Actos

farmacologie: Actos is een oraal bloedglucoseverlagend middel dat voornamelijk werkt door de insulineresistentie te verminderen. Actos wordt gebruikt bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 . Farmacologische studies tonen aan dat actos de gevoeligheid voor insuline in spieren en vetweefsel verbetert en de hepatische gluconeogenese remt. Actos verbetert de bloedglucoseregulatie en verlaagt de circulerende insulinespiegels.,werkingsmechanisme: Actos is een thiazolidinedion-antidiabeticum dat voor zijn werkingsmechanisme afhankelijk is van de aanwezigheid van insuline. Actos vermindert de insulineresistentie in de periferie en in de lever, wat resulteert in een verhoogde insulineafhankelijke glucoseafvoer en een verminderde glucoseafvoer door de lever. In tegenstelling tot sulfonylureumderivaten is Pioglitazon geen insulinesecretagoog. Pioglitazon is een krachtige en zeer selectieve agonist voor peroxisoom proliferator-activated receptor-gamma (PPARy)., PPAR-receptoren worden gevonden in weefsels die belangrijk zijn voor insulinewerking, zoals vetweefsel, skeletspieren en lever. Activering van PPARy nucleaire receptoren moduleert de transcriptie van het aantal insuline-responsieve genen die betrokken zijn bij de controle van glucose en lipidemetabolisme.
in diermodellen van diabetes vermindert pioglitazon de hyperglycemie, hyperinsulinemie en hypertriglyceridemie die kenmerkend zijn voor insuline-resistente toestanden zoals type 2 diabetes., De metabole veranderingen veroorzaakt door pioglitazon resulteren in een verhoogde respons van insuline-afhankelijke weefsels en worden waargenomen in talrijke diermodellen van insulineresistentie.aangezien pioglitazon de effecten van circulerende insuline versterkt (door de insulineresistentie te verminderen), verlaagt het de bloedglucose niet in diermodellen met een tekort aan endogene insuline.farmacodynamiek: klinische studies tonen aan dat Actos de insulinegevoeligheid verbetert bij insuline-resistente patiënten., Actos verbetert de cellulaire respons op insuline, verhoogt de insuline-afhankelijke glucoseafvoer, verbetert de hepatische gevoeligheid voor insuline en verbetert de disfunctionele glucosehomeostase. Bij patiënten met type 2 diabetes leidt de verminderde insulineresistentie die door Actos wordt veroorzaakt tot lagere glucoseconcentraties in het plasma, lagere insulinespiegels in het plasma en lagere HbA1c-waarden. Op basis van de resultaten van een open-label extensiestudie lijken de glucoseverlagende effecten van Actos gedurende ten minste één jaar aan te houden., In gecontroleerde klinische studies had Actos in combinatie met sulfonylureum, metformine of insuline een additief effect op de glycemische controle.
patiënten met lipidenafwijkingen werden geïncludeerd in klinische onderzoeken met Actos. In het algemeen hadden de met Actos behandelde patiënten gemiddelde dalingen in triglyceriden, gemiddelde verhogingen van HDL-cholesterol en geen consistente gemiddelde veranderingen in LDL en totaal cholesterol.
in een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek met een dosisbereik, daalden de gemiddelde triglyceridenspiegels in de 15 mg, 30 mg en 45 mg Actos dosisgroepen in vergelijking met een gemiddelde toename in de placebogroep., De gemiddelde HDL-spiegels namen sterker toe bij patiënten die met Actos werden behandeld dan bij de met placebo behandelde patiënten. Er waren geen consistente verschillen voor LDL en totaal cholesterol bij patiënten behandeld met Actos in vergelijking met placebo (zie Tabel 1).
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
in de twee andere monotherapieonderzoeken (24 weken en 16 weken) en in combinatietherapie-onderzoeken met sulfonylureumderivaten (24 weken en 16 weken) en metformine (24 weken en 16 weken) kwamen de resultaten over het algemeen overeen met de eerder genoemde gegevens., In placebogecontroleerde onderzoeken namen de placebogecorrigeerde gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde af met 5% tot 26% voor triglyceriden en namen toe met 6% tot 13% voor HDL bij patiënten die met Actos werden behandeld. Een vergelijkbaar patroon van resultaten werd waargenomen in 24 weken durende onderzoeken met een combinatietherapie van Actos met sulfonylureumderivaat of metformine.
klinische onderzoeken: monotherapie: in de VS zijn drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 16 tot 26 weken uitgevoerd om het gebruik van Actos als monotherapie bij patiënten met type 2 diabetes te evalueren., Deze studies onderzochten Actos in doses tot 45 mg of placebo eenmaal daags bij 865 patiënten.
