Paraneoplastische Syndrome: Wann zu vermuten, zu bestätigen und zu verwalten / Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

WANN ZU VERMUTEN PND

PND kann fast jeden Teil des Nervensystems betreffen. Das Syndrom kann bemerkenswert fokal sein—zum Beispiel paraneoplastische Kleinhirndegeneration (PCD) – oder multifokal wie limbische und Hirnstammenzephalitis mit sensorischer Neuronopathie (PEM/PSN). Das Auftreten von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) ist in der Regel schnell und kann in einigen Fällen so akut sein, dass es mit einem Schlaganfall verwechselt wird., Ich habe kürzlich einen Patienten gesehen, der über 2-3 Tage ein Kleinhirnsyndrom entwickelte und bei dem sechs Monate später ein bösartiger neuroendokriner Tumor des Magens diagnostiziert wurde. Häufiger ist die Naturgeschichte eine subakute Progression über Wochen bis Monate. PND kann einen zuvor fitten Patienten innerhalb weniger Wochen ins Bett bringen und im Zusammenhang mit einem Kleinhirnsyndrom zu einer sehr kurzen Differentialdiagnose führen, die aus Arzneimitteltoxizität (in der Regel aus der Anamnese ersichtlich), Prionenkrankheit (in der Regel verbunden mit kognitivem Verfall) oder Paraneoplasie besteht., Im Gegensatz dazu können LEMS heimtückischer sein.

Tabelle 2 listet die ZNS-Manifestationen von PND nach anatomischer Stelle auf. Dieser Klassifizierungsversuch ist etwas künstlich, da PNDs häufig multifokal sind. In der Tat ist es diese Multifokalität, die oft auf die Diagnose von PND hindeutet, da nur wenige andere Störungen in der Neurologie eine solche Vorliebe für bestimmte neurologische Orte wie die dorsalen Wurzelganglien, das Kleinhirn, den Hirnstamm und das limbische System haben., Andere multifokale Störungen, die bei der Differentialdiagnose zu berücksichtigen sind, sind Vaskulitide, entzündliche und granulomatöse ZNS-Störungen und meningeale Infiltrationen.,

PND des ZNS

Paraneoplastische Enzephalomyelitis (PEM)

Dies ist eines der häufigsten PNDS, die das ZNS betreffen, und zeichnet sich durch einen multifokalen Entzündungsprozess mit einer Vorliebe für limbische und Hirnstammstrukturen aus. Dies kann mit oder ohne sensorische Neuronopathie, autonome Neuropathie und neuromuskuläre Erkrankung auftreten., Die verschiedenen Komponenten der PEM sind jetzt isoliert behandelt, obwohl Sie, wie oben angegeben, Sie können auftreten als Teil eines komplexen neurologischen Präsentation.

Limbische Enzephalitis

Limbische Enzephalitis (LE) tritt normalerweise in Verbindung mit SKLC auf und zeigt Amnesie, Krampfanfälle, Erregung und einen veränderten Geisteszustand, häufig vor dem Hintergrund von Angstzuständen und Depressionen. Der wichtigste Befund bei der Untersuchung ist eine schwere Beeinträchtigung des jüngsten Gedächtnisses, die zu Demenz fortschreitet und sich gelegentlich mit der Behandlung des zugrunde liegenden Tumors dramatisch verbessern kann., Untersuchungen sind in der Regel unspezifisch—es kann zu einer Pleozytose der Liquor cerebrospinalis (CSF) und einer erhöhten Proteinkonzentration kommen. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist normalerweise normal, obwohl gelegentlich eine hohe Signaländerung innerhalb eines oder beider medialer Temporallappen auftritt (Abb. Pathologische Veränderungen, die limbische und Basalganglienstrukturen betreffen, umfassen neuronalen Zellverlust, reaktive mikrogliale Proliferation und perivaskuläre lymphozytische Infiltration. Eine Vielzahl von paraneoplastischen neuronalen Autoantikörpern (PNAs) sind mit LE assoziiert, einschließlich Anti-Hu, Anti-Ma1 und Ma2 und Anti-CV2., Patienten mit Anti-Ma-Antikörpern können eine hypothalamische Beteiligung und Keimzelltumoren der Hoden aufweisen. Die Hauptdifferentialdiagnose ist die Herpes-simplex-Enzephalitis, obwohl dies normalerweise eine akutere Erkrankung ist. Selten können Patienten, die eine Knochenmarktransplantation hatten, eine limbische Enzephalitis entwickeln, die durch Reaktivierung des menschlichen Herpesvirus-6 verursacht wird—eine wichtige Diagnose, die Sie nicht verpassen sollten, da diese mit Foscarnet behandelt werden kann.,

