farmakologi: Actos er et oralt antidiabetisk middel, der primært virker ved at nedsætte insulinresistens. Actos anvendes til behandling af type 2 diabetes mellitus . Farmakologiske undersøgelser indikerer, at actos forbedrer insulinfølsomheden i muskel-og fedtvæv og hæmmer hepatisk glukoneogenese. Actos forbedrer glykæmisk kontrol, mens det reducerer cirkulerende insulinniveauer.,
virkningsmekanisme: Actos er et Thia .olidinedion antidiabetisk middel, der afhænger af tilstedeværelsen af insulin til dets virkningsmekanisme. Actos reducerer insulin resistens i periferien og i leveren, hvilket resulterer i øget insulin-afhængig glucose bortskaffelse og faldt hepatiske glukoseproduktion. I modsætning til sulfonylurinstoffer er pioglita .on ikke et insulinsekretionsmiddel. Pioglita .on er en potent og stærkt selektiv agonist til pero .isomproliferatoraktiveret receptor-gamma (PPARy)., PPAR-receptorer findes i væv, der er vigtige for insulinvirkning, såsom fedtvæv, knoglemuskler og lever. Aktivering af PPARy-nukleare receptorer modulerer transkriptionen af antallet af insulinresponsive gener involveret i kontrollen af glucose og lipidmetabolisme.
i dyremodeller af diabetes reducerer pioglita .on hyperglykæmi, hyperinsulinæmi og hypertriglyceridæmi, der er karakteristisk for insulinresistente tilstande, såsom type 2-diabetes., De metaboliske ændringer, der produceres af pioglita .on, resulterer i øget reaktionsevne af insulinafhængige væv og observeres i adskillige dyremodeller af insulinresistens.
da pioglita .on forstærker virkningen af cirkulerende insulin (ved at nedsætte insulinresistensen), sænker det ikke blodsukkeret i dyremodeller, der mangler endogent insulin.
farmakodynamik: kliniske undersøgelser viser, at Actos forbedrer insulinfølsomheden hos insulinresistente patienter., Actos forbedrer cellulær lydhørhed over for insulin, øger insulinafhængig glukoseafledning, forbedrer leverfølsomheden over for insulin og forbedrer dysfunktionel glukosehomeostase. Hos patienter med type 2-diabetes resulterer den nedsatte insulinresistens produceret af Actos i lavere plasmaglukosekoncentrationer, lavere plasmainsulinniveauer og lavere HbA1C-værdier. På baggrund af resultaterne fra et åbent forlængelsesstudie synes de glucosesænkende virkninger af Actos at vare i mindst et år., I kontrollerede kliniske forsøg havde Actos i kombination med sulfonylurinstof, metformin eller insulin en additiv virkning på glykæmisk kontrol.
patienter med lipidabnormaliteter blev inkluderet i kliniske forsøg med Actos. Generelt havde patienter, der blev behandlet med Actos, gennemsnitlige fald i triglycerider, gennemsnitlige stigninger i HDL-kolesterol og ingen konsistente gennemsnitlige ændringer i LDL og total kolesterol.
i en 26-ugers placebokontrolleret, dosisjusterende undersøgelse faldt de gennemsnitlige triglyceridniveauer i 15 mg, 30 mg og 45 mg Actos-dosisgrupperne sammenlignet med en gennemsnitlig stigning i placebogruppen., De gennemsnitlige HDL-niveauer steg i højere grad hos patienter behandlet med Actos end hos de placebo-behandlede patienter. Der var ingen konsistente forskelle for LDL og total kolesterol hos patienter behandlet med Actos sammenlignet med placebo (Se tabel 1).
Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
I de to andre monoterapi studier (24 uger og 16 uger) og i kombination terapi undersøgelser med sulfonylurea (24 uger og 16 uger) og metformin (24 uger og 16 uger), resultaterne var generelt i overensstemmelse med de tidligere nævnte data., I placebo-kontrolleret forsøg, placebo-korrigeret betyde ændringer fra baseline faldt med 5% til 26% for triglycerider og steg med 6% til 13% for HDL hos patienter behandlet med Actos. Et lignende resultatmønster blev set i 24-ugers kombinationsbehandling undersøgelser af Actos med sulfonylurinstof eller metformin.
kliniske studier: monoterapi: i USA blev der udført tre randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med varigheder fra 16 til 26 uger for at evaluere brugen af Actos som monoterapi hos patienter med type 2-diabetes., Disse undersøgelser undersøgte Actos i doser op til 45 mg eller placebo en gang dagligt hos 865 patienter.
