mean HbA1c var på 10,2%, og mener FPG var 243 mg/dL. Sammenlignet med placebo, behandling med Actos titrated til en siste dose på 30 mg og 45 mg resulterte i reduksjon fra baseline i mean HbA1c på 2,3% og 2,6% og mener FPG av 63 mg/dL og 95 mg/dL, henholdsvis., For pasienter som tidligere hadde blitt behandlet med antidiabetic medisiner (76%), denne medisinen ble avviklet ved screening. Gjennomsnittsverdier ved screening var 9,4% for HbA1c og 216 mg/dL for FPG. Ved baseline, mean HbA1c var 10,7% og mener FPG var 290 mg/dL. Sammenlignet med placebo, behandling med Actos titrated til en siste dose på 30 mg og 45 mg resulterte i reduksjon fra baseline i mean HbA1c på 1,3% og 1,4% og mener FPG 55 og 60 mg/dL, henholdsvis. For mange tidligere behandlede pasienter, HbA1c og FPG ikke hadde returnert til screening nivåer ved slutten av studien.,
En 16-Ukers Monoterapi Studie (studie PNFP-026): I et 16-ukers studie, 197 pasienter med type 2 diabetes ble randomisert til behandling med 30 mg Actos eller placebo gang daglig. Terapi med alle tidligere antidiabetic agent ble avviklet 6 uker før dobbelt-blind periode. Behandling med 30 mg Actos produsert statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og FPG på endepunktet i forhold til placebo (se Tabell 5).,
Klikk på ikonet for å se tabell/diagram/image
For pasienter som ikke tidligere hadde blitt behandlet med antidiabetic medisiner (40%), gjennomsnittlig verdi ved screening var 10.3% for HbA1c og 240 mg/dL for FPG. Ved baseline, mean HbA1c var 10,4% og mener FPG var 254 mg/dL. Sammenlignet med placebo, behandling med Actos 30 mg resulterte i reduksjon fra baseline i mean HbA1c på 1% og mener FPG 62 mg/dL. For pasienter som tidligere hadde blitt behandlet med antidiabetic medisiner (60%), denne medisinen ble avviklet ved screening. Gjennomsnittsverdier ved screening var 9.,4% for HbA1c og 216 mg/dL for FPG. Ved baseline, mean HbA1c var 10.6% og mener FPG var 287 mg/dL. Sammenlignet med placebo, behandling med Actos 30 mg resulterte i reduksjon fra baseline i mean HbA1c på 1,3% og mener FPG av 46 mg/dL. For mange tidligere behandlede pasienter, HbA1c og FPG ikke hadde returnert til screening nivåer ved slutten av studien.,
kombinasjonsbehandling: Tre 16-uke, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollerte kliniske studier og tre 24-uke randomisert, dobbelt-blind, dose-kontrollerte kliniske studier ble utført for å evaluere effekten av Actos på glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes som ble ikke kontrollert (HbA1c ≥8%) til tross for dagens behandling med sulfonylurea, metformin eller insulin. Tidligere behandling av diabetes kan ha vært monoterapi eller i kombinasjon terapi.
Actos Pluss Sulfonylurea Studier: To kliniske studier ble gjennomført med Actos, i kombinasjon med sulfonylurea., Begge studiene inkluderte pasienter med type 2 diabetes på en sulfonylurea, enten alene eller i kombinasjon med annen antidiabetic agent. Alle andre antidiabetika ble trukket før du starter studiet behandling.
En 16-Ukers Add-on til Sulfonylurea Studie (Studie PNFP-010): I den første studien, 560 pasienter ble randomisert til å motta 15 mg eller 30 mg Actos eller placebo gang daglig i 16 uker i tillegg til sin nåværende sulfonylurea diett. Sammenlignet med placebo i Uke 16, tillegg av Actos til sulfonylurea betydelig redusert gjennomsnittlig HbA1c med 0,9% og 1.,3% og mener FPG med 39 og 58 mg/dL for 15 mg og 30 mg doser, henholdsvis.