Hirnstamm-Enzephalitis

Hirnstamm-Enzephalitis (BE) ähnelt LE insofern, als sie häufig mit klinischen und pathologischen Anzeichen einer Enzephalomyelitis an anderer Stelle im Nervensystem in Verbindung gebracht wird, jedoch isoliert oder als vorherrschende klinische Manifestation von PND auftreten kann., Das klinische Syndrom ist heterogen und zeichnet sich durch eine Kombination von Hirnnervenparsien, Sehstörungen und Kleinhirnataxie aus. Weniger häufige Merkmale sind Bewegungsstörungen wie Parkinsonismus, Chorea, Kieferöffnungsdystonie und Myoklonus. Gelegentlich kann es zu neurogener Hypoventilation kommen, die wiederkehrende Episoden eines zentralen Atemversagens verursacht. Wie bei LE sind Untersuchungen selten hilfreich—eine hohe Signaländerung kann innerhalb des Hirnstamms und der Basalganglien beobachtet werden, und der Liquor kann mit oligoklonalen Bändern entzündlich sein., Diese Störungen sind in der Regel lebensbedrohlich und reagieren selten auf die Behandlung.

Paraneoplastische Enzephalomyelitis mit Starrheit

Dies ist ein seltenes Syndrom, das durch Truncal-und Gliedmaßensteifigkeit, Stimulus-sensitiven Myoklonus und entzündliche Pathologie im Hirnstamm und Rückenmark gekennzeichnet ist. Nicht alle Fälle sind paraneoplastisch, aber ein starker Hinweis auf eine paraneoplastische Ätiologie ist das Vorhandensein von Anti-Amphiphysin-Antikörpern im Serum des Patienten.,

Paraneoplastische Kleinhirndegeneration

Die paraneoplastische Kleinhirndegeneration (PCD) tritt bei einer Vielzahl von Tumoren auf, am häufigsten bei brust-und gynäkologischem Krebs, Lungenkrebs und Morbus Hodgkin. Typischerweise beginnt die Störung mit einem instabilen Gang, der schnell zu einem pancerebellaren Syndrom fortschreitet, das den Patienten innerhalb weniger Wochen nach Beginn bettgebunden, stark dysarthrisch und zitternd macht. Komplexe Augenbewegungsstörungen sind in der Regel zu sehen und Nystagmus ist häufig downbeating. Die meisten Patienten klagen über Schwindel, Diplopie, Dysphagie und gelegentlich Oszillopsie., Der Zustand ist normalerweise symmetrisch, aber ich habe zwei Fälle mit auffälliger Asymmetrie gesehen. Es wird normalerweise vermutet, wenn die Bildgebung der hinteren Fossa bei schwerer Kleinhirnataxie unauffällig ist. Schließlich zeigt die MRT eine Kleinhirnatrophie. Andere Untersuchungen—zum Beispiel die CSF-Untersuchung-sind selten hilfreich, aber nützlich, um leptomeningeale Metastasen auszuschließen, die gelegentlich bei isolierter Gangataxie auftreten können. Diese Patienten stabilisieren sich in der Regel nach einigen Monaten und reagieren selten auf die Behandlung, selbst wenn der zugrunde liegende Tumor erkannt und entfernt wird., Es wurde jedoch über eine spontane Auflösung berichtet, insbesondere wenn sie mit der Hodgkin-Krankheit in Verbindung gebracht wurde. Pathologisch gibt es einen schweren und manchmal vollständigen Verlust von Purkinje-Zellen mit relativ geringer Ausdünnung der molekularen Schicht. Die tiefen Kleinhirnkerne bleiben verschont, außer in Fällen von Enzephalomyelitis, in denen ausgedehntere entzündliche Veränderungen beobachtet werden. PCD ist mit einer Reihe von antineuronalen Antikörpern assoziiert, einschließlich Anti-Yo (Brust-und gynäkologisch), Anti-Hu (SCLC), Anti-Tr und Anti-mGluR (Hodgkin-Krankheit).,