En Dosis der Spænder Undersøgelse (Undersøgelse PNFP-001): I et 26-ugers undersøgelse med doseringsgrænser, 408 patienter med type 2-diabetes blev randomiseret til at modtage 7,5 mg, 15 mg, 30 mg eller 45 mg Actos, eller placebo én gang dagligt. Behandling med ethvert tidligere antidiabetisk middel blev afbrudt 8 uger før den dobbeltblinde periode. Behandling med 15 mg, 30 mg og 45 mg Actos produceret statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og faste plasma glukose (FPG) i slutpunktet i forhold til placebo (se Figur 1, Tabel 2)., Figur 1 viser tidsforløbet for ændringer i FPG og HbA1c for hele undersøgelsespopulationen i denne 26-uge. (Se figur og tabel 2.)
Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
Tabel 2 viser, HbA1c og FPG værdier for hele undersøgelsespopulationen.
undersøgelsespopulationen, der inkluderede patienter, der ikke tidligere er behandlet med antidiabetic medicin (naive; 31%), og patienter, der fik antidiabetic medicin på tidspunktet for undersøgelsen tilmelding (tidligere behandlet; 69%)., Dataene for de naive og tidligere behandlede patientundergrupper er vist i tabel 3. Alle patienter gik ind i en 8-ugers udvaskning/indkøringsperiode før dobbeltblind behandling. Denne run-in-perioden var forbundet med en lille ændring i HbA1c og FPG værdier fra screening til baseline for den naive patienter, men til de tidligere behandlede gruppe, udvaskning fra tidligere antidiabetic medicin, resulterede i forringelse af glykæmisk kontrol og stigninger i HbA1c og FPG., Selvom de fleste patienter i den tidligere behandlede gruppe havde et fald fra baseline i HbA1c og FPG med Actos, vendte værdierne i mange tilfælde ikke tilbage til screeningsniveauer ved afslutningen af undersøgelsen. Undersøgelsesdesignet tillod ikke evaluering af patienter, der skiftede direkte til Actos fra et andet antidiabetisk middel. (Jf. Tabel 3.,)
Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
En Dosis-Titrering Undersøgelse (Undersøgelse PNFP-012): I et 24-ugers placebo-kontrolleret studie, 260 patienter med type 2-diabetes blev randomiseret til en af to tvunget-titrering Actos behandling grupper eller en mock-titrering placebo-gruppen. Terapi med ethvert tidligere antidiabetisk middel blev afbrudt 6 uger før den dobbeltblinde periode. I en Actos-behandlingsgruppe fik patienterne en initialdosis på 7, 5 mg dailyn gang dagligt., Efter fire uger blev dosis øget til 15 mg en gang dagligt, og efter yderligere fire uger blev dosis øget til 30 mg en gang dagligt i resten af undersøgelsen (16 uger). I den anden Actos-behandlingsgruppe fik patienterne en initialdosis på 15 mg dailyn gang dagligt og blev titreret til 30 mg Inn gang dagligt og 45 mg Inn gang dagligt på lignende måde. Behandling med Actos, som beskrevet, produceret statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og FPG på endpoint sammenlignet med placebo (se Tabel 4).,
Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