En 24-Uke-tillegget til Sulfonylurea Studie (Studie PNFP-341): I den andre studien, 702 pasienter ble randomisert til å motta 30 mg eller 45 mg Actos en gang daglig i 24 uker i tillegg til sin nåværende sulfonylurea diett. Gjennomsnittlig reduksjon fra baseline i Uke 24 i HbA1c var 1.55% og 1.67% for 30 mg og 45 mg doser, henholdsvis. Mener reduksjoner fra baseline i FPG var 51.5 mg/dl og 56.1 mg/dl.,
Den terapeutiske effekten av Actos i kombinasjon med sulfonylurea var observert hos pasienter uavhengig av om pasientene mottar lave, middels eller høye doser av sulfonylurea.
Actos Pluss Metformin Studier: To kliniske studier ble gjennomført med Actos, i kombinasjon med metformin. Begge studiene inkluderte pasienter med type 2 diabetes på metformin, enten alene eller i kombinasjon med annen antidiabetic agent. Alle andre antidiabetika ble trukket før du starter studiet behandling.,
En 16-Ukers Add-on til Metformin Studie (Studie PNFP-027): I den første studien, 328 pasienter ble randomisert til å få enten 30 mg Actos eller placebo gang daglig i 16 uker i tillegg til sin nåværende metformin diett. Sammenlignet med placebo i Uke 16, tillegg av Actos å metformin betydelig redusert gjennomsnittlig HbA1c med 0,8% og redusert mener FPG av 38 mg/dL.
En 24-Uke-tillegget til Metformin Studie (Studie PNFP-342): I den andre studien, 827 pasienter ble randomisert til å få enten 30 mg eller 45 mg Actos en gang daglig i 24 uker i tillegg til sin nåværende metformin diett., Gjennomsnittlig reduksjon fra baseline i Uke 24 i HbA1c var 0.8% og 1.01% for 30 mg og 45 mg doser, henholdsvis. Mener reduksjoner fra baseline i FPG var 38.2 mg/dl og 50.7 mg/dl.
Den terapeutiske virkninger av Actos i kombinasjon med metformin ble observert hos pasienter uavhengig av om pasientene fikk lavere eller høyere doser av metformin.
Farmakokinetikk: Serum konsentrasjoner av total pioglitazone (pioglitazone pluss aktive metabolitter) være forhøyet 24 timer etter gang daglig dosering., Steady-state serum konsentrasjoner av både pioglitazone and total pioglitazone er oppnådd innen 7 dager. Ved steady-state, to av farmakologisk aktive metabolitter av pioglitazone, metabolitter III (M-III) og IV (M-IV), nå serum konsentrasjoner som er lik eller større enn pioglitazone. I begge friske frivillige og hos pasienter med type 2 diabetes, pioglitazone består av ca 30% til 50% av peak totalt pioglitazone serum konsentrasjoner og 20% til 25% av den totale områder under serum konsentrasjon-tid kurve (AUU).,
Maksimalt serum-konsentrasjon (Cmax), AUU og gjennom serum konsentrasjoner (Cmin) for både pioglitazone and total pioglitazone økt proporsjonalt ved doser på 15 og 30 mg per dag. Det er et litt mindre enn proporsjonal økning for pioglitazone and total pioglitazone i en dose på 60 mg per dag.
Absorpsjon: Etter oral administrasjon, i fastende tilstand, pioglitazone er første målbare i serum innen 30 minutter med topp konsentrasjoner observert i løpet av 2 timer., Mat litt forsinkelser tid til å peak serum-konsentrasjon til 3 til 4 timer, men endrer ikke den grad av absorpsjon.
Fordeling: gjennomsnittlig tilsynelatende volumet av distribusjon (Vd/F) av pioglitazone følgende single-dose administrasjon er 0.63 ± 0.41 (gjennomsnitt ± SD) L/kg kroppsvekt. Pioglitazone er mye protein bundet (>99%) i humant serum, hovedsakelig for å serum albumin. Pioglitazone også binder seg til andre serumproteiner, men med lavere affinitet. Metabolitter M-III og M-IV også er mye bundet (>98%) til serum albumin.,
Metabolisme: Pioglitazone er mye metaboliseres ved hydroksylering og oksidasjon; metabolitter også delvis konvertere til glucuronide eller sulfat konjugater. Metabolitter M-II og M-IV (hydroxy derivater av pioglitazone) og M-III (keto derivat av pioglitazone) er farmakologisk aktiv i dyremodeller av type 2 diabetes.
