Sindromi paraneoplastiche:quando sospettare, come confermare e come gestire / Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

QUANDO SOSPETTARE PND

PND può interessare quasi qualsiasi parte del sistema nervoso. La sindrome può essere notevolmente focale—ad esempio, degenerazione cerebellare paraneoplastica (PCD) – o multifocale come l’encefalite limbica e del tronco cerebrale con neuronopatia sensoriale (PEM/PSN). L’insorgenza di disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) è solitamente rapida e può in alcuni casi essere così acuta da essere scambiata per un ictus., Recentemente ho visto un paziente che ha sviluppato una sindrome cerebellare in 2-3 giorni e sei mesi dopo è stato diagnosticato un tumore neuroendocrino maligno dello stomaco. Più comunemente, la storia naturale è una progressione subacuta per settimane o mesi. PND può rendere un paziente precedentemente in forma bedbound entro poche settimane e nel contesto di una sindrome cerebellare dà luogo ad una diagnosi differenziale molto breve costituito da tossicità del farmaco (di solito evidente dalla storia), malattia da prioni (di solito associata a declino cognitivo), o paraneoplasia., Al contrario LEMS può essere più insidioso.

La tabella 2 elenca le manifestazioni del SNC della PND per sito anatomico. Questo tentativo di classificazione è un po ‘ artificiale in quanto i PND sono comunemente multifocali. In effetti, è questa multifocalità che spesso suggerisce la diagnosi di PND, poiché pochi altri disturbi in neurologia hanno una tale predilezione per specifiche posizioni neurologiche come i gangli della radice dorsale, il cervelletto, il tronco cerebrale e il sistema limbico., Altri disturbi multifocali da considerare nella diagnosi differenziale includono vasculiti, disturbi infiammatori e granulomatosi del SNC e infiltrazioni meningee.,

PND che interessano il SNC

Paraneoplastiche encefalomielite (PEM)

Questo è uno dei più comuni dispositivi di navigazione personale che colpisce il sistema nervoso centrale ed è caratterizzata da una multifocale processo infiammatorio, con una predilezione per limbico e del tronco encefalico strutture. Ciò può verificarsi con o senza neuronopatia sensoriale, neuropatia autonomica e malattia neuromuscolare., I vari componenti del PEM sono ora discussi isolatamente anche se, come indicato sopra, possono verificarsi come parte di una presentazione neurologica più complessa.

Encefalite limbica

L’encefalite limbica (LE) è solitamente osservata in associazione con SCLC e si presenta con amnesia, convulsioni, agitazione e uno stato mentale alterato, spesso sullo sfondo di ansia e depressione. Il principale risultato all’esame è una grave compromissione della memoria recente che progredisce verso la demenza che a volte può migliorare drasticamente con il trattamento del tumore sottostante., Le indagini sono di solito non specifiche-ci può essere una pleocitosi del liquido cerebrospinale (CSF) e una concentrazione proteica elevata. La risonanza magnetica (MRI) è di solito normale anche se occasionalmente vi è un elevato cambiamento del segnale all’interno di uno o entrambi i lobi temporali mediali (fig 1). I cambiamenti patologici che interessano le strutture dei gangli limbici e basali comprendono la perdita delle cellule neuronali, la proliferazione microgliale reattiva e l’infiltrazione linfocitica perivascolare. Una varietà di autoanticorpi neuronali paraneoplastici (PNAs) sono associati a LE, tra cui anti-Hu, anti-Ma1 e Ma2 e anti CV2., I pazienti con anticorpi anti-Ma possono aver associato il coinvolgimento ipotalamico e tumori a cellule germinali del testicolo. La principale diagnosi differenziale è l’encefalite da herpes simplex, anche se questa è di solito una malattia più acuta. Raramente i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo possono sviluppare un’encefalite limbica causata dalla riattivazione dell’herpesvirus umano-6-una diagnosi importante da non perdere in quanto può essere trattata con foscarnet.,

Encefalite del tronco cerebrale

L’encefalite del tronco cerebrale (BE) è simile alla LE in quanto è spesso associata a prove cliniche e patologiche di encefalomielite altrove all’interno del sistema nervoso, ma può verificarsi in isolamento o come manifestazione clinica predominante della PND., La sindrome clinica è eterogenea ed è caratterizzata da una combinazione di paralisi del nervo cranico, segni del tratto lungo e atassia cerebellare. Le caratteristiche meno comuni includono disturbi del movimento, come parkinsonismo, corea, distonia dell’apertura della mascella e mioclono. Occasionalmente può presentarsi con ipoventilazione neurogena causando episodi ricorrenti di insufficienza respiratoria centrale. Come con LE, le indagini sono raramente utili-il cambiamento alto del segnale può essere veduto all’interno del tronco cerebrale e dei gangli basali ed il CSF può essere infiammatorio con le bande oligoclonali., Questi disturbi sono di solito pericolosi per la vita e raramente rispondono al trattamento.

