Pharmakologie: Actos ist ein orales Antidiabetikum, das hauptsächlich durch Verringerung der Insulinresistenz wirkt. Actos wird bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus eingesetzt . Pharmakologische Studien zeigen, dass Actos die Empfindlichkeit gegenüber Insulin im Muskel-und Fettgewebe verbessert und die Glukoneogenese in der Leber hemmt. Actos verbessert die glykämische Kontrolle und senkt gleichzeitig den zirkulierenden Insulinspiegel.,
Wirkmechanismus: Actos ist ein Thiazolidindion Antidiabetikum, das auf die Anwesenheit von Insulin für seinen Wirkmechanismus abhängt. Actos verringert die Insulinresistenz in der Peripherie und in der Leber, was zu einer erhöhten insulinabhängigen Glukoseabgabe und einer verminderten Glukoseabgabe in der Leber führt. Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen ist Pioglitazon kein Insulinsekretagog. Pioglitazon ist ein potenter und hochselektiver Agonist für Peroxisomenproliferator-aktiviertes Rezeptor-Gamma (PPARy)., PPAR-Rezeptoren finden sich in Geweben, die für die Insulinwirkung wichtig sind, wie Fettgewebe, Skelettmuskulatur und Leber. Die Aktivierung von PPARy-Kernrezeptoren moduliert die Transkription einer Reihe von insulinreaktiven Genen, die an der Kontrolle des Glukose-und Fettstoffwechsels beteiligt sind.
In Tiermodellen von Diabetes reduziert Pioglitazon die Hyperglykämie, Hyperinsulinämie und Hypertriglyceridämie, die für insulinresistente Zustände wie Typ-2-Diabetes charakteristisch sind., Die metabolischen Veränderungen, die von Pioglitazon produziert werden, führen zu einer erhöhten Reaktionsfähigkeit von insulinabhängigem Gewebe und werden in zahlreichen Tiermodellen der Insulinresistenz beobachtet.
Da Pioglitazon die Wirkung von zirkulierendem Insulin verstärkt (durch Verringerung der Insulinresistenz), senkt es den Blutzucker in Tiermodellen, denen endogenes Insulin fehlt, nicht.
Pharmakodynamik: Klinische Studien zeigen, dass Actos die Insulinsensitivität bei insulinresistenten Patienten verbessert., Actos verbessert die zelluläre Reaktion auf Insulin, erhöht die insulinabhängige Glukoseentsorgung, verbessert die Empfindlichkeit der Leber gegenüber Insulin und verbessert die dysfunktionelle Glukosehomöostase. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führt die verringerte Insulinresistenz von Actos zu niedrigeren Plasmaglukosekonzentrationen, niedrigeren Plasmainsulinspiegeln und niedrigeren HbA1c-Werten. Basierend auf den Ergebnissen einer Open-Label-Verlängerungsstudie scheinen die glukosesenkenden Wirkungen von Actos mindestens ein Jahr anhalten., In kontrollierten klinischen Studien wirkten Actos in Kombination mit Sulfonylharnstoff, Metformin oder Insulin additiv auf die Blutzuckerkontrolle.
Patienten mit Lipidanomalien wurden in klinische Studien mit Actos aufgenommen. Insgesamt hatten Patienten, die mit Actos behandelt wurden, eine mittlere Abnahme der Triglyceride, einen mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins und keine konsistenten mittleren Veränderungen des LDL-und Gesamtcholesterins.
In einer 26-wöchigen, placebo-controlled, dose-ranging study, meine triglyceride ging in der 15 mg, 30 mg und 45 mg Actos Dosis-Gruppen im Vergleich zu einer mittleren Zunahme in der placebo-Gruppe., Die mittleren HDL-Spiegel stiegen bei mit Actos behandelten Patienten stärker an als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Es gab keine konsistenten Unterschiede für LDL und Gesamtcholesterin bei Patienten, die mit Actos behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1).
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In den beiden anderen Monotherapiestudien (24 Wochen und 16 Wochen) und in Kombinationstherapiestudien mit Sulfonylharnstoff (24 Wochen und 16 Wochen) und Metformin (24 Wochen und 16 Wochen) stimmten die Ergebnisse im Allgemeinen mit den zuvor genannten Daten überein., In placebokontrollierten Studien verringerten sich die placebokorrigierten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Triglyceriden um 5% bis 26% und bei HDL um 6% bis 13% bei Patienten, die mit Actos behandelt wurden. Ein ähnliches Muster von Ergebnissen wurde in 24-wöchigen Kombinationstherapiestudien von Actos mit Sulfonylharnstoff oder Metformin beobachtet.
