Farmacologia: Actos è un agente antidiabetico orale che agisce principalmente diminuendo la resistenza all’insulina. Actos è usato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 . Studi farmacologici indicano che actos migliora la sensibilità all’insulina nel muscolo e nel tessuto adiposo e inibisce la gluconeogenesi epatica. Actos migliora il controllo glicemico riducendo i livelli di insulina circolanti.,
Meccanismo d’azione: Actos è un agente antidiabetico tiazolidinedione che dipende dalla presenza di insulina per il suo meccanismo d’azione. Actos diminuisce la resistenza all’insulina nella periferia e nel fegato con conseguente aumento dello smaltimento del glucosio insulino-dipendente e diminuzione della produzione di glucosio epatico. A differenza delle sulfoniluree, pioglitazone non è un secretagogo insulinico. Pioglitazone è un agonista potente e altamente selettivo per il recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPARy)., I recettori PPAR si trovano nei tessuti importanti per l’azione dell’insulina come il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico e il fegato. L’attivazione dei recettori nucleari PPARy modula la trascrizione del numero di geni sensibili all’insulina coinvolti nel controllo del glucosio e del metabolismo lipidico.
Nei modelli animali di diabete, pioglitazone riduce l’iperglicemia, l’iperinsulinemia e l’ipertrigliceridemia caratteristiche degli stati insulino-resistenti come il diabete di tipo 2., Le alterazioni metaboliche prodotte da pioglitazone determinano un aumento della reattività dei tessuti insulino-dipendenti e sono osservate in numerosi modelli animali di insulino-resistenza.
Poiché pioglitazone aumenta gli effetti dell’insulina circolante (diminuendo la resistenza all’insulina), non abbassa la glicemia nei modelli animali che mancano di insulina endogena.
Farmacodinamica: Studi clinici dimostrano che Actos migliora la sensibilità all’insulina nei pazienti insulino-resistenti., Actos migliora la reattività cellulare all’insulina, aumenta lo smaltimento del glucosio insulino-dipendente, migliora la sensibilità epatica all’insulina e migliora l’omeostasi disfunzionale del glucosio. Nei pazienti con diabete di tipo 2, la ridotta insulino-resistenza prodotta da Actos determina concentrazioni plasmatiche di glucosio più basse, livelli plasmatici di insulina più bassi e valori di HbA1c più bassi. Sulla base dei risultati di uno studio di estensione in aperto, gli effetti ipoglicemizzanti di Actos sembrano persistere per almeno un anno., In studi clinici controllati, Actos in associazione con sulfonilurea, metformina o insulina ha avuto un effetto additivo sul controllo glicemico.
I pazienti con anomalie lipidiche sono stati inclusi negli studi clinici con Actos. Nel complesso, i pazienti trattati con Actos hanno mostrato una diminuzione media dei trigliceridi, un aumento medio del colesterolo HDL e nessuna variazione media costante del colesterolo LDL e del colesterolo totale.
In uno studio di 26 settimane, controllato con placebo, dose variabile, i livelli medi di trigliceridi sono diminuiti nei gruppi di dosaggio di Actos da 15 mg, 30 mg e 45 mg rispetto ad un aumento medio nel gruppo placebo., I livelli medi di HDL sono aumentati in misura maggiore nei pazienti trattati con Actos rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non sono state riscontrate differenze consistenti per le LDL e il colesterolo totale nei pazienti trattati con Actos rispetto al placebo (vedere Tabella 1).
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In altri due studi (24 settimane e 16 settimane) e nella terapia di combinazione con studi di sulfonilurea (24 settimane e 16 settimane) e metformina (24 settimane e 16 settimane), i risultati sono generalmente coerenti con i dati sopra menzionati., Negli studi clinici controllati con placebo, le variazioni medie corrette per il placebo rispetto al basale sono diminuite del 5% al 26% per i trigliceridi e aumentate del 6% al 13% per l’HDL nei pazienti trattati con Actos. Un modello simile di risultati è stato osservato in studi di terapia di associazione a 24 settimane di Actos con sulfonilurea o metformina.
Studi clinici: monoterapia: Negli Stati Uniti, sono stati condotti tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo con durate da 16 a 26 settimane per valutare l’uso di Actos in monoterapia in pazienti con diabete di tipo 2., Questi studi hanno esaminato Actos a dosi fino a 45 mg o placebo una volta al giorno in 865 pazienti.