Een Dose-Ranging studie (studie PNFP-001): in een 26 weken durende dose-ranging studie werden 408 patiënten met type 2 diabetes gerandomiseerd naar 7,5 mg, 15 mg, 30 mg of 45 mg Actos of placebo eenmaal daags. De behandeling met een eerder antidiabeticum werd 8 weken vóór de dubbelblinde periode stopgezet. Behandeling met 15 mg, 30 mg en 45 mg Actos leidde tot statistisch significante verbeteringen in HbA1c en nuchtere plasmaglucose (FPG) op het eindpunt vergeleken met placebo (zie Figuur 1, Tabel 2)., Figuur 1 toont het tijdsverloop voor veranderingen in FPG en HbA1c voor de gehele studiepopulatie in deze 26 weken. (Zie figuur en Tabel 2.)
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding
te zien Tabel 2 toont HbA1c-en FPG-waarden voor de gehele studiepopulatie.
de onderzoekspopulatie omvatte patiënten die niet eerder waren behandeld met antidiabetica (naïef; 31%) en patiënten die antidiabetica kregen op het moment van inschrijving in de studie (eerder behandeld; 69%)., De gegevens voor de naïeve en eerder behandelde patiëntsubgroepen zijn weergegeven in Tabel 3. Alle patiënten gingen een 8 weken durende wash-out / inloopperiode in voorafgaand aan de dubbelblinde behandeling. Deze inloopperiode werd geassocieerd met weinig verandering in HbA1c-en FPG-waarden van screening tot baseline voor de naïeve patiënten; voor de eerder behandelde groep resulteerde wash-out van eerdere antidiabetica echter in verslechtering van de glycemische controle en toenames in HbA1c en FPG., Hoewel de meeste patiënten in de eerder behandelde groep met Actos een daling van HbA1c en FPG ten opzichte van baseline hadden, keerden de waarden in veel gevallen niet terug naar de screeningsniveaus aan het einde van de studie. De opzet van het onderzoek maakte het niet mogelijk patiënten te beoordelen die rechtstreeks van een ander antidiabetisch agens op Actos overschakelden. (Zie Tabel 3.,)
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
Een Dosistitratiestudie (studie PNFP-012): in een 24 weken durende placebogecontroleerde studie werden 260 patiënten met type 2 diabetes gerandomiseerd naar een van de twee actos-behandelingsgroepen met geforceerde titratie of een nep-titratie placebo-groep. De behandeling met een eerder antidiabeticum werd 6 weken voor de dubbelblinde periode stopgezet. In één Actos-behandelingsgroep kregen de patiënten een aanvangsdosis van 7,5 mg eenmaal daags., Na vier weken werd de dosis verhoogd tot 15 mg eenmaal daags en na nog eens vier weken werd de dosis verhoogd tot 30 mg eenmaal daags voor de rest van het onderzoek (16 weken). In de tweede Actos-behandelingsgroep kregen de patiënten een aanvangsdosis van 15 mg eenmaal daags en werden deze op vergelijkbare wijze getitreerd naar 30 mg eenmaal daags en 45 mg eenmaal daags. Behandeling met Actos, zoals beschreven, leidde tot statistisch significante verbeteringen in HbA1c en FPG op het eindpunt vergeleken met placebo (zie Tabel 4).,
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
patiënten die niet eerder waren behandeld met antidiabetica (24%), gemiddelde waarden bij screening waren 10,1% voor HbA1c en 238 mg/dL voor FPG. Bij aanvang was de gemiddelde HbA1c 10,2% en de gemiddelde FPG 243 mg / dL. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Actos getitreerd tot een uiteindelijke dosis van 30 mg en 45 mg in verlagingen ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde HbA1c van respectievelijk 2,3% en 2,6% en de gemiddelde FPG van respectievelijk 63 mg/dL en 95 mg/dL., Voor patiënten die eerder waren behandeld met antidiabetica (76%), werd deze medicatie gestaakt bij screening. De gemiddelde waarden bij de screening waren 9,4% voor HbA1c en 216 mg/dL voor FPG. Bij aanvang was de gemiddelde HbA1c 10,7% en de gemiddelde FPG 290 mg/dL. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Actos getitreerd tot een uiteindelijke dosis van 30 mg en 45 mg in verlagingen ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde HbA1c van respectievelijk 1,3% en 1,4% en de gemiddelde FPG van respectievelijk 55 en 60 mg/dL. Voor veel eerder behandelde patiënten waren HbA1c en FPG aan het einde van de studie niet teruggekeerd naar de screeningsniveaus.,
Een 16 weken durend monotherapie onderzoek (studie PNFP-026): in een 16 weken durend onderzoek werden 197 patiënten met type 2 diabetes gerandomiseerd naar een behandeling met 30 mg Actos of placebo eenmaal daags. De behandeling met een eerder antidiabeticum werd 6 weken voor de dubbelblinde periode stopgezet. Behandeling met 30 mg Actos leidde tot statistisch significante verbeteringen in HbA1c en FPG op het eindpunt vergeleken met placebo (zie Tabel 5).,
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
voor patiënten die niet eerder waren behandeld met antidiabetica (40%) waren de gemiddelde waarden bij de screening 10,3% voor HbA1c en 240 mg/dL voor FPG. Bij aanvang was de gemiddelde HbA1c 10,4% en de gemiddelde FPG 254 mg/dL. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Actos 30 mg in een verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde HbA1c van 1% en de gemiddelde FPG van 62 mg/dL. Voor patiënten die eerder waren behandeld met antidiabetica (60%), werd deze medicatie gestaakt bij screening. De gemiddelde waarden bij de screening waren 9.,4% voor HbA1c en 216 mg / dL voor FPG. Bij aanvang was de gemiddelde HbA1c 10,6% en de gemiddelde FPG 287 mg / dL. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Actos 30 mg in een verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde HbA1c van 1,3% en de gemiddelde FPG van 46 mg/dL. Voor veel eerder behandelde patiënten waren HbA1c en FPG aan het einde van de studie niet teruggekeerd naar de screeningsniveaus.,
combinatietherapie: drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies van 16 weken en drie gerandomiseerde, dubbelblinde, dosisgecontroleerde klinische studies van 24 weken werden uitgevoerd om de effecten van Actos op de glycemische controle te evalueren bij patiënten met type 2 diabetes die onvoldoende onder controle waren (HbA1c ≥8%) ondanks een huidige behandeling met een sulfonylureumderivaat, metformine of insuline. Eerdere diabetesbehandeling kan monotherapie of combinatietherapie zijn geweest.Actos Plus Sulfonylureumonderzoeken: er zijn twee klinische onderzoeken uitgevoerd met Actos in combinatie met een sulfonylureumderivaat., Aan beide onderzoeken namen patiënten met diabetes type 2 Deel met een sulfonylureumderivaat, alleen of in combinatie met een ander bloedglucoseverlagend middel. Alle andere antidiabetica werden gestopt voordat de studiebehandeling werd gestart.
Een 16 weken durende Add-on-studie bij een sulfonylureumderivaat (studie PNFP-010): in het eerste onderzoek werden 560 patiënten gerandomiseerd naar 15 mg of 30 mg Actos of placebo eenmaal daags gedurende 16 weken naast hun huidige sulfonylureumderivaatregime. In vergelijking met placebo in Week 16 verminderde de toevoeging van Actos aan het sulfonylureumderivaat significant de gemiddelde HbA1c met 0,9% en 1.,3% en gemiddelde FPG met respectievelijk 39 en 58 mg / dL voor de doses van respectievelijk 15 mg en 30 mg.