Patienter, der ikke tidligere var blevet behandlet med antidiabetic medicin (24%), gennemsnitsværdier ved screening blev på 10,1% for HbA1c og 238 mg/dL for FPG. Ved baseline var gennemsnitlig HbA1c 10, 2% og gennemsnitlig FPG 243 mg/dL. Sammenlignet med placebo, behandling med Actos, titreres til en sidste dosis på 30 mg og 45 mg resulteret i reduktioner fra baseline i den gennemsnitlige HbA1c på 2,3% og 2,6% og betyder, FPG af 63 mg/dL og 95 mg/dL, hhv., For patienter, der tidligere var blevet behandlet med antidiabetisk medicin (76%), blev denne medicin afbrudt ved screening. Middelværdierne ved screening var 9, 4% for HbA1c og 216 mg/dL for FPG. Ved baseline var gennemsnitlig HbA1c 10, 7% og gennemsnitlig FPG 290 mg/dL. Sammenlignet med placebo, behandling med Actos, titreres til en sidste dosis på 30 mg og 45 mg resulteret i reduktioner fra baseline i den gennemsnitlige HbA1c på 1,3% og 1,4% og betyder, FPG af 55 og 60 mg/dL, hhv. For mange tidligere behandlede patienter var HbA1c og FPG ikke vendt tilbage til screeningsniveauer ved undersøgelsens afslutning.,
En 16-Ugers Monoterapi Undersøgelse (undersøgelse PNFP-026): I en 16-ugers undersøgelse, 197 patienter med type 2-diabetes blev randomiseret til behandling med 30 mg Actos eller placebo én gang dagligt. Terapi med ethvert tidligere antidiabetisk middel blev afbrudt 6 uger før den dobbeltblinde periode. Behandling med 30 mg Actos produceret statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og FPG på endpoint sammenlignet med placebo (se Tabel 5).,
Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
For patienter, der ikke tidligere var blevet behandlet med antidiabetic medicin (40%), gennemsnitsværdier ved screening blev 10.3% for HbA1c og 240 mg/dL for FPG. Ved baseline var gennemsnitlig HbA1c 10, 4% og gennemsnitlig FPG 254 mg/dL. Sammenlignet med placebo resulterede behandling med Actos 30 mg i reduktioner fra baseline i gennemsnitlig HbA1c på 1% og gennemsnitlig FPG på 62 mg/dL. For patienter, der tidligere var blevet behandlet med antidiabetisk medicin (60%), blev denne medicin afbrudt ved screening. Middelværdierne ved screening var 9.,4% For HbA1c og 216 mg / dL for FPG. Ved baseline var gennemsnitlig HbA1c 10, 6% og gennemsnitlig FPG 287 mg/dL. Sammenlignet med placebo resulterede behandling med Actos 30 mg i reduktioner fra baseline i gennemsnitlig HbA1c på 1, 3% og gennemsnitlig FPG på 46 mg/dL. For mange tidligere behandlede patienter var HbA1c og FPG ikke vendt tilbage til screeningsniveauer ved undersøgelsens afslutning.,
Kombination Terapi: Tre 16-ugers, randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrollerede kliniske studier og tre 24-ugers randomiseret, dobbelt-blind, dosis-kontrollerede kliniske undersøgelser blev udført for at evaluere effekten af Actos på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes, som ikke var tilstrækkeligt kontrolleret (HbA1c ≥8%) på trods af igangværende behandling med sulfonylurea, metformin eller insulin. Tidligere diabetesbehandling kan have været monoterapi eller kombinationsbehandling.
Actos Plus Sulfonylurea undersøgelser: to kliniske undersøgelser blev udført med Actos i kombination med et sulfonylurinstof., Begge undersøgelser omfattede patienter med type 2-diabetes på et sulfonylurinstof, enten alene eller i kombination med et andet antidiabetisk middel. Alle andre antidiabetika blev trukket tilbage, inden studiebehandlingen blev påbegyndt.
En 16-Ugers Add-on for Sulfonylurea-Undersøgelse (Undersøgelse PNFP-010): I den første undersøgelse, 560 patienter blev randomiseret til at modtage 15 mg eller 30 mg Actos eller placebo én gang dagligt i 16 uger i tillæg til deres nuværende sulfonylurea regime. Sammenlignet med placebo i uge 16 reducerede tilsætningen af Actos til sulfonylurinstof signifikant den gennemsnitlige HbA1c med 0, 9% og 1.,3% og gennemsnitlig FPG med 39 og 58 mg / dL for henholdsvis 15 mg og 30 mg doserne.