Uno studio dose variabile (Studio PNFP-001): In uno studio dose variabile di 26 settimane, 408 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg di Actos, o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta 8 settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 15 mg, 30 mg e 45 mg di Actos ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dell’HbA1c e del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) all’endpoint rispetto al placebo (vedere Figura 1, Tabella 2)., La figura 1 mostra il decorso temporale delle variazioni di FPG e HbA1c per l’intera popolazione dello studio in questa settimana 26. (Vedi figura e Tabella 2.)
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La tabella 2 mostra i valori di HbA1c e FPG per l’intera popolazione in studio.
La popolazione in studio comprendeva pazienti non precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (naive; 31%) e pazienti che ricevevano farmaci antidiabetici al momento dell’arruolamento nello studio (precedentemente trattati; 69%)., I dati relativi ai sottogruppi di pazienti mai trattati in precedenza e trattati in precedenza sono riportati nella Tabella 3. Tutti i pazienti sono entrati in un periodo di washout/run-in di 8 settimane prima del trattamento in doppio cieco. Questo periodo di rodaggio è stato associato a poche variazioni nei valori di HbA1c e FPG dallo screening al basale per i pazienti naive; tuttavia, per il gruppo precedentemente trattato, il washout da precedenti farmaci antidiabetici ha determinato un deterioramento del controllo glicemico e un aumento di HbA1c e FPG., Sebbene la maggior parte dei pazienti nel gruppo precedentemente trattato abbia avuto una diminuzione rispetto al basale di HbA1c e FPG con Actos, in molti casi i valori non sono tornati ai livelli di screening entro la fine dello studio. Il design dello studio non ha permesso la valutazione di pazienti che sono passati direttamente ad Actos da un altro agente antidiabetico. (Cfr. Tabella 3.,)
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Uno studio di titolazione della dose (Studio PNFP-012): In uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane, 260 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati ad uno dei due gruppi di trattamento con Actos a titolazione forzata o ad un gruppo placebo con titolazione simulata. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta 6 settimane prima del periodo in doppio cieco. In un gruppo di trattamento con Actos, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 7,5 mg una volta al giorno., Dopo quattro settimane, la dose è stata aumentata a 15 mg una volta al giorno e dopo altre quattro settimane, la dose è stata aumentata a 30 mg una volta al giorno per il resto dello studio (16 settimane). Nel secondo gruppo di trattamento con Actos, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 15 mg una volta al giorno e sono stati titolati a 30 mg una volta al giorno e 45 mg una volta al giorno in modo simile. Il trattamento con Actos, come descritto, ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all’endpoint rispetto al placebo (vedere Tabella 4).,
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Pazienti che non erano stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (24%), i valori medi allo screening erano 10,1% per HbA1c e 238 mg/dL per FPG. Al basale, l’HbA1c medio era del 10,2% e l’FPG medio era di 243 mg/dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos titolato ad una dose finale di 30 mg e 45 mg ha determinato riduzioni rispetto al basale dell’HbA1c medio del 2,3% e del 2,6% e dell’FPG medio di 63 mg/dL e 95 mg/dL, rispettivamente., Per i pazienti che erano stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (76%), questo farmaco è stato interrotto allo screening. I valori medi allo screening erano 9,4% per HbA1c e 216 mg/dL per FPG. Al basale, l’HbA1c medio era del 10,7% e l’FPG medio era di 290 mg/dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos titolato ad una dose finale di 30 mg e 45 mg ha determinato riduzioni rispetto al basale dell’HbA1c medio dell ‘1,3% e dell’ 1,4% e dell’FPG medio di 55 e 60 mg/dL, rispettivamente. Per molti pazienti precedentemente trattati, HbA1c e FPG non erano tornati ai livelli di screening entro la fine dello studio.,
Uno studio di 16 settimane in monoterapia (studio PNFP-026): In uno studio di 16 settimane, 197 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati al trattamento con 30 mg di Actos o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta 6 settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 30 mg di Actos ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all’endpoint rispetto al placebo (vedere Tabella 5).,
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Per i pazienti che non erano stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (40%), i valori medi allo screening erano 10,3% per HbA1c e 240 mg/dL per FPG. Al basale, l’HbA1c medio era del 10,4% e l’FPG medio era di 254 mg/dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos 30 mg ha determinato una riduzione rispetto al basale dell ‘HbA1c medio dell’ 1% e dell ‘ FPG medio di 62 mg/dL. Per i pazienti che erano stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (60%), questo farmaco è stato interrotto allo screening. I valori medi allo screening erano 9.,4% per HbA1c e 216 mg / dL per FPG. Al basale, l’HbA1c medio era del 10,6% e l’FPG medio era di 287 mg/dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos 30 mg ha determinato una riduzione rispetto al basale dell ‘HbA1c medio dell’ 1,3% e dell ‘ FPG medio di 46 mg/dL. Per molti pazienti precedentemente trattati, HbA1c e FPG non erano tornati ai livelli di screening entro la fine dello studio.,
Terapia di combinazione: sono stati condotti tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di 16 settimane e tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con dose di 24 settimane per valutare gli effetti di Actos sul controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati (HbA1c ≥8%) nonostante l’attuale terapia con sulfonilurea, metformina o insulina. Il precedente trattamento del diabete può essere stato in monoterapia o in terapia di combinazione.
