Paraneoplastische syndromen: wanneer te vermoeden, hoe te bevestigen, en hoe te beheren | Journal of Neurology, Neurochirurgy & Psychiatry

wanneer te vermoeden PND

PND kan invloed hebben op bijna elk deel van het zenuwstelsel. Het syndroom kan Opmerkelijk focaal zijn-bijvoorbeeld, paraneoplastische cerebellaire degeneratie (PCD)—of multifocale zoals limbische en hersenstam encefalitis met sensorische neuronopathie (PEM/PSN). Het ontstaan van aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS) is meestal snel en kan in sommige gevallen zo acuut zijn dat ze worden verward met een beroerte., Ik heb onlangs een patiënt gezien die een cerebellair syndroom ontwikkelde gedurende 2-3 dagen en zes maanden later werd gediagnosticeerd met een kwaadaardige neuro-endocriene tumor van de maag. Vaker, de natuurlijke geschiedenis is een van subacute progressie over weken tot maanden. PND kan een eerder fit patiënt bedbound binnen een paar weken en in de context van een cerebellair syndroom geeft aanleiding tot een zeer korte differentiële diagnose bestaande uit geneesmiddel toxiciteit (meestal duidelijk uit de geschiedenis), prion ziekte (meestal geassocieerd met cognitieve achteruitgang), of paraneoplasie., LEMS kan daarentegen verraderlijker zijn.

Tabel 2 toont de CZS-manifestaties van PND per anatomische plaats. Deze poging tot classificatie is enigszins kunstmatig aangezien PND ‘ s doorgaans multifocaal zijn. Inderdaad, het is deze multifocaliteit die vaak suggereert de diagnose van PND, als weinig andere aandoeningen in de neurologie hebben een dergelijke voorliefde voor specifieke neurologische locaties zoals de dorsale wortel ganglia, het cerebellum, hersenstam, en limbisch systeem., Andere multifocale aandoeningen waarmee rekening moet worden gehouden bij de differentiële diagnose zijn vasculitiden, inflammatoire en granulomateuze aandoeningen van het centrale zenuwstelsel en meningeale infiltraties.,

PND dat het CZS

Paraneoplastische encefalomyelitis (PEM)

Dit is een van de meest voorkomende pnd ‘ s dat het CZS en wordt gekenmerkt door een multifocale inflammatoire proces met een voorliefde voor het limbische en hersenstam structuren. Dit kan optreden met of zonder sensorische neuronopathie, autonome neuropathie en neuromusculaire ziekte., De verschillende componenten van PEM worden nu afzonderlijk besproken, hoewel ze, zoals hierboven aangegeven, kunnen voorkomen als onderdeel van een complexere neurologische presentatie.

limbische encefalitis

limbische encefalitis (Le) wordt gewoonlijk gezien in samenhang met SCLC en vertoont amnesie, toevallen, agitatie en een veranderde mentale toestand, vaak op de achtergrond van angst en depressie. De belangrijkste bevinding bij onderzoek is een ernstige verslechtering van het recente geheugen die leidt tot dementie, wat soms dramatisch kan verbeteren met de behandeling van de onderliggende tumor., Onderzoeken zijn meestal niet-specifiek – er kan een cerebrospinale vloeistof (CSF) pleocytose en een verhoogde eiwitconcentratie. Magnetic resonance imaging (MRI) is meestal normaal, hoewel er af en toe sprake is van een hoge signaalverandering binnen één of beide mediale temporale kwabben (fig.1). Pathologische veranderingen die limbische en basale ganglia structuren beïnvloeden omvatten neuronaal celverlies, reactieve microgliale proliferatie en perivasculaire lymfatische infiltratie. Een verscheidenheid van paraneoplastic neuronal autoantilbodies (PNAs) wordt geassocieerd met LE, met inbegrip van anti-Hu, anti-Ma1 en Ma2, en anti CV2., Patiënten met anti-Ma-antilichamen kunnen een geassocieerde hypothalamus-betrokkenheid en kiemceltumoren van de testis hebben. De belangrijkste differentiële diagnose is van herpes simplex encefalitis, hoewel dit meestal een meer acute ziekte. Zelden kunnen patiënten die beenmergtransplantatie hebben ondergaan een limbische encefalitis ontwikkelen die wordt veroorzaakt door reactivering van humaan herpesvirus-6—een belangrijke diagnose die niet mag worden gemist omdat deze met foscarnet kan worden behandeld.,