Klinische Studien: Monotherapie: In den USA wurden drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit einer Dauer von 16 bis 26 Wochen durchgeführt, um die Anwendung von Actos als Monotherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu bewerten., Diese Studien untersuchten Actos in Dosen von bis zu 45 mg oder Placebo einmal täglich bei 865 Patienten.
Eine Dose-Ranging Study (Studie PNFP-001): In einer 26-wöchigen Dosis-reichen Studie, 408 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden randomisiert, 7,5 mg, 15 mg, 30 mg oder 45 mg Actos, oder placebo einmal täglich. Die Therapie mit einem früheren Antidiabetikum wurde 8 Wochen vor der Doppelblindzeit abgebrochen. Die Behandlung mit 15 mg, 30 mg und 45 mg Actos führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c-und Fasten-Plasmaglukose (FPG) am Endpunkt im Vergleich zu Placebo (siehe Abbildung 1, Tabelle 2)., Abbildung 1 zeigt den zeitlichen Verlauf für Veränderungen von FPG und HbA1c für die gesamte Studienpopulation in dieser 26-Woche. (Siehe Abbildung und Tabelle 2.)
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die Tabelle 2 zeigt, HbA1c-und FPG-Werte für die gesamte Studienpopulation.
Die Studienpopulation umfasste Patienten, die zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt wurden (naiv; 31%) und Patienten, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung Antidiabetika erhielten (zuvor behandelt; 69%)., Die Daten für die naiven und zuvor behandelten Patienten-Teilmengen sind in Tabelle 3 dargestellt. Alle Patienten traten vor der Doppelblindbehandlung in eine 8-wöchige Auswasch-/Einlaufphase ein. Diese Einlaufphase war mit einer geringen Änderung der HbA1c-und FPG-Werte vom Screening zum Ausgangswert für die naiven Patienten verbunden; Für die zuvor behandelte Gruppe führte das Auswaschen aus früheren Antidiabetika jedoch zu einer Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle und zu einem Anstieg von HbA1c und FPG., Obwohl die meisten Patienten in der zuvor behandelten Gruppe eine Abnahme von HbA1c und FPG mit Actos gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen, kehrten die Werte in vielen Fällen nicht bis zum Ende der Studie auf das Screening-Niveau zurück. Das Studiendesign erlaubte nicht die Bewertung von Patienten, die direkt von einem anderen Antidiabetikum zu Actos wechselten. (Siehe Tabelle 3).,)
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Eine Dosis-Titrations-Studie (Studie PNFP-012): In einer 24-wöchigen placebo-kontrollierten Studie an 260 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden randomisiert auf eine von zwei gezwungen-titration Actos Behandlungsgruppen oder ein mock-titration placebo-Gruppe. Die Therapie mit einem früheren Antidiabetikum wurde 6 Wochen vor der Doppelblindzeit abgebrochen. In einer Actos-Behandlungsgruppe erhielten die Patienten einmal täglich eine Anfangsdosis von 7, 5 mg., Nach vier Wochen wurde die Dosis einmal täglich auf 15 mg erhöht und nach weiteren vier Wochen wurde die Dosis für den Rest der Studie (16 Wochen) einmal täglich auf 30 mg erhöht. In der zweiten Actos-Behandlungsgruppe erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 15 mg einmal täglich und wurden auf ähnliche Weise auf 30 mg einmal täglich und 45 mg einmal täglich titriert. Die Behandlung mit Actos führte wie beschrieben zu statistisch signifikanten Verbesserungen von HbA1c und FPG am Endpunkt im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).,
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Patienten, die zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt worden waren (24%), Mittelwerte beim Screening waren 10.1% für HbA1c und 238 mg/dL für FPG. Zu Studienbeginn betrug der mittlere HbA1c 10, 2% und der mittlere FPG 243 mg/dl. Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Actos, das auf eine Enddosis von 30 mg und 45 mg titriert wurde,zu einer Verringerung des mittleren HbA1c-Durchschnitts von 2,3% und 2,6% gegenüber dem Ausgangswert und der mittleren FPG von 63 mg/dl bzw., Bei Patienten, die zuvor mit Antidiabetika behandelt worden waren (76%), wurde dieses Medikament beim Screening abgesetzt. Die Mittelwerte beim Screening betrugen 9,4% für HbA1c und 216 mg/dl für FPG. Zu Studienbeginn betrug der mittlere HbA1c 10,7% und der mittlere FPG 290 mg/dl. Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Actos, das auf eine Enddosis von 30 mg und 45 mg titriert wurde, zu einer Verringerung des mittleren HbA1c-Durchschnitts von 1, 3% und 1, 4% gegenüber dem Ausgangswert bzw. Bei vielen zuvor behandelten Patienten waren HbA1c und FPG bis zum Ende der Studie nicht auf das Screening-Niveau zurückgekehrt.,
