farmakologie: Actos je perorální antidiabetikum, které působí především snížením inzulínové rezistence. Actos se používá při léčbě diabetes mellitus 2 .typu. Farmakologické studie naznačují, že actos zlepšuje citlivost na inzulín ve svalové a tukové tkáni a inhibuje jaterní glukoneogenezi. Actos zlepšuje kontrolu glykémie a zároveň snižuje hladiny cirkulujícího inzulínu.,
mechanismus účinku: Actos je antidiabetické činidlo thiazolidindionu, které závisí na přítomnosti inzulínu pro jeho mechanismus účinku. Actos snižuje inzulínovou rezistenci na periferii a v játrech, což vede ke zvýšené likvidaci glukózy závislé na inzulínu a ke snížení výdeje glukózy v játrech. Na rozdíl od sulfonylmočovin není pioglitazon inzulínovým sekretagogem. Pioglitazon je silný a vysoce selektivní agonista pro peroxisomový proliferátor-aktivovaný receptor-gama (PPARy)., PPAR receptory se nacházejí v tkáních důležitých pro působení inzulínu, jako je tuková tkáň, kosterní sval a játra. Aktivace PPARy jaderných receptorů moduluje transkripci počtu genů reagujících na inzulín, které se podílejí na kontrole metabolismu glukózy a lipidů.
Na zvířecích modelech diabetes pioglitazon snižuje hyperglykémie, hyperinzulinémie a hypertriglyceridemie charakteristika inzulín-rezistentní státy, jako je diabetes typu 2., Metabolické změny produkované pioglitazonem vedou ke zvýšené citlivosti tkání závislých na inzulínu a jsou pozorovány u mnoha zvířecích modelů inzulínové rezistence.
protože pioglitazon zvyšuje účinky cirkulujícího inzulínu (snížením inzulínové rezistence), nesnižuje hladinu glukózy v krvi u zvířecích modelů, které postrádají endogenní inzulín.
farmakodynamika: klinické studie ukazují, že Actos zlepšuje citlivost na inzulín u pacientů rezistentních na inzulín., Actos zvyšuje buněčnou odezvu na inzulín, zvyšuje likvidaci glukózy závislé na inzulínu, zlepšuje jaterní citlivost na inzulín a zlepšuje dysfunkční glukózovou homeostázu. U pacientů s diabetem typu 2 vede snížená inzulínová rezistence produkovaná Actos k nižším koncentracím glukózy v plazmě, nižším hladinám inzulinu v plazmě a nižším hodnotám HbA1C. Na základě výsledků otevřené studie rozšíření se zdá, že účinky přípravku Actos snižující hladinu glukózy přetrvávají po dobu nejméně jednoho roku., V kontrolovaných klinických studiích měl Actos v kombinaci se sulfonylmočovinou, metforminem nebo inzulínem aditivní účinek na kontrolu glykémie.
pacienti s lipidovými abnormalitami byli zařazeni do klinických studií s přípravkem Actos. Celkově měli pacienti léčení přípravkem Actos průměrné snížení triglyceridů, průměrné zvýšení HDL cholesterolu a žádné konzistentní průměrné změny LDL a celkového cholesterolu.
ve 26týdenní, placebem kontrolované, dávkové studii se průměrné hladiny triglyceridů snížily v dávkových skupinách 15 mg, 30 mg a 45 mg Actos ve srovnání se středním zvýšením ve skupině s placebem., Průměrné hladiny HDL se ve větší míře zvýšily u pacientů léčených přípravkem Actos než u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených přípravkem Actos ve srovnání s placebem nebyly konzistentní rozdíly mezi LDL a celkovým cholesterolem (viz tabulka 1).