En 24-Ugers Add-on for Sulfonylurea-Undersøgelse (Undersøgelse PNFP-341): I den anden undersøgelse, 702 patienter blev randomiseret til at modtage 30 mg eller 45 mg Actos én gang dagligt i 24 uger, i tillæg til deres nuværende sulfonylurea regime. De gennemsnitlige reduktioner fra baseline i uge 24 i HbA1c var henholdsvis 1, 55% og 1, 67% for doserne 30 mg og 45 mg. Gennemsnitlige reduktioner fra baseline i FPG var 51, 5 mg/dl og 56, 1 mg / dl.,
den terapeutiske virkning af Actos i kombination med sulfonylurinstof blev observeret hos patienter, uanset om patienterne fik lave, mellemstore eller høje doser sulfonylurinstof.to kliniske studier blev udført med Actos i kombination med metformin. Begge undersøgelser omfattede patienter med type 2-diabetes på metformin, enten alene eller i kombination med et andet antidiabetisk middel. Alle andre antidiabetika blev trukket tilbage, inden studiebehandlingen blev påbegyndt.,
En 16-Ugers Add-on til Metformin Undersøgelse (Undersøgelse PNFP-027): I den første undersøgelse, 328 patienter blev randomiseret til at modtage enten 30 mg Actos eller placebo én gang dagligt i 16 uger i tillæg til deres igangværende metformin regime. Sammenlignet med placebo i uge 16 reducerede tilsætningen af Actos til metformin signifikant den gennemsnitlige HbA1c med 0, 8% og den gennemsnitlige FPG faldt med 38 mg/dL.
En 24-Ugers Add-on til Metformin Undersøgelse (Undersøgelse PNFP-342): I den anden undersøgelse, 827 patienter blev randomiseret til at modtage enten 30 mg eller 45 mg Actos én gang dagligt i 24 uger, i tillæg til deres igangværende metformin regime., De gennemsnitlige reduktioner fra baseline i uge 24 i HbA1c var henholdsvis 0, 8% og 1, 01% for doserne 30 mg og 45 mg. Gennemsnitlige reduktioner fra baseline i FPG var 38, 2 mg/dl og 50, 7 mg / dl.
De terapeutiske virkninger af Actos i kombination med metformin blev observeret hos patienter, uanset om patienterne fik lavere eller højere doser af metformin.
Farmakokinetik: Serum koncentrationer af total pioglitazon (pioglitazon plus aktive metabolitter) forbliver forhøjet 24 timer efter én gang daglig dosering., Steady-state serumkoncentrationer af både pioglita .on og total pioglita .on opnås inden for 7 dage. Ved steady-state, to af de farmakologisk aktive metabolitter af pioglitazone metabolitter III (M-III) og IV (M-IV), nå serum koncentrationer, der er større end eller lig med pioglitazon. I både raske frivillige og patienter med type 2-diabetes, pioglitazon omfatter omkring 30% til 50% af peak samlede pioglitazone serum koncentrationer og 20% til 25% af det samlede areal under serum-koncentration-tid kurven (AUC).,
Maksimale serum-koncentration (Cmax), AUC og serumkoncentrationer (Cmin) for både pioglitazon og alt pioglitazone steget forholdsmæssigt ved doser på 15 og 30 mg per dag. Der er en lidt mindre end proportional stigning for pioglita .on og total pioglita .on i en dosis på 60 mg dagligt.
Absorption: efter oral administration i fastende tilstand måles pioglita .on først i serum inden for 30 minutter med maksimale koncentrationer observeret inden for 2 timer., Mad forsinker lidt tiden til maksimal serumkoncentration til 3 til 4 timer, men ændrer ikke absorptionsomfanget.
Distribution: Det betyder tilsyneladende distributionsvolumen (Vd/F) af pioglitazon efter enkelt-dosis administration er 0.63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg legemsvægt. Pioglita .on er omfattende proteinbundet (>99%) i humant serum, hovedsageligt til serumalbumin. Pioglita .on binder også til andre serumproteiner, men med lavere affinitet. Metabolitterne M-III og M-IV er også grundigt bundet (>98%) til serumalbumin.,
Metabolisme: Pioglitazone metaboliseres i udstrakt grad ved hydroxylering og oxidation; de metabolitter, som også til dels konvertere til glucuronid eller sulfat-konjugater. Metabolitter M-II-M-IV (hydroxy-derivater af pioglitazon) og M-III (keto derivat af pioglitazon) er farmakologisk aktiv i dyremodeller af type 2-diabetes.
ud over pioglita .on er M-III og M-IV de vigtigste lægemiddelrelaterede arter, der findes i humant serum efter multiple doser., Ved steady state, både hos raske frivillige og hos patienter med type 2-diabetes, udgør pioglita .on cirka 30-50% af de totale Peak-serumkoncentrationer og 20-25% af det totale AUC.