Einen 16-wöchigen Monotherapie-Studie (Studie PNFP-026): In einer 16-wöchigen Studie, 197 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden randomisiert auf die Behandlung mit 30 mg Actos oder placebo einmal täglich. Die Therapie mit einem früheren Antidiabetikum wurde 6 Wochen vor der Doppelblindzeit abgebrochen. Die Behandlung mit 30 mg Actos führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen von HbA1c und FPG am Endpunkt im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 5).,
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Bei Patienten, die zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt worden waren (40%), waren die Mittelwerte beim Screening 10,3% für HbA1c und 240 mg/dl für FPG. Zu Studienbeginn betrug der mittlere HbA1c 10,4% und der mittlere FPG 254 mg/dl. Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Actos 30 mg zu einer Verringerung des mittleren HbA1c-Wertes um 1% und des mittleren FPG-Wertes um 62 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert. Bei Patienten, die zuvor mit Antidiabetika behandelt worden waren (60%), wurde dieses Medikament beim Screening abgesetzt. Die Mittelwerte beim Screening waren 9.,4% für HbA1c und 216 mg/dL für FPG. Zu Studienbeginn betrug der mittlere HbA1c 10,6% und der mittlere FPG 287 mg/dl. Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Actos 30 mg zu einer Verringerung des mittleren HbA1c-Wertes um 1, 3% und des mittleren FPG-Wertes von 46 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert. Bei vielen zuvor behandelten Patienten waren HbA1c und FPG bis zum Ende der Studie nicht auf das Screening-Niveau zurückgekehrt.,
Kombinationstherapie: Drei 16-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studien und drei 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, dosiskontrollierte klinische Studien wurden durchgeführt, um die Auswirkungen von Actos auf die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu bewerten, die trotz derzeitiger Therapie mit Sulfonylharnstoff, Metformin oder Insulin unzureichend kontrolliert wurden (HbA1c ≥8%). Frühere Diabetes-Behandlung kann Monotherapie oder Kombinationstherapie gewesen sein.
Actos Plus Sulfonylharnstoff Studien: Zwei klinische Studien wurden mit Actos in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff durchgeführt., Beide Studien umfassten Patienten mit Typ-2-Diabetes auf Sulfonylharnstoff, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum. Alle anderen Antidiabetika wurden vor Beginn der Studienbehandlung zurückgezogen.
Einen 16-Wochen-Add-on zu Sulfonylharnstoff (Studie PNFP-010): In der ersten Studie, 560 Patienten wurden randomisiert 15 mg oder 30 mg Actos oder placebo einmal täglich für 16 Wochen zusätzlich zu Ihrer aktuellen Sulfonylharnstoff-Regime. Im Vergleich zu Placebo in Woche 16 reduzierte die Zugabe von Actos zum Sulfonylharnstoff den mittleren HbA1c signifikant um 0, 9% und 1.,3% und mittlere FPG um 39 und 58 mg/dl für die 15 mg bzw.
Eine 24-Wochen-Add-on zu Sulfonylharnstoff (Studie PNFP-341): In der zweiten Studie, 702 Patienten wurden randomisiert 30 mg oder 45 mg Actos einmal täglich für 24 Wochen zusätzlich zu Ihrer aktuellen Sulfonylharnstoff-Regime. Die mittlere Reduktion von HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug 1,55% bzw. 1,67% für die 30 mg bzw. Die mittlere Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in FPG betrug 51,5 mg/dl und 56,1 mg / dl.,
Die therapeutische Wirkung von Actos in Kombination mit Sulfonylharnstoff wurde bei Patienten unabhängig davon beobachtet, ob die Patienten niedrige, mittlere oder hohe Sulfonylharnstoffdosen erhielten.