Klikněte na ikonu viz tabulka/schéma/obrázek
Ve dvou dalších studiích monoterapie (24 týdnů a 16 týdnů) a v kombinovaných studiích s sulfonylmočoviny (24 týdnů a 16 týdnů) a metforminu (24 týdnů a 16 týdnů), výsledky jsou obecně v souladu s již dříve uvedených údajů., Ve studiích kontrolovaných placebem poklesly průměrné změny ve srovnání s výchozí hodnotou U triglyceridů o 5% na 26% a u pacientů léčených přípravkem Actos se zvýšily o 6% na 13% u HDL. Podobný vzorec výsledků byl pozorován ve 24týdenních studiích kombinované terapie přípravku Actos se sulfonylmočovinou nebo metforminem.
Klinické Studie: Monoterapie: V USA, tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie v trvání od 16. do 26 týdnů byla provedena za účelem vyhodnocení používání Actos jako monoterapie u pacientů s diabetem 2.typu., Tyto studie zkoumaly přípravek Actos v dávkách až 45 mg nebo placebo jednou denně u 865 pacientů.
Dávce v Rozmezí studii (Studie PNFP-001): V 26-týdenní dávka-v rozsahu studie, 408 pacientů s diabetem 2. typu randomizováno do 7,5 mg, 15 mg, 30 mg nebo 45 mg Actos, nebo placebo jednou denně. Léčba jakýmkoli předchozím antidiabetikem byla přerušena 8 týdnů před dvojitě zaslepeným obdobím. Zacházení s 15 mg, 30 mg a 45 mg Actos vyrábí statisticky významnému zlepšení HbA1c a hladiny glukózy v plazmě nalačno (FPG) na cílového parametru ve srovnání s placebem (viz Obrázek 1, Tabulka 2)., Obrázek 1 ukazuje časový průběh změn FPG a HbA1c pro celou populaci studie v tomto 26týdenním období. (Viz obrázek a Tabulka 2.)
Klikněte na ikonu viz tabulka/schéma/obrázek
Klikněte na ikonu viz tabulka/schéma/obrázek
Tabulka 2 ukazuje, HbA1c a FPG hodnoty pro celé studované populaci.
studie populace zahrnovala pacienty, dříve léčených s antidiabetické léky (naivní; 31%) a u pacientů, kteří dostávali antidiabetické léky v době studia zápis (dříve léčených; 69%)., Údaje o naivních a dříve léčených podskupinách pacientů jsou uvedeny v tabulce 3. Všichni pacienti vstoupili do období 8 týdnů před dvojitě zaslepenou léčbou. Toto období bylo spojeno s malá změna v HbA1c a FPG hodnoty ze screeningu pro baseline pro naivní pacienty; nicméně, pro již dříve ošetřené skupiny, vymývání z předchozí antidiabetické léky za následek zhoršení kontroly glykémie a zvýšení HbA1c a FPG., I když většina pacientů dříve léčených skupina měla snížit z výchozí hodnoty HbA1c a FPG s přípravkem Actos, v mnoha případech se hodnoty nevrátí do úrovně prověřování do konce studie. Návrh studie neumožnil hodnocení pacientů, kteří přešli přímo na Actos z jiného antidiabetického činidla. (Viz Tabulka 3.,)
Klikněte na ikonu viz tabulka/schéma/obrázek
Titrační studie (Studie PNFP-012): Ve 24-týdenní placebem kontrolované studii, 260 pacientů s diabetem 2. typu randomizováno do jedné ze dvou nucen-titrace Actos léčba skupiny, nebo zesměšňovat titrace s placebem. Léčba jakýmkoli předchozím antidiabetikem byla přerušena 6 týdnů před dvojitě zaslepeným obdobím. V jedné skupině léčené přípravkem Actos dostávali pacienti počáteční dávku 7, 5 mg jednou denně., Po čtyřech týdnech byla dávka zvýšena na 15 mg jednou denně a po dalších čtyřech týdnech byla dávka zvýšena na 30 mg jednou denně po zbytek studii (16 týdnů). Ve druhé skupině léčené přípravkem Actos dostávali pacienti počáteční dávku 15 mg jednou denně a byli titrováni na 30 mg jednou denně a 45 mg jednou denně podobným způsobem. Léčba přípravkem Actos, jak je popsáno, vyrobené statisticky významnému zlepšení HbA1c a FPG na cílového parametru ve srovnání s placebem (viz Tabulka 4).,
