Actos (Français)

pharmacologie: Actos est un agent antidiabétique oral qui agit principalement en diminuant la résistance à l’insuline. Actos est utilisé dans la gestion du diabète sucré de type 2 . Des études pharmacologiques indiquent qu’actos améliore la sensibilité à l’insuline dans les muscles et les tissus adipeux et inhibe la gluconéogenèse hépatique. Actos améliore le contrôle glycémique tout en réduisant les niveaux d’insuline en circulation.,
mécanisme D’Action: Actos est un agent antidiabétique thiazolidinedione qui dépend de la présence d’insuline pour son mécanisme d’action. Actos diminue la résistance à l’insuline dans la périphérie et dans le foie, ce qui entraîne une augmentation de l’élimination du glucose insulino-dépendant et une diminution de la production hépatique de glucose. Contrairement aux sulfonylurées, la pioglitazone n’est pas un sécrétagogue de l’insuline. La Pioglitazone est un agoniste puissant et hautement sélectif du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARy)., Les récepteurs PPAR se trouvent dans les tissus importants pour l’action de l’insuline tels que le tissu adipeux, le muscle squelettique et le foie. L’Activation des récepteurs nucléaires PPARy module la transcription du nombre de gènes sensibles à l’insuline impliqués dans le contrôle du métabolisme du glucose et des lipides.
dans les modèles animaux de diabète, la pioglitazone réduit l’hyperglycémie, l’hyperinsulinémie et l’hypertriglycéridémie caractéristiques des États résistants à l’insuline tels que le diabète de type 2., Les modifications métaboliques produites par la pioglitazone entraînent une réactivité accrue des tissus insulino-dépendants et sont observées dans de nombreux modèles animaux de résistance à l’insuline.
étant donné que la pioglitazone améliore les effets de l’insuline circulante (en diminuant la résistance à l’insuline), elle n’abaisse pas la glycémie chez les modèles animaux dépourvus d’insuline endogène.
pharmacodynamique: les études cliniques démontrent Qu’Actos améliore la sensibilité à l’insuline chez les patients insulinorésistants., Actos améliore la réactivité cellulaire à l’insuline, augmente l’élimination du glucose insulino-dépendant, améliore la sensibilité hépatique à l’insuline et améliore l’homéostasie dysfonctionnelle du glucose. Chez les patients diabétiques de type 2, la diminution de la résistance à l’insuline produite par Actos entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de glucose, des taux plasmatiques d’insuline et des valeurs D’HbA1C. D’après les résultats d’une étude d’extension en ouvert, les effets hypoglycémiants d’Actos semblent persister pendant au moins un an., Dans les essais cliniques contrôlés, Actos en association avec la sulfonylurée, la metformine ou l’insuline a eu un effet additif sur le contrôle glycémique.
Les Patients présentant des anomalies lipidiques ont été inclus dans les essais cliniques avec Actos. Dans l’ensemble, les patients traités par Actos présentaient une diminution moyenne des triglycérides, une augmentation moyenne du cholestérol HDL et aucune variation moyenne cohérente du LDL et du cholestérol total.
dans une étude de 26 semaines, contrôlée par placebo, à dose variable, les taux moyens de triglycérides ont diminué dans les groupes de 15 mg, 30 mg et 45 mg Actos par rapport à une augmentation moyenne dans le groupe placebo., Les taux moyens de HDL ont augmenté dans une plus grande mesure chez les patients traités par Actos que chez les patients traités par placebo. Il n’y avait pas de différences cohérentes pour le LDL et le cholestérol total chez les patients traités par Actos par rapport au placebo (Voir tableau 1).
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dans les deux autres études en monothérapie (24 semaines et 16 semaines) et dans les études en association avec la sulfonylurée (24 semaines et 16 semaines) et la metformine (24 semaines et 16 semaines), les résultats étaient généralement conformes aux données mentionnées précédemment., Dans les essais contrôlés versus placebo, les variations moyennes corrigées par placebo par rapport aux valeurs initiales ont diminué de 5% à 26% pour les triglycérides et augmenté de 6% à 13% pour les HDL chez les patients traités par Actos. Un schéma similaire de résultats a été observé dans les études de thérapie combinée de 24 semaines D’Actos avec de la sulfonylurée ou de la metformine.