Hersenstamencefalitis

Hersenstamencefalitis (BE) is vergelijkbaar met LE in die zin dat het vaak geassocieerd wordt met klinische en pathologische tekenen van encefalomyelitis elders in het zenuwstelsel, maar het kan voorkomen in isolatie of als de belangrijkste klinische manifestatie van PND., Het klinische syndroom is heterogeen en wordt gekenmerkt door een combinatie van hersenzenuwverlammingen, tekenen van lange tractus en cerebellaire ataxie. Minder vaak voorkomende kenmerken zijn bewegingsstoornissen, zoals parkinsonisme, chorea, kaakopening dystonie en myoclonus. Af en toe kan het zich presenteren met neurogene hypoventilatie die terugkerende episodes van centrale respiratoire falen veroorzaakt. Net als bij LE zijn onderzoeken zelden nuttig—een hoge signaalverandering kan worden waargenomen in de hersenstam en basale ganglia en de liquor kan inflammatoir zijn met oligoklonale banden., Deze aandoeningen zijn meestal levensbedreigend en reageren zelden op de behandeling.

paraneoplastische encefalomyelitis met rigiditeit

Dit is een zeldzaam syndroom dat wordt gekenmerkt door truncale en ledemaatstijfheid, stimulusgevoelige myoclonus en inflammatoire pathologie in de hersenstam en het ruggenmerg. Niet alle gevallen zijn paraneoplastisch, maar een sterke verwijzing naar een paraneoplastische etiologie is de aanwezigheid van anti-amphifysine antilichamen in het serum van de patiënt.,

paraneoplastische cerebellaire degeneratie

paraneoplastische cerebellaire degeneratie (PCD) wordt gezien bij een verscheidenheid aan tumoren, meestal borst-en gynaecologische kanker, longkanker en de ziekte van Hodgkin. Typisch begint de wanorde met een wankele gang die snel tot een pancerebellair syndroom vordert die het geduldige bed, ernstig dysarthric, en tremulous binnen een paar weken van begin maken gebonden. Complexe oogbewegingen afwijkingen worden meestal gezien en nystagmus is vaak downbeating. De meeste patiënten klagen over vertigo, diplopie, dysfagie en soms oscillopsie., De aandoening is meestal symmetrisch, maar ik heb twee gevallen gezien met opvallende asymmetrie. Het wordt meestal vermoed wanneer beeldvorming van de achterste fossa onopvallend is in aanwezigheid van ernstige cerebellaire ataxie. Uiteindelijk toont MRI cerebellaire atrofie. Andere onderzoeken-bijvoorbeeld, CSF onderzoek-zijn zelden nuttig, maar zijn nuttig in het uitsluiten van leptomeningeale metastasen die af en toe kunnen presenteren met geïsoleerde gang ataxie. Deze patiënten stabiliseren zich gewoonlijk na een paar maanden en reageren zelden op de behandeling, zelfs wanneer de onderliggende tumor wordt gedetecteerd en verwijderd., Echter, spontaan verdwijnen is gemeld, vooral wanneer geassocieerd met de ziekte van Hodgkin. Pathologisch is er ernstig en soms volledig verlies van Purkinje-cellen met relatief kleine verdunning van de moleculaire laag. De diepe cerebellaire kernen worden gespaard behalve in gevallen van encefalomyelitis in welk geval er meer uitgebreide inflammatoire veranderingen worden gezien. PCD wordt geassocieerd met een aantal anti-neuronale antilichamen waaronder anti-Yo (borst en gynaecologisch), Anti-Hu (SCLC), anti-Tr en anti-mGluR (ziekte van Hodgkin).,

paraneoplastische opsoclonus–myoclonus

paraneoplastische opsoclonus–myoclonus (POM) is een uiterst zeldzaam syndroom dat wordt gezien bij jonge kinderen met neuroblastoom (dancing eyes syndrome) en volwassenen met borstkanker en SCLC. Het wordt gekenmerkt door opsoclonus, een stoornis van saccadische oogbewegingen die continue onvrijwillige aritmische multidirectionele hoge amplitude saccades veroorzaakt. Dit kan op zichzelf voorkomen, maar wordt vaker geassocieerd met actie myoclonus die het hele lichaam beïnvloedt, inclusief het middenrif en het gehemelte. Sommige patiënten hebben ook cerebellaire ataxie., Dit syndroom wordt geassocieerd met kanker in ongeveer 20% van de volwassenen—het kan ook worden gezien in virale infecties, overdosis drugs, en als onderdeel van een postinfectious encefalitis. Zoals met andere PND die het CZS beïnvloeden, zijn de standaardonderzoeken gewoonlijk normaal of niet-specifiek normaal. Bij POM zijn verschillende auto-antilichamen beschreven, met name anti-Ri-antilichamen (Borst, SCLC) en anti-neurofilament-antilichamen bij kinderen met neuroblastoom.