Encefalomielite paraneoplastica con rigidità

Si tratta di una rara sindrome caratterizzata da rigidità del tronco e degli arti, mioclono sensibile allo stimolo e patologia infiammatoria nel tronco cerebrale e nel midollo spinale. Non tutti i casi sono paraneoplastici, ma un forte indicatore di un’eziologia paraneoplastica è la presenza di anticorpi anti-anfifisina nel siero del paziente.,

Degenerazione cerebellare paraneoplastica

La degenerazione cerebellare paraneoplastica (PCD) è osservata in una varietà di tumori, più comunemente cancro al seno e ginecologico, cancro ai polmoni e malattia di Hodgkin. Tipicamente il disturbo inizia con un’andatura instabile che progredisce rapidamente fino a una sindrome pancerebellare che rende il letto del paziente legato, gravemente disartrico e tremulo entro poche settimane dall’esordio. Le anomalie complesse del movimento dell’occhio sono viste solitamente ed il nistagmo è spesso downbeating. La maggior parte dei pazienti lamenta vertigini, diplopia, disfagia e occasionalmente oscillopsia., La condizione è solitamente simmetrica, ma ho visto due casi con sorprendente asimmetria. Di solito si sospetta quando l’imaging della fossa posteriore è insignificante in presenza di grave atassia cerebellare. Alla fine la risonanza magnetica mostra atrofia cerebellare. Altre indagini, ad esempio l’esame del liquido cerebrospinale, sono raramente utili, ma sono utili per escludere metastasi leptomeningee che possono occasionalmente presentarsi con atassia dell’andatura isolata. Questi pazienti di solito si stabilizzano dopo alcuni mesi e raramente rispondono al trattamento, anche quando il tumore sottostante viene rilevato ed rimosso., Tuttavia, la risoluzione spontanea è stata riferita particolarmente una volta associata con la malattia di Hodgkin. Patologicamente c’è una grave e talvolta completa perdita di cellule di Purkinje con assottigliamento relativamente minore dello strato molecolare. I nuclei cerebellari profondi sono risparmiati tranne nei casi di encefalomielite, nel qual caso si osservano cambiamenti infiammatori più estesi. La PCD è associata ad una serie di anticorpi anti-neuronali tra cui anti-Yo (mammario e ginecologico), anti-Hu (SCLC), anti-Tr e anti-mGluR (malattia di Hodgkin).,

L’opsoclono–mioclono paraneoplastico

l’opsoclono–mioclono paraneoplastico (POM) è una sindrome estremamente rara osservata nei bambini piccoli con neuroblastoma (sindrome degli occhi danzanti) e negli adulti con carcinoma mammario e SCLC. È caratterizzato da opsoclono, un disturbo dei movimenti oculari saccadici che causa continue saccadi aritmiche multidirezionali ad alta ampiezza involontarie. Ciò può verificarsi in modo isolato, ma più comunemente è associato a mioclono d’azione che colpisce tutto il corpo, inclusi il diaframma e il palato. Alcuni pazienti hanno anche atassia cerebellare., Questa sindrome è associata al cancro in circa il 20% degli adulti—può anche essere vista in infezioni virali, overdose di droga e come parte di un’encefalite postinfettiva. Come con altri PND che interessano il SNC, le indagini standard sono di solito normali o non specificamente normali. Diversi autoanticorpi sono stati descritti in POM, in particolare anticorpi anti-Ri (seno, SCLC) e anticorpi anti-neurofilamento nei bambini con neuroblastoma.