études cliniques: monothérapie: aux États-Unis, trois essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo d’une durée de 16 à 26 semaines ont été menés pour évaluer L’utilisation D’Actos en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2., Ces études ont examiné Actos à des doses allant jusqu’à 45 mg ou un placebo une fois par jour chez 865 patients.
Une étude de dosage (étude PNFP-001): dans une étude de dosage de 26 semaines, 408 patients atteints de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir 7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg D’Actos, ou un placebo une fois par jour. Le traitement par un antidiabétique antérieur a été arrêté 8 semaines avant la période en double aveugle. Le traitement par 15 mg, 30 mg et 45 mg D’Actos a produit des améliorations statistiquement significatives de L’HbA1c et de la glycémie à jeun (FPG) au critère d’évaluation par rapport au placebo (voir Figure 1, Tableau 2)., La Figure 1 montre l’évolution temporelle des changements de FPG et D’HbA1c pour l’ensemble de la population étudiée au cours de cette période de 26 semaines. (Voir figure et Tableau 2.)
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Le Tableau 2 montre les valeurs HbA1c et FPG pour l’ensemble de la population de l’étude.
la population de l’étude comprenait des patients qui n’avaient pas déjà été traités par des antidiabétiques (naïfs; 31%) et des patients qui recevaient des antidiabétiques au moment de l’inscription à l’étude (précédemment traités; 69%)., Les données pour les sous-ensembles de patients naïfs et traités précédemment sont présentées dans le tableau 3. Tous les patients sont entrés dans une période de lavage/rodage de 8 semaines avant le traitement en double aveugle. Cette période de rodage a été associée à peu de changements dans les valeurs D’HbA1c et de FPG entre le dépistage et l’inclusion pour les patients naïfs; cependant, pour le groupe précédemment traité, l’élimination des médicaments antidiabétiques précédents a entraîné une détérioration du contrôle glycémique et une augmentation de HbA1c et de FPG., Bien que la plupart des patients du groupe précédemment traité aient eu une diminution de L’HbA1c et du FPG par rapport aux valeurs initiales avec Actos, dans de nombreux cas, les valeurs ne sont pas revenues aux niveaux de dépistage à la fin de l’étude. Le plan de l’étude n’a pas permis d’évaluer les patients qui sont passés directement à Actos d’un autre antidiabétique. (Voir Le Tableau 3.,
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Une étude de titrage de la Dose (étude PNFP-012): dans une étude contrôlée par placebo de 24 semaines, 260 patients atteints de diabète de type 2 ont été randomisés dans l’un des deux groupes de traitement actos à titrage forcé ou un groupe placebo à titrage fictif. Le traitement par un antidiabétique antérieur a été arrêté 6 semaines avant la période en double aveugle. Dans un groupe de traitement D’Actos, les patients ont reçu une dose initiale de 7,5 mg une fois par jour., Après quatre semaines, la dose a été augmentée à 15 mg une fois par jour et après quatre semaines, la dose a été augmentée à 30 mg une fois par jour pour le reste de l’étude (16 semaines). Dans le deuxième groupe de traitement D’Actos, les patients ont reçu une dose initiale de 15 mg une fois par jour et ont été titrés à 30 mg une fois par jour et 45 mg une fois par jour de manière similaire. Le traitement par Actos, tel que décrit, a produit des améliorations statistiquement significatives de L’HbA1c et du FPG au critère d’évaluation par rapport au placebo (Voir Tableau 4).,