Paraneoplastischer Opsoclonus-myoclonus

Paraneoplastischer Opsoclonus–Myoclonus (POM) ist ein äußerst seltenes Syndrom bei kleinen Kindern mit Neuroblastom (Dancing Eyes Syndrom) und Erwachsenen mit Brustkrebs und SKLC. Es ist gekennzeichnet durch Opsoclonus, eine Störung der sakkadischen Augenbewegungen, die kontinuierliche unwillkürliche arrhythmische multidirektionale Sakkaden mit hoher Amplitude verursacht. Dies kann isoliert auftreten, ist jedoch häufiger mit einem Myoklonus verbunden, der den gesamten Körper einschließlich des Zwerchfells und des Gaumens betrifft. Einige Patienten haben auch Kleinhirnataxie., Dieses Syndrom ist bei etwa 20% der Erwachsenen mit Krebs assoziiert—es kann auch bei Virusinfektionen, Überdosierung von Medikamenten und als Teil einer postinfektiösen Enzephalitis beobachtet werden. Wie bei anderen PND, die das ZNS betreffen, sind die Standarduntersuchungen normalerweise normal oder nicht spezifisch normal. Mehrere Autoantikörper wurden in POM beschrieben, insbesondere Anti-Ri-Antikörper (Brust, SCLC) und Anti-Neurofilament-Antikörper bei Kindern mit Neuroblastom.

Paraneoplastische Netzhautdegeneration

PND kann sich durch eine Vielzahl von Mechanismen als Sehversagen manifestieren., Retinale Photorezeptoren, Stäbchen, Zapfen und Sehnerven können alle betroffen sein. Die paraneoplastische Netzhautdegeneration, auch Krebs-assoziierte Retinopathie genannt, tritt normalerweise bei SKLC und gynäkologischen Tumoren auf und ist mit Antikörpern gegen Recoverin, einem Photorezeptorprotein, assoziiert. Der Sehverlust ist schmerzlos und bilateral und kann zunächst zu einem Verlust des Farbsehens, der Nachtblindheit und der Lichtempfindlichkeit führen. Visuelle Tests zeigen einen Verlust der Sehschärfe und Feldtests zeigen periphere und Ringskotome., Es kann zu einer arteriolären Verengung und Fleckenbildung des Fundus kommen, die durch Veränderungen des Netzhautpigmentepithels verursacht wird. Das Elektroretinogramm ist abnormal.

Myelitis und akute nekrotisierende Myelopathie

Myelopathie, die als hauptneurologisches Syndrom auftritt, ist seltener. Wie bei LE und BE kann es Teil einer weiter verbreiteten Enzephalomyelitis sein. Selten kann es im Kontext einer nekrotisierenden Myelopathie mit erstaunlicher Schnelligkeit voranschreiten. Pathologisch gibt es eine ausgedehnte Nekrose der weißen und grauen Substanz, vor allem in den Thoraxsegmenten.,

Dorsale Wurzelganglionitis (paraneoplastische sensorische Neuronopathie)

Die paraneoplastische sensorische Neuronopathie (PSN) ist gekennzeichnet durch subakute, schnell fortschreitende, asymmetrische und oft schmerzhafte sensorische Symptome, die von einem tiefgreifenden propriozeptiven Verlust der oberen Gliedmaßen mehr als der unteren Gliedmaßen dominiert werden. Alle sensorischen Modalitäten sind betroffen—im Gegensatz dazu bleibt die motorische Funktion erhalten. Nervenleitungsstudien zeigen niedrige sensorische Nervenaktionspotentiale, aber normale motorische Studien. Das Liquor ist typischerweise entzündlich, insbesondere wenn die Neuronopathie mit Enzephalomyelitis assoziiert ist., Die Differentialdiagnose umfasst Sjögren-Syndrom und cisplatin-Toxizität. Die Pathologie konzentriert sich auf die dorsalen Wurzelganglien mit Verlust von Ganglienzellen und lymphozytären Infiltraten (Abb.

