Actos (Polski)

farmakologia: Actos jest doustnym środkiem przeciwcukrzycowym, który działa głównie poprzez zmniejszenie insulinooporności. Actos jest stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 . Badania farmakologiczne wskazują, że actos poprawia wrażliwość na insulinę w tkance mięśniowej i tłuszczowej oraz hamuje glukoneogenezę wątrobową. Actos poprawia kontrolę glikemii, jednocześnie zmniejszając krążące poziomy insuliny.,
mechanizm działania: Actos jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy tiazolidynodionów, którego mechanizm działania zależy od obecności insuliny. Actos zmniejsza insulinooporność na obwodzie i w wątrobie, powodując zwiększone insulinozależne usuwanie glukozy i zmniejszoną wątrobową produkcję glukozy. W przeciwieństwie do sulfonylomocznika, pioglitazon nie powoduje wydzielania insuliny. Pioglitazon jest silnym i wysoce selektywnym agonistą receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARy)., Receptory PPAR znajdują się w tkankach ważnych dla działania insuliny, takich jak tkanka tłuszczowa, mięśnie szkieletowe i wątroba. Aktywacja receptorów jądrowych PPARy moduluje transkrypcję liczby genów reagujących na insulinę biorących udział w kontroli metabolizmu glukozy i lipidów.
W zwierzęcych modelach cukrzycy pioglitazon zmniejsza hiperglikemię, hiperinsulinemię i hipertriglicerydemię charakterystyczną dla Stanów insulinoopornych, takich jak cukrzyca typu 2., Zmiany metaboliczne wytwarzane przez pioglitazon powodują zwiększoną reakcję tkanek insulinozależnych i są obserwowane w licznych zwierzęcych modelach insulinooporności.
ponieważ pioglitazon nasila działanie insuliny krążącej (poprzez zmniejszenie insulinooporności), nie obniża stężenia glukozy we krwi w modelach zwierzęcych, w których nie występuje endogenna insulina.
Farmakodynamika: badania kliniczne wykazują, że Actos poprawia wrażliwość na insulinę u pacjentów opornych na insulinę., Actos zwiększa reakcję komórek na insulinę, zwiększa insulinozależne usuwanie glukozy, poprawia wrażliwość wątroby na insulinę i poprawia dysfunkcyjną homeostazę glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszona insulinooporność wytwarzana przez Actos powoduje mniejsze stężenie glukozy w osoczu, mniejsze stężenie insuliny w osoczu i niższe wartości HbA1C. Na podstawie wyników otwartego badania przedłużonego wydaje się, że działanie obniżające stężenie glukozy przez Actos utrzymuje się przez co najmniej jeden rok., W kontrolowanych badaniach klinicznych lek Actos w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, metforminą lub insuliną miał addytywny wpływ na kontrolę glikemii.
pacjenci z zaburzeniami lipidowymi zostali włączeni do badań klinicznych z zastosowaniem preparatu Actos. Ogółem u pacjentów leczonych preparatem Actos stwierdzono średnie zmniejszenie stężenia trójglicerydów, średnie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL oraz brak stałych średnich zmian stężenia LDL i cholesterolu całkowitego.
w trwającym 26 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, w zależności od dawki, średnie stężenie triglicerydów zmniejszyło się w grupach otrzymujących lek Actos w dawce 15 mg, 30 mg i 45 mg w porównaniu ze średnim wzrostem w grupie placebo., Średnie stężenie HDL zwiększyło się w większym stopniu u pacjentów leczonych preparatem Actos niż u pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono stałych różnic w zakresie stężenia LDL i cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych preparatem Actos w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1).
kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/schemat/obraz
w dwóch innych badaniach z monoterapią (24 tygodnie i 16 tygodni) oraz w badaniach z leczeniem skojarzonym z sulfonylomocznikiem (24 tygodnie i 16 tygodni) i metforminą (24 tygodnie i 16 tygodni) wyniki były na ogół zgodne z wcześniej wymienionymi danymi., W badaniach kontrolowanych placebo, skorygowane placebo średnie zmiany w stosunku do wartości wyjściowych zmniejszyły się o 5% do 26% W przypadku trójglicerydów i zwiększyły się o 6% do 13% W przypadku HDL u pacjentów leczonych preparatem Actos. Podobny wzór wyników zaobserwowano w 24-tygodniowych badaniach leczenia skojarzonego preparatem Actos z sulfonylomocznikiem lub metforminą.