paraneoplastische retinale degeneratie

PND kan zich manifesteren als visueel falen via verschillende mechanismen., Retinale fotoreceptoren, staven, kegels, en optische zenuwen kunnen allemaal worden beïnvloed. Paraneoplastische retinale degeneratie, ook wel bekend als kanker geassocieerde retinopathie, wordt meestal gezien in SCLC en gynaecologische tumoren, en wordt geassocieerd met antilichamen tegen recoverin, een fotoreceptor eiwit. Visusverlies is pijnloos en bilateraal en kan aanvankelijk optreden met verlies van kleurzicht, nachtblindheid en lichtgevoeligheid. Visuele testen tonen verlies van gezichtsscherpte, en veldtesten tonen perifere en ring scotomen., Er kan arteriolaire vernauwing en mottling van de fundus veroorzaakt door veranderingen in het retinale pigment epitheel. Het electroretinogram is abnormaal.

Myelitis en acute necrotiserende myelopathie

myelopathie, die optreedt als het belangrijkste neurologische syndroom, komt minder vaak voor. Net als bij LE EN BE, Kan het deel uitmaken van een meer wijdverspreide encefalomyelitis. Zelden, kan het zich met verbazingwekkende snelheid ontwikkelen in de context van een necrotiserende myelopathie. Pathologisch is er uitgebreide necrose van zowel witte als grijze materie, met name in de thoracale segmenten.,

dorsale wortelganglionitis (paraneoplastische sensorische neuronopathie)

paraneoplastische sensorische neuronopathie (PSN) wordt gekenmerkt door subacute, snel progressieve, asymmetrische en vaak pijnlijke sensorische symptomen die worden gedomineerd door een diepgaand proprioceptief verlies dat de bovenste ledematen meer dan de onderste ledematen treft. Alle zintuiglijke modaliteiten worden beïnvloed – in tegenstelling motorische functie wordt behouden. Zenuwgeleiding studies tonen lage sensorische zenuw actie potentieel maar normale motorische studies. De liquor is typisch inflammatoir, vooral als de neuronopathie wordt geassocieerd met encefalomyelitis., De differentiële diagnose omvat het syndroom van Sjögren en cisplatine toxiciteit. De pathologie is gecentreerd rond de dorsale wortelganglia met verlies van ganglioncellen en lymfocytaire infiltraten (fig.2).

Stiff person syndrome

Stiff person syndrome (SPS) wordt klinisch gekarakteriseerd door axiale en proximale stijfheid en spasmen van de onderste ledematen, en elektrofysiologisch door continue activiteit van de motorische eenheid. Deze wanorde is meer algemeen niet-paraneoplastic en met anti-Gad antilichamen geassocieerd, maar in een minderheid van gevallen kan het de presenterende eigenschap van borstkanker met anti-amphiphysin antilichamen zijn. Paraneoplastische encefalomyelitis met stijfheid (zie hierboven) is de meest agressieve variant van SPS.,

motorneuron syndromen

Er is een grote controverse over de vraag of motorneuronziekte (mnd) een paraneoplastisch syndroom kan zijn—dit is opgehelderd door Forsyth en collega ‘ s6 die drie groepen patiënten identificeerden: de eerste met snel progressieve mnd en anti-Hu antilichamen; de tweede, vrouwen met primaire laterale sclerose en borstkanker; en de derde met mnd die enkele jaren na een diagnose van kanker optreedt., Het lijkt waarschijnlijk dat de eerste twee groepen paraneoplastisch zijn—de derde waarschijnlijk niet, alleen als gevolg van het optreden van twee redelijk veel voorkomende ziekten van oudere leeftijd bij dezelfde patiënt gescheiden in de tijd.

PND die het perifere zenuwstelsel aantast

het perifere zenuwstelsel is vaker betrokken dan het CZS en het aantal aandoeningen is samengevat in Tabel 3. Milde distale sensorimotorische neuropathieën komen vrij vaak voor bij patiënten met kanker en zijn niet noodzakelijk paraneoplastisch—andere factoren om te overwegen zijn metabole, voedings-en behandelingsgerelateerde toxiciteit., Bij patiënten met een ernstige perifere, voornamelijk sensorische neuropathie, bij wie de standaard onderzoeken negatief zijn, zal ongeveer 10% uiteindelijk worden gediagnosticeerd met kanker, vooral als er een snelle progressie tot ernstige invaliditeit en de afwezigheid van regeneratie in een surale zenuw biopsie.,