Een 24 weken durende Add-on-studie bij sulfonylureumderivaat (studie PNFP-341): in het tweede onderzoek werden 702 patiënten gerandomiseerd naar 30 mg of 45 mg Actos eenmaal daags gedurende 24 weken naast hun huidige sulfonylureumderivaatregime. De gemiddelde dalingen ten opzichte van baseline in Week 24 in HbA1c waren 1,55% en 1,67% voor de doses van respectievelijk 30 mg en 45 mg. De gemiddelde dalingen van FPG ten opzichte van de uitgangswaarde waren 51,5 mg/dl en 56,1 mg/dl.,
het therapeutisch effect van Actos in combinatie met sulfonylureum werd waargenomen bij patiënten, ongeacht of de patiënten lage, gemiddelde of hoge doses sulfonylureum kregen.Actos Plus metformine: er zijn twee klinische studies uitgevoerd met Actos in combinatie met metformine. Aan beide onderzoeken namen patiënten met diabetes type 2 Deel met metformine, alleen of in combinatie met een ander bloedglucoseverlagend middel. Alle andere antidiabetica werden gestopt voordat de studiebehandeling werd gestart.,
Een 16 weken durend Add-on-onderzoek bij metformine (studie PNFP-027): in het eerste onderzoek werden 328 patiënten gerandomiseerd naar 30 mg Actos of placebo eenmaal daags gedurende 16 weken naast hun huidige metforminebehandeling. In vergelijking met placebo in Week 16 verminderde de toevoeging van Actos aan metformine significant de gemiddelde HbA1c met 0,8% en verlaagde de gemiddelde FPG met 38 mg/dL.
Een 24 weken durend Add-on-onderzoek bij metformine (studie PNFP-342): in het tweede onderzoek werden 827 patiënten gerandomiseerd naar 30 mg of 45 mg Actos eenmaal daags gedurende 24 weken naast hun huidige metforminebehandeling., De gemiddelde dalingen ten opzichte van baseline in Week 24 in HbA1c waren 0,8% en 1,01% voor de doses van respectievelijk 30 mg en 45 mg. De gemiddelde dalingen van FPG ten opzichte van de uitgangswaarde waren 38,2 mg/dl en 50,7 mg/dl.de therapeutische effecten van Actos in combinatie met metformine werden waargenomen bij patiënten, ongeacht of de patiënten lagere of hogere doses metformine kregen.farmacokinetiek: serumconcentraties van totaal pioglitazon (pioglitazon plus actieve metabolieten) blijven 24 uur na eenmaal daagse toediening verhoogd., Steady-state serumconcentraties van zowel pioglitazon als totaal pioglitazon worden binnen 7 dagen bereikt. Bij steady-state bereiken twee van de farmacologisch actieve metabolieten van pioglitazon, de metabolieten III (M-III) en IV (M-IV), serumconcentraties gelijk aan of groter dan pioglitazon. Zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met type 2-diabetes omvat pioglitazon ongeveer 30% tot 50% van de totale piekconcentraties van pioglitazon en 20% tot 25% van de totale gebieden onder de serumconcentratie-tijdcurve (AUC).,
maximale serumconcentratie( Cmax), AUC en dalserumconcentraties (Cmin) voor zowel pioglitazon als totaal pioglitazon namen proportioneel toe bij doses van 15 en 30 mg per dag. Er is een iets minder dan proportionele toename voor pioglitazon en totaal pioglitazon bij een dosis van 60 mg per dag.absorptie: na orale toediening, in nuchtere toestand, is Pioglitazon voor het eerst meetbaar in serum binnen 30 minuten, waarbij piekconcentraties binnen 2 uur worden waargenomen., Voedsel vertraagt de tijd tot de piekserumconcentratie enigszins tot 3 tot 4 uur, maar verandert de mate van absorptie niet.distributie :Het gemiddelde schijnbare distributievolume (Vd/F) van pioglitazon na eenmalige toediening is 0,63 ± 0,41 (gemiddelde ± SD) L/kg lichaamsgewicht. Pioglitazon bindt in humaan serum extensief aan eiwitten (>99%), voornamelijk aan serumalbumine. Pioglitazon bindt ook aan andere serumeiwitten, maar met een lagere affiniteit. De metabolieten M-III en M-IV worden ook sterk gebonden (>98%) aan serumalbumine.,metabolisme: pioglitazon wordt extensief gemetaboliseerd door hydroxylering en oxidatie; de metabolieten zetten ook gedeeltelijk over in glucuronide-of sulfaatconjugaten. De metabolieten M-II en M-IV (hydroxyderivaten van pioglitazon) en M-III (keto-derivaat van pioglitazon) zijn farmacologisch actief in diermodellen van type 2-diabetes.
naast pioglitazon zijn M-III en M-IV de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde soorten die na meervoudige dosering in humaan serum worden aangetroffen., Bij steady state, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met type 2 diabetes, omvat pioglitazon ongeveer 30% tot 50% van de totale piekserumconcentraties en 20% tot 25% van de totale AUC.