badania kliniczne: monoterapia: w USA przeprowadzono trzy randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania, trwające od 16 do 26 tygodni w celu oceny stosowania preparatu Actos w monoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2., W badaniach tych oceniano preparat Actos w dawkach do 45 mg lub placebo raz na dobę u 865 pacjentów.
badanie dotyczące dawkowania (badanie PNFP-001): w 26-tygodniowym badaniu dotyczącym dawkowania 408 pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej 7, 5 mg, 15 mg, 30 mg lub 45 mg produktu Actos lub placebo raz na dobę. Leczenie jakimkolwiek wcześniej lekiem przeciwcukrzycowym przerwano 8 tygodni przed okresem podwójnie ślepej próby. Leczenie produktem Actos w dawce 15 mg, 30 mg i 45 mg powodowało statystycznie istotną poprawę HbA1c i glukozy na czczo (FPG) w punkcie końcowym w porównaniu z placebo (patrz rysunek 1, Tabela 2)., Rysunek 1 przedstawia przebieg czasowy zmian FPG i HbA1c dla całej badanej populacji w tym 26 tygodniu. (Patrz rysunek i Tabela 2.)
kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obrazek
kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obrazek
Tabela 2 Przedstawia wartości HbA1c i FPG dla całej badanej populacji.
badana populacja obejmowała pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwcukrzycowymi (wcześniej nieleczeni; 31%) oraz pacjentów, którzy otrzymywali leki przeciwcukrzycowe w momencie włączenia do badania (wcześniej leczeni; 69%)., Dane dotyczące podgrup pacjentów wcześniej nieleczonych i wcześniej leczonych przedstawiono w tabeli 3. Wszyscy pacjenci przeszli 8-tygodniowy okres wymywania/wprowadzania do obrotu przed leczeniem metodą podwójnie ślepej próby. Ten okres wstępny był związany z niewielkimi zmianami wartości HbA1c i FPG od badań przesiewowych do wartości wyjściowych u pacjentów wcześniej nieleczonych; jednak w przypadku wcześniej leczonych grup wymywanie z poprzednich leków przeciwcukrzycowych powodowało pogorszenie kontroli glikemii i zwiększenie wartości HbA1c i FPG., Chociaż u większości pacjentów w uprzednio leczonej grupie stwierdzono spadek wartości HbA1c i FPG w stosunku do wartości wyjściowych z zastosowaniem preparatu Actos, w wielu przypadkach wartości te nie powróciły do wartości przesiewowych przed końcem badania. Projekt badania nie pozwolił na ocenę pacjentów, którzy przeszli bezpośrednio na lek Actos z innego leku przeciwcukrzycowego. (Patrz Tabela 3.,)
kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obraz
a Dose-miareczkowanie badanie (badanie PNFP-012): w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, 260 pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do jednej z dwóch grup leczenia wymuszonym miareczkowaniem Actos lub do grupy placebo. Leczenie jakimkolwiek wcześniej lekiem przeciwcukrzycowym przerwano 6 tygodni przed okresem podwójnie ślepej próby. W jednej grupie leczonej preparatem Actos pacjenci otrzymywali dawkę początkową 7,5 mg raz na dobę., Po czterech tygodniach dawkę zwiększono do 15 mg raz na dobę, a po kolejnych czterech tygodniach dawkę zwiększono do 30 mg raz na dobę przez pozostałą część badania (16 tygodni). W drugiej grupie leczonej preparatem Actos pacjenci otrzymywali dawkę początkową 15 mg raz na dobę i zwiększano ją do 30 mg raz na dobę i 45 mg raz na dobę w podobny sposób. Leczenie preparatem Actos, zgodnie z opisem, spowodowało statystycznie istotną poprawę HbA1c i FPG w punkcie końcowym w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4).,
kliknij ikonę, aby zobaczyć tabelę/schemat/obraz