sensorische en sensorimotorische neuropathie

paraneoplastisch sensorische en sensorimotorische neuropathieën worden goed herkend bij veel verschillende vormen van kanker. Zenuwgeleiding studies tonen een gemengde sensorische en motorische axonale neuropathie-incidentele patiënten kunnen typische demyeliniserende kenmerken hebben en reageren op intraveneuze immunoglobuline., Patiënten met chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculopathie (CIDP) met atypische kenmerken, waaronder resistentie tegen eerstelijnsbehandelingen, een ongewoon agressief verloop of de aanwezigheid van myopathie en tekenen van de lange tractus, moeten worden onderzocht op een onderliggende kanker. De CSF is meestal acellulair in tegenstelling tot sensorische neuronopathie, maar het eiwit wordt meestal verhoogd., Een ongebruikelijke “osteosclerotische” vorm van myeloom kan een combinatie van endocriene, dermatologische en neurologische kenmerken ingekapseld binnen het acroniem gedichten veroorzaken (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-eiwit, huidveranderingen). De neuropathie is klassiek demyeliniserende.

Acute inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie

motorische neuropathieën komen veel minder vaak voor dan sensorische neuronopathieën bij PND., Patiënten met de ziekte van Hodgkin kunnen acute inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie (AIDP) vertonen, een syndroom dat klinisch en elektrofysiologisch niet te onderscheiden is van het syndroom van Guillain-Barré. Evenzo is brachiale plexitis (neuralgische amyotrofie) soms ook gemeld in verband met lymfoom, maar het bewijs voor een echte paraneoplastische associatie is slecht.,

motorische neuronopathie

een subacute lagere motorische neuronopathie wordt af en toe gezien met non-Hodgkinlymfoom dat zich presenteert als een langzaam progressief lager motorische neuronensyndroom dat de onderste ledematen aantast.

Microvasculitische neuropathie

Vasculitis wordt soms geassocieerd met hematologische maligniteiten en vertoont gewoonlijk huidverschijnselen. Paraneoplastische vasculitische neuropathie is zeer ongebruikelijk en komt het meest voor in de setting van B-cellymfomen.,

autonome neuropathie

patiënten met onderliggende SCLC-en anti-Hu-antilichamen kunnen een progressieve autonome neuropathie vertonen die de darm aantast, wat leidt tot intestinale pseudo-obstructie en maagparese. Dit is meestal onderdeel van een encefalomyelitis.

Neuromyotonie

verworven neuromyotonie is een ongewone manifestatie van kanker die wordt gekenmerkt door spierkrampen, stijfheid en spiertrekkingen, transpireren en abnormale ontspanning na vrijwillige contractie., Het is te onderscheiden van normale spierkrampen door het vinden van langdurige uitbarstingen van hoogfrequente repetitieve spieractiepotentialen op het elektromyogram (EMG). Antilichamen tegen spanningsgesloten kaliumkanalen worden gedetecteerd in de sera van patiënten en worden geassocieerd met thymomen en SCLC. De aandoening kan ook auto-immuun zijn.,

Lambert-Eaton myasthenisch syndroom

Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS) wordt in 60% van de gevallen veroorzaakt door SCLC en wordt gekenmerkt door vermoeide proximale zwakte, die voornamelijk de onderste ledematen treft, in samenhang met autonome stoornissen zoals impotentie, constipatie en droge mond. Het paraneoplastisch syndroom is meestal ernstiger dan de auto-immuunvorm, maar is elektrofysiologisch niet te onderscheiden., De karakteristieke bevinding, consistent met presynaptische neuromusculaire disfunctie, is van kleine samengestelde spieractiepotentialen die afnemen bij laagfrequente stimulatie, maar toenemen bij hoogfrequente stimulatie. De diagnose LEMS wordt bevestigd door het vinden van antilichamen tegen P/Q type voltage gated calciumkanalen (VGCC). Sommige patiënten met LEMS hebben ook een cerebellair syndroom, en sommige patiënten met cerebellaire syndromen maar zonder LEMS hebben anti-VGCC antilichamen.,

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis is de prototypische auto-immuunziekte die de postsynaptische acetylcholinereceptoren bij de neuromusculaire junctie aantast. In ongeveer 10% van de gevallen is er een onderliggend thymoom en daarom kan myasthenia gravis worden beschouwd als een paraneoplastische ziekte. Er worden geen andere tumoren geassocieerd met myasthenia gravis.

Polymyositis/dermatomyositis

Myositis is een veel voorkomende paraneoplastische manifestatie in de vorm van polymyositis of dermatomyositis., Over het algemeen zijn patiënten met paraneoplastische myositis ouder en hebben ze een ernstiger verloop in vergelijking met hun auto-immune tegenhangers. Dermatomyositis bij ouderen is waarschijnlijker paraneoplastisch dan polymyositis.

Acute necrotiserende myopathie

Acute necrotiserende myopathie is een zeldzame myopathie met necrose van spiervezels. Het is proximaal, snel progressief, geassocieerd met rabdomyolyse en meestal fataal.