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chez les Patients qui n’avaient pas déjà été traités par un antidiabétique (24%), les valeurs moyennes au dépistage étaient de 10,1% pour L’HbA1c et de 238 mg/dL pour le FPG. À l’inclusion, L’HbA1c moyen était de 10,2% et le FPG moyen était de 243 mg/dL. Par rapport au placebo, le traitement par Actos titré à une dose finale de 30 mg et 45 mg a entraîné des réductions par rapport aux valeurs initiales de L’HbA1c moyenne de 2,3% et 2,6% et du FPG moyen de 63 mg/dL et 95 mg/dL, respectivement., Pour les patients qui avaient déjà été traités par un antidiabétique (76%), ce médicament a été arrêté lors du dépistage. Les valeurs moyennes au dépistage étaient de 9,4% pour L’HbA1c et de 216 mg/dL pour le FPG. À l’inclusion, L’HbA1c moyen était de 10,7% et le FPG moyen était de 290 mg/dL. Par rapport au placebo, le traitement par Actos titrée à une dose finale de 30 mg et 45 mg a entraîné des réductions par rapport aux valeurs initiales de L’HbA1c moyenne de 1,3% et 1,4% et du FPG moyen de 55 et 60 mg/dL, respectivement. Pour de nombreux patients précédemment traités, L’HbA1c et le FPG n’étaient pas revenus aux niveaux de dépistage à la fin de l’étude.,
Une étude de 16 semaines en monothérapie (étude PNFP-026): dans une étude de 16 Semaines, 197 patients atteints de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir 30 mg D’Actos ou un placebo une fois par jour. Le traitement par un antidiabétique antérieur a été arrêté 6 semaines avant la période en double aveugle. Le traitement par 30 mg D’Actos a produit des améliorations statistiquement significatives de L’HbA1c et du FPG au critère d’évaluation par rapport au placebo (Voir Tableau 5).,
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Pour les patients qui n’avaient pas été traités par un antidiabétique (40%), les valeurs moyennes au dépistage étaient de 10,3% pour L’HbA1c et de 240 mg/dL pour le FPG. À l’inclusion, L’HbA1c moyen était de 10,4% et le FPG moyen était de 254 mg/dL. Comparé au placebo, le traitement par Actos 30 mg a entraîné des réductions par rapport au début de l’étude de L’HbA1c moyenne de 1% et du FPG moyen de 62 mg/dL. Pour les patients qui avaient déjà été traités par un antidiabétique (60%), ce médicament a été arrêté lors du dépistage. Les valeurs moyennes au dépistage étaient de 9.,4% pour HbA1c et 216 mg / dL pour FPG. À l’inclusion, L’HbA1c moyen était de 10,6% et le FPG moyen était de 287 mg/dL. Comparé au placebo, le traitement par Actos 30 mg a entraîné des réductions de 1,3% de L’HbA1c moyen et de 46 mg/dL par rapport aux valeurs initiales. Pour de nombreux patients précédemment traités, L’HbA1c et le FPG n’étaient pas revenus aux niveaux de dépistage à la fin de l’étude.,
traitement combiné: trois études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo de 16 semaines et trois études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus dose de 24 semaines ont été menées pour évaluer les effets d’Actos sur le contrôle glycémique chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés (HbA1c ≥8%) malgré le traitement actuel par sulfonylurée, metformine ou insuline. Le traitement précédent du diabète peut avoir été une monothérapie ou une association.
études Actos plus sulfonylurée: deux études cliniques ont été menées avec Actos en association avec une sulfonylurée., Les deux études comprenaient des patients atteints de diabète de type 2 sous sulfonylurée, seul ou en association avec un autre antidiabétique. Tous les autres antidiabétiques ont été retirés avant le début du traitement à l’étude.
Un complément de 16 semaines à L’étude sur les sulfonylurées (étude PNFP-010): dans la première étude, 560 patients ont été randomisés pour recevoir 15 mg Ou 30 mg D’Actos ou de placebo une fois par jour pendant 16 semaines en plus de leur régime actuel de sulfonylurées. Par rapport au placebo à la Semaine 16, L’addition D’Actos à la sulfonylurée a significativement réduit L’HbA1c moyen de 0,9% et 1.,3% et FPG moyen de 39 et 58 mg / dL pour les doses de 15 mg et 30 mg, respectivement.