In vitro gegevens tonen aan dat meerdere cytochroom P-450 (CYP) isovormen betrokken zijn bij het metabolisme van pioglitazon. De betrokken cytochroom P450-isovormen zijn CYP2C8 en, in mindere mate, CYP3A4 met aanvullende bijdragen van een verscheidenheid aan andere isovormen, waaronder de voornamelijk extrahepatische CYP1A1., In vivo studies met pioglitazon in combinatie met P450 remmers en substraten zijn uitgevoerd (zie interacties). 6β-hydroxycortisol/cortisolratio ‘ s in de urine, gemeten bij patiënten behandeld met Actos, toonden aan dat pioglitazon geen sterke CYP3A4-enzyminductor is.
interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine., Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van CYP 2C8) of met rifampicine (een inductor van CYP 2C8) zou de plasmaconcentratie van pioglitazon respectievelijk doen stijgen of dalen.uitscheiding en eliminatie: na orale toediening wordt ongeveer 15% tot 30% van de dosis pioglitazon teruggevonden in de urine. De renale eliminatie van pioglitazon is verwaarloosbaar en het geneesmiddel wordt voornamelijk uitgescheiden als metabolieten en hun conjugaten., Aangenomen wordt dat het grootste deel van de orale dosis onveranderd of als metabolieten in de gal wordt uitgescheiden en in de ontlasting wordt geëlimineerd.de gemiddelde serumhalfwaardetijd van pioglitazon en totaal pioglitazon varieert van respectievelijk 3 tot 7 uur en 16 tot 24 uur. Pioglitazon heeft een schijnbare klaring, CL / F, berekend op 5 tot 7 L / uur.,speciale populaties: nierinsufficiëntie: de serum eliminatiehalfwaardetijd van pioglitazon, M-III en M-IV blijft onveranderd bij patiënten met matige (creatinineklaring 30 tot 60 mL/min) tot ernstige (creatinineklaring <30 mL/min) nierinsufficiëntie in vergelijking met normale proefpersonen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met nierdisfunctie (zie dosering & toediening).,
leverinsufficiëntie: vergeleken met normale controles vertonen patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-Pugh graad B/C) een afname van ongeveer 45% in de gemiddelde piekconcentraties van pioglitazon en totaal pioglitazon, maar geen verandering in de gemiddelde AUC-waarden.behandeling met Actos mag niet worden gestart als de patiënt klinische aanwijzingen heeft voor een actieve leverziekte of serumtransaminasespiegels (ALT) die 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde overschrijden (zie Levereffecten onder voorzorgsmaatregelen).,ouderen: bij gezonde oudere patiënten zijn de piekserumconcentraties van pioglitazon en totaal pioglitazon niet significant verschillend, maar de AUC-waarden zijn iets hoger en de terminale halfwaardetijden iets langer dan bij jongere patiënten. Deze veranderingen waren niet van een omvang die als klinisch relevant zou worden beschouwd.
Pediatrie: farmacokinetische gegevens in de pediatrische populatie zijn niet beschikbaar.Geslacht: De gemiddelde Cmax-en AUC-waarden waren bij vrouwen met 20% tot 60% verhoogd., Als monotherapie en in combinatie met sulfonylureum, metformine of insuline verbeterde Actos de glycemische controle bij zowel mannen als vrouwen. In gecontroleerde klinische studies waren de dalingen van hemoglobine A1c (HbA1c) ten opzichte van de uitgangswaarde over het algemeen groter voor vrouwen dan voor mannen (gemiddeld gemiddeld verschil in HbA1c 0,5%). Aangezien de behandeling voor elke patiënt individueel moet worden aangepast om de glycemische controle te bereiken, wordt geen dosisaanpassing aanbevolen op basis van het geslacht alleen.
etniciteit: farmacokinetische gegevens over verschillende etnische groepen zijn niet beschikbaar.