Actos più sulfonilurea Studi: Due studi clinici sono stati condotti con Actos in combinazione con una sulfonilurea., Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 trattati con una sulfonilurea, da sola o in associazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati sospesi prima di iniziare il trattamento in studio.
Uno studio aggiuntivo di 16 settimane alla sulfonilurea (Studio PNFP-010): Nel primo studio, 560 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg o 30 mg di Actos o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro attuale regime di sulfonilurea. Rispetto al placebo alla settimana 16, l’aggiunta di Actos alla sulfonilurea ha ridotto significativamente l’HbA1c medio dello 0,9% e 1.,3% e FPG medio di 39 e 58 mg/dL per le dosi di 15 mg e 30 mg, rispettivamente.
Uno studio aggiuntivo di 24 settimane alla sulfonilurea (Studio PNFP-341): Nel secondo studio, 702 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di Actos una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro attuale regime di sulfonilurea. Le riduzioni medie di HbA1c rispetto al basale alla settimana 24 sono state dell ‘1,55% e dell’ 1,67% rispettivamente per le dosi da 30 mg e 45 mg. Le riduzioni medie rispetto al basale dell’FPG sono state di 51,5 mg / dl e 56,1 mg/dl.,
L’effetto terapeutico di Actos in combinazione con sulfonilurea è stato osservato nei pazienti indipendentemente dal fatto che i pazienti ricevessero dosi basse, medie o alte di sulfonilurea.
Studi con Actos più metformina: sono stati condotti due studi clinici con Actos in associazione con metformina. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 trattati con metformina, da sola o in associazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati sospesi prima di iniziare il trattamento in studio.,
Uno studio aggiuntivo di 16 settimane a metformina (Studio PNFP-027): Nel primo studio, 328 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg di Actos o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro attuale regime di metformina. Rispetto al placebo alla settimana 16, l ‘aggiunta di Actos alla metformina ha ridotto significativamente l’ HbA1c medio dello 0,8% e ridotto l ‘ FPG medio di 38 mg/dL.
Uno studio di 24 settimane aggiuntivo alla metformina (Studio PNFP-342): Nel secondo studio, 827 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di Actos una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro attuale regime di metformina., Le riduzioni medie di HbA1c rispetto al basale alla settimana 24 sono state dello 0,8% e dell ‘ 1,01% rispettivamente per le dosi da 30 mg e 45 mg. Le riduzioni medie rispetto al basale dell’FPG sono state di 38,2 mg/dl e 50,7 mg/dl.
Gli effetti terapeutici di Actos in associazione con metformina sono stati osservati nei pazienti indipendentemente dal fatto che i pazienti ricevessero dosi più basse o più alte di metformina.
Farmacocinetica: le concentrazioni sieriche di pioglitazone totale (pioglitazone più metaboliti attivi) rimangono elevate 24 ore dopo la somministrazione una volta al giorno., Le concentrazioni sieriche allo steady-state sia di pioglitazone che di pioglitazone totale sono raggiunte entro 7 giorni. Allo steady-state, due dei metaboliti farmacologicamente attivi di pioglitazone, i metaboliti III (M-III) e IV (M-IV), raggiungono concentrazioni sieriche uguali o superiori a quelle di pioglitazone. Sia nei volontari sani che nei pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa il 30% -50% delle concentrazioni sieriche totali di picco di pioglitazone e dal 20% al 25% delle aree totali sotto la curva concentrazione-tempo sierica (AUC).,
La concentrazione sierica massima (Cmax), l’AUC e le concentrazioni sieriche minime (Cmin) sia per pioglitazone che per pioglitazone totale sono aumentate proporzionalmente alle dosi di 15 e 30 mg al giorno. Vi è un aumento leggermente meno che proporzionale per pioglitazone e pioglitazone totale alla dose di 60 mg al giorno.
Assorbimento: Dopo somministrazione orale, a digiuno, pioglitazone è misurabile per la prima volta nel siero entro 30 minuti con concentrazioni massime osservate entro 2 ore., Il cibo ritarda leggermente il tempo di picco della concentrazione sierica a 3-4 ore, ma non altera il grado di assorbimento.