Un complément de 24 semaines à L’étude sur la sulfonylurée (étude PNFP-341): dans la deuxième étude, 702 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg ou 45 mg D’Actos une fois par jour pendant 24 semaines en plus de leur régime actuel de sulfonylurée. Les réductions moyennes de L’HbA1c par rapport aux valeurs initiales à la semaine 24 étaient respectivement de 1,55% et de 1,67% pour les doses de 30 mg et de 45 mg. Les réductions moyennes par rapport aux valeurs initiales de FPG étaient de 51,5 mg/dl et de 56,1 mg/dl.,
L’effet thérapeutique D’Actos en association avec la sulfonylurée a été observé chez les patients, que ceux-ci recevaient des doses faibles, moyennes ou élevées de sulfonylurée.
études Actos plus metformine: deux études cliniques ont été menées avec Actos en association avec la metformine. Les deux études ont inclus des patients atteints de diabète de type 2 sous metformine, seule ou en association avec un autre antidiabétique. Tous les autres antidiabétiques ont été retirés avant le début du traitement à l’étude.,
Un complément de 16 semaines à L’étude sur la metformine (étude PNFP-027): dans la première étude, 328 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg D’Actos ou un placebo une fois par jour pendant 16 semaines en plus de leur traitement actuel par la metformine. Par rapport au placebo à la semaine 16, L’ajout D’Actos à la metformine a significativement réduit L’HbA1c moyen de 0,8% et diminué le FPG moyen de 38 mg/dL.
Un complément de 24 semaines à L’étude sur la metformine (étude PNFP-342): dans la deuxième étude, 827 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg ou 45 mg D’Actos une fois par jour pendant 24 semaines en plus de leur traitement actuel par la metformine., Les réductions moyennes de L’HbA1c par rapport aux valeurs initiales à la semaine 24 ont été de 0,8% et de 1,01% pour les doses de 30 mg et de 45 mg, respectivement. Les réductions moyennes par rapport aux valeurs initiales de FPG ont été de 38,2 mg/dl et de 50,7 mg/dl.
Les effets thérapeutiques D’Actos en association avec la metformine ont été observés chez les patients, que ceux-ci recevaient des doses plus faibles ou plus élevées de metformine.
pharmacocinétique: les concentrations sériques de pioglitazone totale (pioglitazone plus métabolites actifs) restent élevées 24 heures après une administration quotidienne., Les concentrations sériques à l ‘état d’ équilibre de la pioglitazone et de la pioglitazone totale sont atteintes dans les 7 jours. À l’état d’équilibre, deux des métabolites pharmacologiquement actifs de la pioglitazone, les métabolites III (M-III) et IV (M-IV), atteignent des concentrations sériques égales ou supérieures à celles de la pioglitazone. Chez les volontaires sains et chez les patients diabétiques de type 2, la pioglitazone représente environ 30% à 50% des concentrations sériques maximales totales de pioglitazone et 20% à 25% des zones totales sous la courbe concentration sérique-temps (ASC).,
la concentration sérique maximale (Cmax), L’ASC et les concentrations sériques minimales (Cmin) de la pioglitazone et de la pioglitazone totale ont augmenté proportionnellement aux doses de 15 et 30 mg par jour. Il y a une augmentation légèrement inférieure à proportionnelle pour la pioglitazone et la pioglitazone totale à une dose de 60 mg par jour.
Absorption: Après administration orale, à jeun, la pioglitazone est d’abord mesurable dans le sérum dans les 30 minutes avec des concentrations maximales observées dans les 2 heures., La nourriture retarde légèrement le moment de la concentration sérique maximale à 3 à 4 heures, mais ne modifie pas l’étendue de l’absorption.
Distribution: le volume apparent moyen de distribution (Vd/F) de la pioglitazone après administration d’une dose unique est de 0,63 ± 0,41 (moyenne ± écart-type) L/kg de poids corporel. La Pioglitazone est fortement liée aux protéines (>99%) dans le sérum humain, principalement à l’albumine sérique. La Pioglitazone se lie également à d’autres protéines sériques, mais avec une affinité plus faible. Les métabolites M-III et M-IV sont également fortement liés (>98%) à l’albumine sérique.,
métabolisme: la Pioglitazone est largement métabolisée par hydroxylation et oxydation; les métabolites se convertissent également en partie en glucuronide ou en sulfate conjugués. Les métabolites M-II et M-IV (dérivés hydroxy de la pioglitazone) et M-III (dérivé céto de la pioglitazone) sont pharmacologiquement actifs dans les modèles animaux de diabète de type 2.
outre la pioglitazone, la M-III et la M-IV sont les principales espèces apparentées au médicament présentes dans le sérum humain après administration multiple., À l’état d’équilibre, chez les volontaires sains et chez les patients diabétiques de type 2, la pioglitazone représente environ 30% à 50% des concentrations sériques maximales totales et 20% à 25% de l’ASC totale.