Steifpersonensyndrom

Das Steifpersonensyndrom (SPS) ist klinisch durch axiale und proximale Steifheit und Krämpfe der unteren Extremitäten und elektrophysiologisch durch kontinuierliche motorische Aktivität gekennzeichnet. Diese Störung ist häufiger nicht-paraneoplastisch und ist mit Anti-GAD-Antikörpern assoziiert, aber in einer Minderheit von Fällen kann es das präsentierende Merkmal von Brustkrebs mit Anti-Amphiphysin-Antikörpern sein. Paraneoplastische Enzephalomyelitis mit Starrheit (siehe oben) ist die aggressivste Variante von SPS.,

Motoneuron-Syndrome

Es gibt erhebliche Kontroversen darüber, ob Motoneuron—Krankheit (MND) ein paraneoplastisches Syndrom sein kann-dies wurde von Forsyth und Kollegen geklärt6, die drei Gruppen von Patienten identifizierten: die erste mit schnell fortschreitenden MND-und Anti-Hu-Antikörpern; die zweite, Frauen mit primärer Lateralsklerose und Brustkrebs; und die dritte mit MND, die einige Jahre nach einer Krebsdiagnose auftritt., Es scheint wahrscheinlich, dass die ersten beiden Gruppen paraneoplastisch sind—die dritte wahrscheinlich nicht, was lediglich das Auftreten von zwei relativ häufigen Erkrankungen des höheren Alters bei demselben Patienten widerspiegelt, der rechtzeitig getrennt wurde.

PND, das das periphere Nervensystem beeinflusst

Das periphere Nervensystem ist häufiger betroffen als das ZNS, und das Spektrum der Störungen ist in Tabelle 3 zusammengefasst. Milde distale sensomotorische Neuropathien sind bei Krebspatienten weit verbreitet und nicht unbedingt paraneoplastisch—andere zu berücksichtigende Faktoren sind metabolische, ernährungsphysiologische und behandlungsbedingte Toxizität., Bei Patienten mit einer schweren peripheren, vorwiegend sensorischen Neuropathie, bei denen Standarduntersuchungen negativ sind, wird schließlich bei etwa 10% Krebs diagnostiziert, insbesondere wenn eine schnelle Progression zu einer schweren Behinderung und das Fehlen einer Regeneration bei einer suralen Nervenbiopsie vorliegt.,

Sensorische und sensorische Neuropathie

Paraneoplastische sensorische und sensorische Neuropathien sind bei vielen verschiedenen Krebsarten gut anerkannt. Nervenleitungsstudien zeigen eine gemischte sensorische und motorische axonale Neuropathie-gelegentliche Patienten können typische demyelinisierende Merkmale aufweisen und auf intravenöses Immunglobulin ansprechen., Patienten mit chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyradikulopathie (CIDP) mit atypischen Merkmalen, einschließlich Resistenz gegen First-Line-Behandlungen, einem ungewöhnlich aggressiven Verlauf oder dem Vorhandensein von Myopathie und lang anhaltenden Anzeichen, sollten auf einen zugrunde liegenden Krebs untersucht werden. Das Liquor ist normalerweise im Gegensatz zur sensorischen Neuronopathie azellulär, aber das Protein wird normalerweise erhöht., Eine ungewöhnliche „osteosklerotische“ Form des Myeloms kann eine Kombination von endokrinen, dermatologischen und neurologischen Merkmalen verursachen, die in den Knochengewebe eingekapselt sind (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, Milben, Hautveränderungen). Die Neuropathie ist klassisch demyelinisierend.