Distribuzione: Il volume apparente medio di distribuzione (Vd/F) di pioglitazone dopo somministrazione monodose è 0,63 ± 0,41 (media ± DS) L/kg di peso corporeo. Pioglitazone è ampiamente legato alle proteine (>99%) nel siero umano, principalmente all’albumina sierica. Pioglitazone si lega anche ad altre proteine del siero, ma con minore affinità. Anche i metaboliti M-III e M-IV sono ampiamente legati (>98%) all’albumina sierica.,
Metabolismo: Pioglitazone è ampiamente metabolizzato per idrossilazione e ossidazione; i metaboliti anche parzialmente convertono in glucuronide o solfato coniugati. I metaboliti M-II e M-IV (idrossi derivati di pioglitazone) e M-III (cheto derivato di pioglitazone) sono farmacologicamente attivi nei modelli animali di diabete di tipo 2.
Oltre a pioglitazone, M-III e M-IV sono le principali specie correlate al farmaco presenti nel siero umano dopo somministrazione multipla., Allo steady state, sia in volontari sani che in pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone rappresenta circa il 30% -50% delle concentrazioni sieriche di picco totali e il 20% -25% dell’AUC totale.
I dati in vitro dimostrano che più isoforme del citocromo P-450 (CYP) sono coinvolte nel metabolismo di pioglitazone. Le isoforme del citocromo P450 coinvolte sono CYP2C8 e, in misura minore, CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme tra cui il CYP1A1 principalmente extraepatico., Sono stati effettuati studi in vivo su pioglitazone in associazione con inibitori e substrati del P450 (vedere Interazioni). I rapporti urinari 6β-idrossicortisolo/cortisolo misurati in pazienti trattati con Actos hanno mostrato che pioglitazone non è un potente induttore enzimatico del CYP3A4.
Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina., La somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del CYP 2C8) o con rifampicina (un induttore del CYP 2C8) aumenta o diminuisce, rispettivamente, la concentrazione plasmatica di pioglitazone.
Escrezione ed eliminazione: Dopo somministrazione orale, circa il 15% -30% della dose di pioglitazone viene recuperata nelle urine. L’eliminazione renale di pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati., Si presume che la maggior parte della dose orale sia escreta nella bile invariata o come metaboliti ed eliminata nelle feci.
L ‘ emivita sierica media di pioglitazone e quella totale di pioglitazone varia rispettivamente da 3 a 7 ore e da 16 a 24 ore. Pioglitazone ha una clearance apparente, CL/F, calcolata tra 5 e 7 L / ora.,
Popolazioni speciali: Insufficienza renale: L ‘ emivita di eliminazione sierica di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariata nei pazienti con compromissione renale da moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min) a grave (clearance della creatinina< 30 mL/min) rispetto ai soggetti normali. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzione renale (vedere DOSAGGIO & SOMMINISTRAZIONE).,
Insufficienza epatica: rispetto ai controlli normali, i soggetti con funzionalità epatica compromessa (grado B/C di Child-Pugh) hanno una riduzione approssimativa del 45% delle concentrazioni medie di pioglitazone e del picco totale di pioglitazone, ma nessuna variazione nei valori medi di AUC.
La terapia con Actos non deve essere iniziata se il paziente presenta evidenza clinica di malattia epatica attiva o i livelli sierici di transaminasi (ALT) superano 2,5 volte il limite superiore della norma (vedere Effetti epatici sotto precauzioni).,
Anziani: In soggetti anziani sani, le concentrazioni sieriche di picco di pioglitazone e pioglitazone totale non sono significativamente diverse, ma i valori di AUC sono leggermente più alti e i valori di emivita terminale leggermente più lunghi rispetto ai soggetti più giovani. Questi cambiamenti non erano di entità tale da essere considerati clinicamente rilevanti.
Pediatria: i dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica non sono disponibili.
Sesso: I valori medi di Cmax e AUC sono aumentati dal 20% al 60% nelle donne., In monoterapia e in associazione con sulfonilurea, metformina o insulina, Actos ha migliorato il controllo glicemico sia negli uomini che nelle donne. Negli studi clinici controllati, le diminuzioni dell’emoglobina A1c (HbA1c) rispetto al basale sono state generalmente maggiori per le donne rispetto agli uomini (differenza media media di HbA1c 0,5%). Poiché la terapia deve essere individualizzata per ciascun paziente per ottenere il controllo glicemico, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al solo sesso.
Etnia: i dati di farmacocinetica tra i vari gruppi etnici non sono disponibili.