Actos Plus Metformin Studien: Zwei klinische Studien wurden mit Actos in Kombination mit metformin. Beide Studien umfassten Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Metformin, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum. Alle anderen Antidiabetika wurden vor Beginn der Studienbehandlung zurückgezogen.,
Einen 16-Wochen-Add-on zu Metformin (Studie PNFP-027): In der ersten Studie, 328 Patienten wurden randomisiert entweder 30 mg Actos oder placebo einmal täglich für 16 Wochen zusätzlich zu Ihrer aktuellen metformin Therapie. Im Vergleich zu Placebo in Woche 16 reduzierte die Zugabe von Actos zu Metformin den mittleren HbA1c signifikant um 0, 8% und den mittleren FPG um 38 mg/dl.
Eine 24-Wochen-Add-on zu Metformin (Studie PNFP-342): In der zweiten Studie, 827 Patienten wurden randomisiert entweder 30 mg oder 45 mg Actos einmal täglich für 24 Wochen zusätzlich zu Ihrer aktuellen metformin Therapie., Die mittlere Reduktion von HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug 0,8% bzw. 1,01% für die 30 mg bzw. Die mittlere Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in FPG betrug 38,2 mg/dl und 50,7 mg / dl.
Die therapeutische Wirkung von Actos in Kombination mit Metformin wurde bei Patienten beobachtet, unabhängig davon, ob die Patienten niedrigere oder höhere Dosen von Metformin erhielten.
Pharmakokinetik: Serumkonzentrationen von Gesamt Pioglitazon (Pioglitazon plus aktive metaboliten) bleiben erhöht 24 Stunden nach einmal tägliche dosierung., Steady-State-Serumkonzentrationen von Pioglitazon und Gesamtpioglitazon werden innerhalb von 7 Tagen erreicht. Im Steady-State erreichen zwei der pharmakologisch aktiven Metaboliten von Pioglitazon, die Metaboliten III (M-III) und IV (M-IV), Serumkonzentrationen, die Pioglitazon entsprechen oder übersteigen. Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes umfasst Pioglitazon etwa 30% bis 50% der gesamten Pioglitazon-Serumkonzentrationen und 20% bis 25% der Gesamtflächen unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC).,
Maximale Serumkonzentration (Cmax), AUC und Trog Serumkonzentrationen (Cmin) sowohl für Pioglitazon und Gesamt Pioglitazon erhöht proportional bei Dosen von 15 und 30 mg pro Tag. Es gibt einen etwas weniger als proportionalen Anstieg für Pioglitazon und Gesamtpioglitazon in einer Dosis von 60 mg pro Tag.
Resorption: Nach oraler Verabreichung ist Pioglitazon im Fastenzustand zunächst innerhalb von 30 Minuten im Serum messbar, wobei Spitzenkonzentrationen innerhalb von 2 Stunden beobachtet werden., Nahrung verzögert die Zeit bis zur Spitze der Serumkonzentration leicht auf 3 bis 4 Stunden, verändert jedoch nicht das Ausmaß der Absorption.
Verteilung: Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Pioglitazon nach einmaliger Verabreichung beträgt 0,63 ± 0,41 (Mittelwert ± SD) L/kg Körpergewicht. Pioglitazon ist weitgehend proteingebunden (>99%) im menschlichen Serum, hauptsächlich zu Serumalbumin. Pioglitazon bindet auch an andere Serumproteine, jedoch mit geringerer Affinität. Die Metaboliten M-III und M-IV sind ebenfalls weitgehend an Serumalbumin gebunden (>98%).,
Metabolismus: Pioglitazon wird weitgehend durch Hydroxylierung und Oxidation metabolisiert; Die Metaboliten wandeln sich teilweise auch in Glucuronid-oder Sulfatkonjugate um. Metaboliten M-II und M-IV (Hydroxyderivate von Pioglitazon) und M-III (Ketoderivat von Pioglitazon) sind pharmakologisch aktiv in Tiermodellen von Typ-2-Diabetes.