u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwcukrzycowymi (24%), średnie wartości w badaniach przesiewowych wynosiły 10,1% dla HbA1c i 238 mg/dL dla FPG. Na początku badania średnia wartość HbA1c wynosiła 10,2%, a średnia wartość FPG 243 mg / dL. W porównaniu z placebo, leczenie preparatem Actos w dawce końcowej 30 mg i 45 mg powodowało zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych średniego HbA1c odpowiednio o 2,3% i 2,6% oraz średniego FPG odpowiednio o 63 mg/dL i 95 mg / dL., U pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni lekami przeciwcukrzycowymi (76%), lek ten został przerwany podczas badań przesiewowych. Średnie wartości w badaniach przesiewowych wynosiły 9,4% dla HbA1c i 216 mg/dL dla FPG. Na początku badania średnia wartość HbA1c wynosiła 10,7%, a średnia wartość FPG 290 mg / dL. W porównaniu z placebo, leczenie preparatem Actos w dawce końcowej 30 mg i 45 mg powodowało zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych średniego HbA1c odpowiednio o 1,3% i 1,4% oraz średniego FPG odpowiednio o 55 mg i 60 mg/dL. U wielu wcześniej leczonych pacjentów HbA1c i FPG nie powróciły do poziomu przesiewowego przed końcem badania.,
16-tygodniowe badanie w monoterapii (badanie PNFP-026): w 16-tygodniowym badaniu 197 pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy leczonej produktem Actos w dawce 30 mg lub placebo raz na dobę. Leczenie jakimkolwiek wcześniej lekiem przeciwcukrzycowym przerwano 6 tygodni przed okresem podwójnie ślepej próby. Leczenie produktem Actos w dawce 30 mg powodowało statystycznie istotną poprawę HbA1c i FPG w punkcie końcowym w porównaniu z placebo (patrz Tabela 5).,
kliknij ikonę, aby zobaczyć tabelę/schemat/obraz
u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwcukrzycowymi (40%), średnie wartości w badaniach przesiewowych wynosiły 10,3% dla HbA1c i 240 mg / dL dla FPG. Na początku badania średnia wartość HbA1c wynosiła 10,4%, a średnia wartość FPG 254 mg / dL. W porównaniu z placebo, leczenie preparatem Actos w dawce 30 mg powodowało zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych średniego HbA1c o 1% i średniego FPG o 62 mg / dL. U pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni lekami przeciwcukrzycowymi (60%), lek ten został przerwany podczas badań przesiewowych. Średnie wartości w badaniach przesiewowych wynosiły 9.,4% dla HbA1c i 216 mg / dL dla FPG. Na początku badania średnia wartość HbA1c wynosiła 10,6%, a średnia wartość FPG 287 mg / dL. W porównaniu z placebo, leczenie preparatem Actos w dawce 30 mg spowodowało zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych średniego HbA1c o 1,3% i średniego FPG o 46 mg / dL. U wielu wcześniej leczonych pacjentów HbA1c i FPG nie powróciły do poziomu przesiewowego przed końcem badania.,
leczenie skojarzone: przeprowadzono trzy 16-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania kliniczne oraz trzy 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane dawki badania kliniczne w celu oceny wpływu preparatu Actos na kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy nie byli wystarczająco kontrolowani (HbA1c ≥8%) pomimo obecnego leczenia sulfonylomocznikiem, metforminą lub insuliną. Wcześniejsze leczenie cukrzycy mogło być monoterapią lub leczeniem skojarzonym.
badania Actos i sulfonylomocznika: przeprowadzono dwa badania kliniczne z preparatem Actos w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem., Oba badania obejmowały pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych sulfonylomocznikiem, w monoterapii lub w skojarzeniu z innym lekiem przeciwcukrzycowym. Wszystkie inne leki przeciwcukrzycowe zostały odstawione przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
16-tygodniowe badanie uzupełniające do badania sulfonylomocznika (badanie PNFP-010): w pierwszym badaniu 560 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 15 mg lub 30 mg preparatu Actos lub placebo raz na dobę przez 16 tygodni w uzupełnieniu do obecnego schematu leczenia sulfonylomocznikiem. W porównaniu z placebo w 16. tygodniu dodanie preparatu Actos do sulfonylomocznika znacząco zmniejszyło średnią wartość HbA1c o 0,9% i 1.,3% i średnie FPG o 39 i 58 mg / dL odpowiednio dla dawek 15 mg i 30 mg.