Akute entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie

Motorische Neuropathien sind bei PND viel seltener als sensorische Neuronopathien., Patienten mit Morbus Hodgkin können eine akute entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (AIDP) aufweisen, ein Syndrom, das klinisch und elektrophysiologisch nicht vom Guillain-Barré-Syndrom zu unterscheiden ist. In ähnlicher Weise wurde gelegentlich auch über eine Plexitis brachialis (neuralgische Amyotrophie) in Verbindung mit Lymphomen berichtet, aber die Beweise für eine echte paraneoplastische Assoziation sind schlecht.,

Motoneuronopathie

Gelegentlich tritt eine subakute untere Motoneuronopathie auf, wobei sich das Non-Hodgkin-Lymphom als langsam fortschreitendes unteres Motoneuronsyndrom der unteren Extremitäten darstellt.

mikrovaskulitische Neuropathie

Vaskulitis ist gelegentlich mit hämatologischen Malignomen assoziiert und weist in der Regel kutane Anzeichen auf. Die paraneoplastische vaskulitische Neuropathie ist sehr ungewöhnlich und tritt am häufigsten bei der Bildung von B-Zell-Lymphomen auf.,

Autonome Neuropathie

Patienten mit zugrundeliegenden SCLC-und Anti-Hu-Antikörpern können eine progressive autonome Neuropathie aufweisen, die den Darm betrifft und zu Darm-Pseudoobstruktion und Magenparese führt. Dies ist normalerweise Teil einer Enzephalomyelitis.

Neuromyotonie

Erworbene Neuromyotonie ist eine ungewöhnliche Manifestation von Krebs, der durch Muskelkrämpfe, Steifheit und Zucken, Schwitzen und abnormale Entspannung nach freiwilliger Kontraktion gekennzeichnet ist., Es unterscheidet sich von normalen Muskelkrämpfen durch das Auffinden längerer Ausbrüche von hochfrequenten repetitiven Muskelaktionspotentialen auf dem Elektromyogramm (EMG). Antikörper gegen die gated Kaliumkanäle werden in den Seren der Patienten nachgewiesen und sind mit Thymomen und SCLC assoziiert. Die Störung kann auch autoimmun sein.,

Lambert-Eaton-myasthenisches Syndrom

Das Lambert-Eaton-myasthenische Syndrom (LEMS) wird in 60% der Fälle durch SKLC verursacht und ist durch eine ermüdbare proximale Schwäche gekennzeichnet, die vorwiegend die unteren Extremitäten betrifft, in Verbindung mit autonomen Störungen wie Impotenz, Verstopfung und Mundtrockenheit. Das paraneoplastische Syndrom ist in der Regel schwerer als die Autoimmunform, ist aber elektrophysiologisch nicht zu unterscheiden., Der charakteristische Befund, der mit der präsynaptischen neuromuskulären Dysfunktion übereinstimmt, ist von kleinen zusammengesetzten Muskelaktionspotentialen, die bei niederfrequenter Stimulation abnehmen, aber bei hochfrequenter Stimulation zunehmen. Die Diagnose von LEMS wird durch das Finden von Antikörpern gegen P/Q-Typ-Gated Calcium Channels (VGCC) bestätigt. Einige Patienten mit LEMS haben auch ein Kleinhirnsyndrom, und einige Patienten mit Kleinhirnsyndromen, aber ohne LEMS, haben Anti-VGCC-Antikörper.,

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis ist die prototypische Autoimmunerkrankung, die die postsynaptischen Acetylcholinrezeptoren am neuromuskulären Übergang betrifft. In etwa 10% der Fälle liegt ein Thymom zugrunde und daher kann Myasthenia gravis als paraneoplastische Erkrankung angesehen werden. Keine anderen Tumore sind mit Myasthenia gravis assoziiert.

Polymyositis / Dermatomyositis

Myositis ist eine häufige paraneoplastische Manifestation entweder in Form von Polymyositis oder Dermatomyositis., Im Allgemeinen sind Patienten mit paraneoplastischer Myositis älter und haben im Vergleich zu ihren Autoimmungegenstücken einen schwereren Verlauf. Die Dermatomyositis bei älteren Menschen ist eher paraneoplastisch als Polymyositis.

Akute nekrotisierende Myopathie

Die akute nekrotisierende Myopathie ist eine seltene Myopathie mit Nekrose der Muskelfasern. Es ist proximal, schnell progressiv, mit Rhabdomyolyse verbunden und in der Regel tödlich.