In vitro-data viser, at multiple cytokrom P-450 (CYP) isoformer er involveret i metaboliseringen af pioglita .on. Cytokrom P450-isoformer, der er involveret CYP2C8, og, i mindre grad, CYP3A4 med yderligere bidrag fra en række andre isoformer herunder primært ekstrahepatisk CYP1A1., In vivo-undersøgelser af pioglitazon i kombination med P450-hæmmere og substrater er blevet udført (se Interaktioner). Urin 6βhydroxycortisol/cortisol nøgletal målt i patienter, der er behandlet med Actos viste, at pioglitazon er ikke en stærk CYP3A4 enzym inducer.
Interaktion undersøgelser har vist, at pioglitazon har nogen relevant effekt på enten farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin., Samtidig administration af pioglitazon med gemfibrozil (en inhibitor af CYP 2C8) eller med rifampicin, (en inducer af CYP 2C8) er rapporteret at forøge eller formindske henholdsvis plasma-koncentration af pioglitazon.
Udskillelse og Elimination: Efter oral administration, ca 15% til 30% af pioglitazone dosis genfindes i urinen. Renal elimination af pioglita .on er ubetydelig, og lægemidlet udskilles primært som metabolitter og deres konjugater., Det antages, at størstedelen af den orale dosis udskilles i galden enten uændret eller som metabolitter og elimineres i fæces.
Den gennemsnitlige serum halveringstid for pioglita .on og total pioglita .on varierer fra henholdsvis 3 til 7 timer og 16 til 24 timer. Pioglita .on har en tilsyneladende clearance, CL/F, beregnet til 5 til 7 L/time.,
Særlige Populationer: nyreinsufficiens: serum eliminationshalveringstid af pioglitazon, M-III og M-IV forbliver uændret i patienter med moderat (kreatinin-clearance 30 til 60 mL/min.), svær (kreatinin-clearance <30 mL/min.), nyreinsufficiens, når i forhold til normale individer. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med nedsat nyrefunktion (se dosering & ADMINISTRATION).,
Hepatisk Utilstrækkelighed: Sammenlignet med normal kontrol, patienter med nedsat lever-funktion (Child-Pugh Klasse B/C) har en omtrentlig 45% reduktion i pioglitazon og alt pioglitazone betyde, at peak-koncentrationer, men ingen ændring i den gennemsnitlige AUC værdier.
Actos behandling bør ikke indledes, hvis patienten udviser kliniske tegn på aktiv leversygdom eller serum transaminase niveauer (ALT) overstige 2,5 gange den øvre grænse af det normale (se Hepatisk Effekter under Forholdsregler).,
Ældre: I raske ældre forsøgspersoner, peak serum koncentrationer af pioglitazon og alt pioglitazon er ikke signifikant forskellige, men AUC-værdierne er en smule højere, og den terminale halveringstid værdier, der er lidt længere end for yngre forsøgspersoner. Disse ændringer var ikke af en størrelsesorden, der ville blive betragtet som klinisk relevante.
pædiatri: farmakokinetiske data i den pædiatriske population er ikke tilgængelige.de gennemsnitlige CMA. – og AUC-værdier blev forhøjet med 20% Til 60% hos kvinder., Som monoterapi og i kombination med sulfonylurinstof, metformin eller insulin forbedrede Actos glykæmisk kontrol hos både mænd og kvinder. I kontrollerede kliniske forsøg var hæmoglobin A1c (HbA1c) fald fra baseline generelt større for kvinder end for mænd (gennemsnitlig gennemsnitlig forskel i HbA1c 0, 5%). Da terapi bør individualiseres for hver patient for at opnå glykæmisk kontrol, anbefales ingen dosisjustering baseret på køn alene.etnicitet: farmakokinetiske data mellem forskellige etniske grupper er ikke tilgængelige.