Degenerazione retinica paraneoplastica

PND può manifestarsi come guasto visivo attraverso una varietà di meccanismi., Fotorecettori retinici, bastoncelli, coni e nervi ottici possono essere colpiti. La degenerazione retinica paraneoplastica, altrimenti nota come retinopatia associata al cancro, è solitamente osservata nei tumori SCLC e ginecologici ed è associata ad anticorpi contro la recoverina, una proteina fotorecettrice. La perdita visiva è indolore e bilaterale e può presentarsi inizialmente con perdita della visione dei colori, cecità notturna e fotosensibilità. Il test visivo rivela la perdita di acuità visiva e il test sul campo mostra scotomi periferici e ad anello., Ci possono essere restringimento arteriolare e screziatura del fondo causato da cambiamenti nell’epitelio pigmentato retinico. L’elettroretinogramma è anormale.

Mielite e mielopatia necrotizzante acuta

La mielopatia, che si verifica come la principale sindrome neurologica, è meno comune. Come con LE e BE, può essere parte di un’encefalomielite più diffusa. Raramente, può progredire con sorprendente rapidità nel contesto di una mielopatia necrotizzante. Patologicamente esiste un’estesa necrosi della materia bianca e grigia, in particolare nei segmenti toracici.,

Ganglionite della radice dorsale (neuronopatia sensoriale paraneoplastica)

La neuronopatia sensoriale paraneoplastica (PSN) è caratterizzata da sintomi sensoriali subacuti, rapidamente progressivi, asimmetrici e spesso dolorosi dominati da una profonda perdita propriocettiva che colpisce gli arti superiori più degli arti inferiori. Tutte le modalità sensoriali sono interessate—al contrario la funzione motoria è preservata. Gli studi sulla conduzione nervosa mostrano bassi potenziali di azione dei nervi sensoriali ma studi motori normali. Il CSF è tipicamente infiammatorio, in particolare se la neuronopatia è associata a encefalomielite., La diagnosi differenziale include la sindrome di Sjögren e la tossicità del cisplatino. La patologia è centrata attorno ai gangli della radice dorsale con perdita di cellule gangliari e infiltrati linfocitari (fig 2).

Stiff person syndrome

La sindrome Stiff person (SPS) è caratterizzata clinicamente da rigidità e spasmi assiali e prossimali degli arti inferiori, ed elettrofisiologicamente dall’attività continua dell’unità motoria. Questo disturbo è più comunemente non paraneoplastico ed è associato ad anticorpi anti-GAD, ma in una minoranza di casi può essere la caratteristica presentante del cancro al seno con anticorpi anti-anfifisina. Encefalomielite paraneoplastica con rigidità (vedi sopra) è la variante più aggressiva di SPS.,

neurone del Motore sindromi

C’è una notevole polemica, come se la malattia del neurone del motore (MND), può essere una sindrome paraneoplastica—questo è stato chiarito dalla Forsyth e colleagues6 che ha individuato tre gruppi di pazienti: il primo con la progressiva MND e anti-Hu anticorpi; il secondo, le donne con sclerosi laterale primaria e il cancro al seno; e la terza con MND che si verificano alcuni anni dopo una diagnosi di cancro., Sembra probabile che i primi due gruppi siano paraneoplastici—il terzo probabilmente no, semplicemente riflettendo l’insorgenza di due malattie ragionevolmente comuni di età avanzata nello stesso paziente separate nel tempo.

PND che colpisce il sistema nervoso periferico

Il sistema nervoso periferico è più comunemente coinvolto del SNC e la gamma di disturbi è riassunta nella tabella 3. Le neuropatie sensomotorie distali lievi sono abbastanza comuni nei pazienti con cancro e non sono necessariamente paraneoplastiche—altri fattori da considerare includono la tossicità metabolica, nutrizionale e correlata al trattamento., Nei pazienti che presentano una neuropatia periferica grave, prevalentemente sensoriale, in cui le indagini standard sono negative, circa il 10% verrà infine diagnosticato con cancro, in particolare se vi è una rapida progressione verso una disabilità grave e l’assenza di rigenerazione in una biopsia del nervo surale.,

Sensoriale e sensitivo-motoria neuropatia

Paraneoplastiche sensoriale e sensitivo-motoria neuropatie sono ben riconosciuti in molti diversi tipi di cancro. Gli studi sulla conduzione nervosa mostrano una neuropatia assonale sensoriale e motoria mista—occasionalmente i pazienti possono avere caratteristiche tipiche demielinizzanti e rispondere alla immunoglobulina endovenosa., I pazienti con poliradicolopatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) con caratteristiche atipiche tra cui resistenza ai trattamenti di prima linea, un decorso insolitamente aggressivo o la presenza di miopatia e segni del tratto lungo devono essere studiati per un tumore sottostante. Il CSF è solitamente acellulare in contrasto con la neuronopatia sensoriale, ma la proteina viene solitamente sollevata., Un’insolita forma” osteosclerotica ” di mieloma può causare una combinazione di caratteristiche endocrine, dermatologiche e neurologiche incapsulate all’interno delle POESIE di acronimo (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M, cambiamenti cutanei). La neuropatia è classicamente demielinizzante.

Poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta

Le neuropatie motorie sono molto meno comuni delle neuronopatie sensoriali nella PND., I pazienti con malattia di Hodgkin possono presentare con poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta (AIDP), una sindrome clinicamente ed elettrofisiologicamente indistinguibile dalla sindrome di Guillain-Barré. Allo stesso modo plexitis brachiale (amiotrofia nevralgica) è stato anche occasionalmente riportato in associazione con linfoma, ma l’evidenza di una vera associazione paraneoplastica è scarsa.,

Motor neuronopathy

Una motor neuronopathy inferiore subacuta è veduta occasionalmente con il linfoma non-Hodgkin che presenta come una sindrome lentamente progressiva del motoneurone inferiore che pregiudica gli arti inferiori.

Neuropatia microvasculitica

La vasculite è occasionalmente associata a neoplasie ematologiche e di solito si presenta con segni cutanei. La neuropatia vasculitica paraneoplastica è molto insolita e si verifica più comunemente nell’ambito dei linfomi delle cellule B.,

Neuropatia autonomica

I pazienti con SCLC sottostante e anticorpi anti-Hu possono presentare una neuropatia autonomica progressiva che colpisce l’intestino portando a pseudo-ostruzione intestinale e paresi gastrica. Questo di solito fa parte di un’encefalomielite.

Neuromiotonia

La neuromiotonia acquisita è una manifestazione insolita di cancro caratterizzata da crampi muscolari, rigidità e spasmi, sudorazione e rilassamento anormale dopo contrazione volontaria., È distinguibile dai normali crampi muscolari dal ritrovamento di raffiche prolungate di potenziali di azione muscolare ripetitiva ad alta frequenza sull’elettromiogramma (EMG). Anticorpi contro i canali del potassio voltaggio gated sono rilevati nei sieri dei pazienti e sono associati a timomi e SCLC. Il disturbo può anche essere autoimmune.,

Sindrome miastenica di Lambert-Eaton

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) è causata da SCLC nel 60% dei casi ed è caratterizzata da debolezza prossimale faticosa, che colpisce prevalentemente gli arti inferiori, in associazione con disturbi autonomici come impotenza, stitichezza e secchezza delle fauci. La sindrome paraneoplastica è solitamente più severa della forma autoimmune ma è elettrofisiologicamente indistinguibile., Il risultato caratteristico, coerente con la disfunzione neuromuscolare presinaptica, è di piccoli potenziali di azione muscolare composto che diminuiscono alla stimolazione a bassa frequenza ma aumentano alla stimolazione ad alta frequenza. La diagnosi di LEMS è confermata dalla ricerca di anticorpi contro i canali del calcio voltage gated di tipo P/Q (VGCC). Alcuni pazienti con LEMS hanno anche una sindrome cerebellare e alcuni pazienti con sindromi cerebellari ma senza LEMS hanno anticorpi anti-VGCC.,

Miastenia grave

La miastenia grave è la malattia autoimmune prototipica che colpisce i recettori postsinaptici dell’acetilcolina alla giunzione neuromuscolare. In circa il 10% dei casi c’è un timoma sottostante e quindi la miastenia grave può essere considerata una malattia paraneoplastica. Nessun altro tumore è associato alla miastenia grave.

Polimiosite/dermatomiosite

La miosite è una manifestazione paraneoplastica comune sotto forma di polimiosite o dermatomiosite., In generale, i pazienti con miosite paraneoplastica sono più anziani e hanno un decorso più grave rispetto alle loro controparti autoimmuni. La dermatomiosite che si presenta negli anziani ha maggiori probabilità di essere paraneoplastica rispetto alla polimiosite.

Miopatia necrotizzante acuta

La miopatia necrotizzante acuta è una miopatia rara con necrosi delle fibre muscolari. È prossimale, rapidamente progressivo, associato a rabdomiolisi e solitamente fatale.