24-tygodniowe badanie uzupełniające do badania sulfonylomocznika (badanie PNFP-341): w drugim badaniu 702 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej 30 mg lub 45 mg leku Actos raz na dobę przez 24 tygodnie w uzupełnieniu do obecnego schematu leczenia sulfonylomocznikiem. W 24.tygodniu średnie zmniejszenie HbA1c w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło odpowiednio 1,55% i 1,67% dla dawek 30 mg i 45 mg. Średnie zmniejszenie FPG w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło 51,5 mg/dl i 56,1 mg / dl.,
działanie terapeutyczne preparatu Actos w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem obserwowano u pacjentów niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki sulfonylomocznika.
badania nad preparatem Actos i metforminą: przeprowadzono dwa badania kliniczne z zastosowaniem preparatu Actos w skojarzeniu z metforminą. Oba badania obejmowały pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą w monoterapii lub w skojarzeniu z innym lekiem przeciwcukrzycowym. Wszystkie inne leki przeciwcukrzycowe zostały odstawione przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.,
16-tygodniowe badanie uzupełniające do metforminy (badanie PNFP-027): w pierwszym badaniu 328 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 30 mg preparatu Actos lub placebo raz na dobę przez 16 tygodni, jako uzupełnienie dotychczasowego schematu leczenia metforminą. W porównaniu z placebo w 16. tygodniu dodanie preparatu Actos do metforminy znacząco zmniejszyło średnią wartość HbA1c o 0,8% i zmniejszyło średnią wartość FPG o 38 mg/dL.
24-tygodniowe badanie uzupełniające do metforminy (badanie PNFP-342): w drugim badaniu 827 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 30 mg lub 45 mg preparatu Actos raz na dobę przez 24 tygodnie, jako uzupełnienie dotychczasowego schematu leczenia metforminą., W 24.tygodniu średnie zmniejszenie HbA1c w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło 0, 8% i 1, 01% odpowiednio dla dawek 30 mg i 45 mg. Średnie zmniejszenie FPG w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło 38,2 mg/dl i 50,7 mg / dl.
działanie terapeutyczne preparatu Actos w skojarzeniu z metforminą obserwowano u pacjentów, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali mniejsze lub większe dawki metforminy.
farmakokinetyka: stężenie całkowitego pioglitazonu w surowicy (pioglitazon plus czynne metabolity) pozostaje zwiększone 24 godziny po podaniu raz na dobę., Zarówno pioglitazon, jak i cały pioglitazon w stanie stacjonarnym występują w ciągu 7 dni. W stanie stacjonarnym dwa z farmakologicznie czynnych metabolitów pioglitazonu, metabolity III (M-III) I IV (M-IV), osiągają stężenie w surowicy równe lub większe niż pioglitazon. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2 pioglitazon stanowi około 30% do 50% maksymalnego całkowitego stężenia pioglitazonu w surowicy oraz 20% do 25% całkowitego pola pod krzywą stężenia w surowicy w zależności od czasu (AUC).,
maksymalne stężenie w surowicy (Cmax), AUC i najmniejsze stężenia w surowicy (Cmin) zarówno pioglitazonu, jak i całkowitego pioglitazonu zwiększały się proporcjonalnie po dawkach 15 mg i 30 mg na dobę. Zwiększenie stężenia pioglitazonu i całkowitego stężenia pioglitazonu w dawce 60 mg na dobę jest nieco mniejsze niż proporcjonalne.
wchłanianie: po podaniu doustnym, na czczo, pioglitazon jest oznaczany najpierw w surowicy w ciągu 30 minut, a maksymalne stężenie obserwuje się w ciągu 2 godzin., Pokarm nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy do 3 do 4 godzin, ale nie zmienia stopnia wchłaniania.
Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) pioglitazonu po podaniu pojedynczej dawki wynosi 0, 63 ± 0, 41 (średnia ± SD) L/kg masy ciała. Pioglitazon w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (>99%), głównie z albuminami osocza. Pioglitazon wiąże się również z innymi białkami osocza, ale wykazuje mniejsze powinowactwo. Metabolity m-III I M-IV są również w znacznym stopniu wiązane (>98%) z albuminami surowicy.,
metabolizm: pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany przez hydroksylację i utlenianie; metabolity również częściowo przekształcają się w koniugaty glukuronidowe lub siarczanowe. Metabolity M-II I M-IV (hydroksy-pochodne pioglitazonu) oraz M-III (keto-pochodne pioglitazonu) są farmakologicznie aktywne w zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2.
oprócz pioglitazonu, M-III I m-IV są głównymi gatunkami związanymi z lekiem występującymi w surowicy ludzkiej po wielokrotnym podaniu., W stanie stacjonarnym, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2, pioglitazon stanowi około 30% do 50% całkowitego maksymalnego stężenia w surowicy i 20% do 25% całkowitej wartości AUC.
dane In vitro wskazują, że w metabolizmie pioglitazonu bierze udział wiele izoform cytochromu P-450 (CYP). Zaangażowane izoformy cytochromu P450 to CYP2C8 oraz, w mniejszym stopniu, CYP3A4 z dodatkowym udziałem wielu innych izoform, w tym głównie pozawątrobowego CYP1A1., Przeprowadzono badania in vivo pioglitazonu w skojarzeniu z inhibitorami i substratami P450(patrz interakcje). Stosunek 6β-hydroksykortyzolu do kortyzolu w moczu, mierzony u pacjentów leczonych preparatem Actos, wykazał, że pioglitazon nie jest silnym induktorem enzymu CYP3A4.
badania interakcji wykazały, że pioglitazon nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę ani farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy., Jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitorem CYP 2C8) lub ryfampicyną (induktorem CYP 2C8) zwiększa lub zmniejsza stężenie pioglitazonu w osoczu.
wydalanie i eliminacja: po podaniu doustnym około 15% do 30% dawki pioglitazonu jest wykrywane w moczu. Wydalanie pioglitazonu przez nerki jest znikome, a lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów i ich koniugatów., Przypuszcza się, że większość dawki doustnej jest wydalana do żółci w postaci niezmienionej lub w postaci metabolitów i wydalana z kałem.
średni okres półtrwania pioglitazonu w surowicy i całkowitego pioglitazonu wynosi odpowiednio od 3 do 7 godzin i od 16 do 24 godzin. Klirens pioglitazonu, Cl / F, wynosi od 5 do 7 l / h.,
szczególne populacje pacjentów: niewydolność nerek: okres półtrwania pioglitazonu, M-III I m-IV w surowicy pozostaje niezmieniony u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 do 60 mL/min) do ciężkiego (klirens kreatyniny <30 mL / min) zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłowymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz dawkowanie& podawanie).,
niewydolność wątroby: u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stopień B/C w skali Child-Pugh) zmniejszenie stężenia pioglitazonu i całkowitego stężenia pioglitazonu wynosi około 45%, ale nie zmienia się średnie wartości AUC.
nie należy rozpoczynać leczenia preparatem Actos, jeśli u pacjenta występują objawy kliniczne aktywnej choroby wątroby lub aktywność aminotransferaz (alat) w surowicy krwi przekracza 2, 5 razy górną granicę normy(patrz działania na wątrobę w punkcie środki ostrożności).,
pacjenci w podeszłym wieku: u zdrowych osób w podeszłym wieku maksymalne stężenia pioglitazonu i całkowitego pioglitazonu w surowicy nie różnią się znacząco, ale wartości AUC są nieco większe, a końcowy okres półtrwania nieco dłuższy niż u osób młodszych. Zmiany te nie były takie, które można by uznać za istotne klinicznie.
Pediatria: dane farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej nie są dostępne.
płeć: średnie wartości Cmax i AUC u kobiet zwiększyły się o 20% do 60%., W monoterapii oraz w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, metforminą lub insuliną Lek Actos poprawiał kontrolę glikemii zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. W kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) w stosunku do wartości wyjściowych było na ogół większe u kobiet niż u mężczyzn (średnia średnia różnica w HbA1c 0,5%). Ponieważ leczenie powinno być indywidualne dla każdego pacjenta w celu uzyskania kontroli glikemii, nie zaleca się dostosowywania dawki wyłącznie w zależności od płci.
pochodzenie etniczne: dane farmakokinetyczne pomiędzy różnymi grupami etnicznymi nie są dostępne.