Les données In vitro démontrent que plusieurs isoformes du cytochrome P-450 (CYP) sont impliquées dans le métabolisme de la pioglitazone. Les isoformes du cytochrome P450 impliquées sont le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4 avec des contributions supplémentaires d’une variété d’autres isoformes, y compris le CYP1A1, principalement extrahépatique., Des études In vivo de la pioglitazone en association avec des inhibiteurs de la P450 et des substrats ont été réalisées (voir Interactions). Les rapports urinaires 6β-hydroxycortisol/cortisol mesurés chez les patients traités par Actos ont montré que la pioglitazone n’est pas un inducteur enzymatique puissant du CYP3A4.
des études D’Interaction ont montré que la pioglitazone n’a aucun effet pertinent sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la digoxine, de la warfarine, du phénprocoumone et de la metformine., L’administration concomitante de pioglitazone avec le gemfibrozil (un inhibiteur du CYP 2C8) ou avec la rifampicine (un inducteur du CYP 2C8) augmente ou diminue, respectivement, la concentration plasmatique de la pioglitazone.
excrétion et élimination: après administration orale, environ 15% à 30% de la dose de pioglitazone est récupérée dans les urines. L’élimination rénale de la pioglitazone est négligeable, et le médicament est excrété principalement sous forme de métabolites et de leurs conjugués., On suppose que la plus grande partie de la dose orale est excrétée dans la bile sous forme inchangée ou sous forme de métabolites et éliminée dans les fèces.
la demi-vie sérique moyenne de la pioglitazone et de la pioglitazone totale varie respectivement de 3 à 7 heures et de 16 à 24 heures. La pioglitazone a une clairance apparente, CL / F, calculée comme étant de 5 à 7 L/H.,
Populations particulières: insuffisance rénale: la demi-vie d’élimination sérique de la pioglitazone, M-III et M-IV reste inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL/min) à sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) par rapport aux sujets normaux. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal(voir posologie & ADMINISTRATION).,
insuffisance hépatique: par rapport aux témoins normaux, les sujets présentant une insuffisance hépatique (Grade B/C de Child-Pugh) ont une réduction d’environ 45% des concentrations maximales moyennes de pioglitazone et de pioglitazone totale, mais aucune modification des valeurs moyennes de L’ASC.
Le traitement par Actos ne doit pas être initié si le patient présente des signes cliniques de maladie hépatique active ou si les taux sériques de transaminases (alat) dépassent 2,5 fois la limite supérieure de la normale (voir effets hépatiques sous précautions).,
personnes âgées: chez les sujets âgés en bonne santé, les concentrations sériques maximales de pioglitazone et de pioglitazone totale ne sont pas significativement différentes, mais les valeurs D’ASC sont légèrement plus élevées et les valeurs de demi-vie terminale légèrement plus longues que chez les sujets plus jeunes. Ces changements n’étaient pas d’une ampleur qui serait considérée comme cliniquement pertinente.
pédiatrie: les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.
Sexe: les valeurs moyennes de Cmax et D’ASC ont été augmentées de 20% à 60% chez les femelles., En monothérapie et en association avec la sulfonylurée, la metformine ou l’insuline, Actos a amélioré le contrôle glycémique chez les hommes et les femmes. Dans les essais cliniques contrôlés, les diminutions de l’hémoglobine A1c (HbA1c) par rapport aux valeurs initiales étaient généralement plus importantes chez les femmes que chez les hommes (différence moyenne moyenne de HbA1c de 0,5%). Étant donné que le traitement doit être individualisé pour chaque patient afin d’obtenir un contrôle glycémique, aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction du sexe seul.
ethnicité: les données pharmacocinétiques des différents groupes ethniques ne sont pas disponibles.