Zusätzlich zu Pioglitazon sind M-III und M-IV die wichtigsten arzneimittelbezogenen Spezies, die nach mehrfacher Dosierung im menschlichen Serum vorkommen., Im Steady State umfasst Pioglitazon sowohl bei gesunden Freiwilligen als auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes etwa 30% bis 50% der gesamten Spitzenserumkonzentrationen und 20% bis 25% der gesamten AUC.
In-vitro-Daten zeigen, dass mehrere Cytochrom-P-450 (CYP) – Isoformen am Metabolismus von Pioglitazon beteiligt sind. Die beteiligten Cytochrom-P450-Isoformen sind CYP2C8 und in geringerem Maße CYP3A4 mit zusätzlichen Beiträgen aus einer Vielzahl anderer Isoformen, einschließlich des hauptsächlich extrahepatischen CYP1A1., In-vivo-Studien von Pioglitazon in Kombination mit P450-Inhibitoren und Substraten wurden durchgeführt (siehe Wechselwirkungen). Die 6β-Hydroxycortisol/Cortisol-Verhältnisse im Urin, die bei Patienten gemessen wurden, die mit Actos behandelt wurden, zeigten, dass Pioglitazon kein starker CYP3A4-Enzyminduktor ist.
Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass Pioglitazon weder die Pharmakokinetik noch die Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin beeinflusst., Es wird berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Inhibitor von CYP 2C8) oder Rifampicin (einem Induktor von CYP 2C8) die Plasmakonzentration von Pioglitazon erhöht oder verringert.
Ausscheidung und Elimination: Nach oraler Verabreichung werden etwa 15% bis 30% der Pioglitazondosis im Urin zurückgewonnen. Die renale Elimination von Pioglitazon ist vernachlässigbar, und das Medikament wird hauptsächlich als Metaboliten und deren Konjugate ausgeschieden., Es wird vermutet, dass der größte Teil der oralen Dosis entweder unverändert oder als Metaboliten in die Galle ausgeschieden und im Kot ausgeschieden wird.
Die mittlere Serumhalbwertszeit von Pioglitazon und Gesamtpioglitazon liegt zwischen 3 und 7 Stunden bzw. Pioglitazon hat eine scheinbare Clearance, CL / F, berechnet auf 5 bis 7 L/h.,
Spezielle Populationen: Niereninsuffizienz: Die Serumeliminationshalbwertszeit von Pioglitazon, M-III und M-IV bleibt bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu normalen Probanden unverändert. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe DOSIERUNG & VERABREICHUNG).,
Leberinsuffizienz: Im Vergleich zu normalen Kontrollen haben Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Grad B/C) eine ungefähre 45% ige Reduktion der mittleren Spitzenkonzentrationen von Pioglitazon und Gesamtpioglitazon, jedoch keine Änderung der mittleren AUC-Werte.
Actos-Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn der Patient klinische Anzeichen einer aktiven Lebererkrankung oder Serum-Transaminase-Spiegel (ALT) mehr als 2,5 mal die obere Grenze der normalen (siehe hepatische Effekte unter Vorsichtsmaßnahmen).,
Ältere Menschen: Bei gesunden älteren Probanden unterscheiden sich die Spitzenkonzentrationen im Serum von Pioglitazon und Gesamtpioglitazon nicht signifikant, aber die AUC-Werte sind etwas höher und die terminalen Halbwertswerte etwas länger als bei jüngeren Probanden. Diese Veränderungen waren nicht von einer Größenordnung, die als klinisch relevant angesehen werden würde.
Pädiatrie: Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung sind nicht verfügbar.
Geschlecht: Die mittlere Cmax-und AUC-Werte waren erhöht sich um 20% auf 60% bei Frauen., Als Monotherapie und in Kombination mit Sulfonylharnstoff, Metformin oder Insulin verbesserte Actos die glykämische Kontrolle sowohl bei Männern als auch bei Frauen. In kontrollierten klinischen Studien war die Abnahme des Hämoglobins A1c (HbA1c) gegenüber dem Ausgangswert bei Frauen im Allgemeinen größer als bei Männern (durchschnittlicher mittlerer Unterschied in HbA1c 0, 5%). Da die Therapie für jeden Patienten individualisiert werden sollte, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen, wird keine Dosisanpassung allein aufgrund des Geschlechts empfohlen.
Ethnizität: Pharmakokinetische Daten unter verschiedenen ethnischen Gruppen sind nicht verfügbar.