I tillegg til pioglitazone, M-III og M-IV er den viktigste narkotika-relaterte arter funnet i humant serum etter flere dosering., Ved steady state, både friske frivillige og hos pasienter med type 2 diabetes, pioglitazone består av ca 30% til 50% av den totale topp serum konsentrasjoner og 20% til 25% av den totale AUU.
In vitro-data viser at flere cytokrom P-450 (CYP) isoforms er involvert i metabolismen av pioglitazone. Cytokrom P450 isoforms som er involvert CYP2C8 og, i mindre grad, CYP3A4 med ytterligere bidrag fra en rekke andre isoforms inkludert i hovedsak ekstrahepatiske CYP1A1., In vivo studier av pioglitazone i kombinasjon med P450-hemmere og underlag har blitt utført (se Interaksjoner). Urin 6β-hydroxycortisol/kortisol prosenter målt i behandlede pasienter med Actos viste at pioglitazone er ikke en sterk enzymet CYP3A4 induser.
Interaksjon studier har vist at pioglitazone har ingen relevant effekt på enten farmakokinetikk eller pharmacodynamics av digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin., Samtidig administrering av pioglitazone med gemfibrozil (en hemmer av CYP 2C8) eller rifampicin (en induser av CYP 2C8) er rapportert å øke eller redusere, henholdsvis, en plasma konsentrasjon av pioglitazone.
Utskillelse og Eliminering: Etter oral administrasjon, ca 15% til 30% av pioglitazone dosen gjenfinnes i urinen. Renal eliminering av pioglitazone er ubetydelig, og stoffet utskilles hovedsakelig som metabolitter og deres konjugater., Det er antatt at de fleste av oral dose utskilles i gallen enten uendret eller som metabolitter og eliminert i avføringen.
Det betyr serum half-life av pioglitazone and total pioglitazone varierer fra 3 til 7 timer og 16 til 24 timer, henholdsvis. Pioglitazone har en tilsynelatende clearance, CL/F, beregnet til å være på 5 til 7 L/time.,
Spesielle Populasjoner: Nedsatt Nyrefunksjon: serum eliminering half-life av pioglitazone, M-III og M-IV forblir uendret i pasienter med moderat (kreatininclearance 30-60 mL/min), alvorlig (kreatininclearance <30 mL/min) nedsatt nyrefunksjon i forhold til normal fag. Ingen dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon anbefales (se DOSERING & ADMINISTRASJON).,
Nedsatt Nyrefunksjon: Sammenlignet med vanlig kontroller, personer med nedsatt nedsatt funksjon (Child-Pugh Klasse B/C) har en omtrentlig 45% reduksjon i pioglitazone and total pioglitazone mener peak konsentrasjoner, men ingen endring i midlere AUU verdier.
Actos behandling skal ikke startes hvis pasienten viser kliniske bevis for aktiv leversykdom eller serum transaminase nivåer (ALT) mer enn 2,5 ganger øvre grense for normal (se Hepatiske Effekter under Forsiktighetsregler).,
Eldre: I friske eldre fag, peak serum konsentrasjoner av pioglitazone and total pioglitazone er ikke vesentlig forskjellig, men AUU-verdiene er noe høyere og terminal halveringstid verdier som er litt lengre enn for yngre fag. Disse endringene var ikke av en størrelsesorden som ville bli betraktet som klinisk relevant.
Pediatri: Farmakokinetiske data i den voksne befolkningen er ikke tilgjengelig.
Kjønn: gjennomsnittlig Cmax og AUU-verdier ble økt med 20% til 60% i hunner., Som monoterapi og i kombinasjon med sulfonylurea, metformin, eller insulin for Actos forbedret glykemisk kontroll hos både menn og kvinner. I kontrollerte kliniske studier, hemoglobin A1c (HbA1c) reduseres fra baseline var generelt større for kvinner enn for menn (gjennomsnitt bety forskjellen i HbA1c 0.5%). Siden behandlingen bør være individualisert for hver pasient for å oppnå glykemisk kontroll, ingen dosejustering er anbefalt basert på kjønn alene.
Etnisitet: Farmakokinetiske data mellom ulike etniske grupper er ikke tilgjengelig.