Klikněte na ikonu viz tabulka/schéma/obrázek
Pacientů, kteří nebyli dříve léčeni antidiabetické léky (24%), průměrné hodnoty při screeningu byly 10.1% HbA1c a 238 mg/dL pro FPG. Na začátku léčby byl průměrný HbA1c 10, 2% a průměrný FPG byl 243 mg / dl. Ve srovnání s placebem léčba přípravkem Actos dávka zvýší na poslední dávce, 30 mg a 45 mg za následek snížení z baseline v mysli HbA1c o 2,3% a 2,6% a průměrná FPG 63 mg/dL na 95 mg/dL, resp., U pacientů, kteří byli dříve léčeni antidiabetickými léky (76%), byl tento lék při screeningu přerušen. Průměrné hodnoty při screeningu byly 9, 4% Pro HbA1c a 216 mg/dL pro FPG. Na začátku léčby byl průměrný HbA1c 10,7% a průměrný FPG byl 290 mg / dl. Ve srovnání s placebem léčba přípravkem Actos dávka zvýší na poslední dávce, 30 mg a 45 mg za následek snížení z baseline v mysli HbA1c o 1,3% a 1,4% a průměrná FPG 55 a 60 mg/dL, resp. U mnoha dříve léčených pacientů se HbA1c a FPG do konce studie nevrátily na úroveň screeningu.,
16-Týdenní Studie s Monoterapií (studie PNFP-026): V 16-týdenní studii, 197 pacientů s diabetem 2. typu randomizováno k léčbě 30 mg Actos nebo placebo jednou denně. Léčba jakýmkoli předchozím antidiabetikem byla přerušena 6 týdnů před dvojitě zaslepeným obdobím. Ošetření s 30 mg Actos vyrábí statisticky významnému zlepšení HbA1c a FPG na cílového parametru ve srovnání s placebem (viz Tabulka 5).,
Klikněte na ikonu viz tabulka/schéma/obrázek
Pro pacienty, kteří nebyli dříve léčeni antidiabetické léky (40%), průměrné hodnoty při screeningu byly 10,3% HbA1c a 240 mg/dL pro FPG. Na začátku léčby byl průměrný HbA1c 10, 4% a průměrný FPG byl 254 mg/dl. Ve srovnání s placebem vedla léčba přípravkem Actos 30 mg ke snížení hodnoty HbA1c o 1% a průměrnému FPG o 62 mg / dl. U pacientů, kteří byli dříve léčeni antidiabetickými léky (60%), byl tento lék při screeningu přerušen. Průměrné hodnoty při screeningu byly 9.,4% Pro HbA1c a 216 mg / dL pro FPG. Na začátku léčby byla průměrná hodnota HbA1c 10, 6% a průměrná hodnota FPG byla 287 mg/dl. Ve srovnání s placebem vedla léčba přípravkem Actos 30 mg ke snížení hodnoty HbA1c o 1, 3% a průměrnému FPG o 46 mg/dl. U mnoha dříve léčených pacientů se HbA1c a FPG do konce studie nevrátily na úroveň screeningu.,
Kombinovaná Terapie: Tři 16-týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie a tři 24-týdenní randomizované, dvojitě zaslepené dávce kontrolované klinické studie byly provedeny s cílem vyhodnotit účinky Actos na kontrolu glykémie u pacientů s diabetem typu 2, kteří byli nedostatečně kompenzovaných (HbA1c ≥8%) i přes stávající terapii s sulfonylmočoviny, metformin nebo inzulín. Předchozí léčba diabetu mohla být monoterapie nebo kombinovaná léčba.
Actos Plus sulfonylmočovina studie: dvě klinické studie byly provedeny s Actos v kombinaci se sulfonylmočovinou., Obě studie zahrnovaly pacienty s diabetem typu 2 na sulfonylmočovině, buď samostatně, nebo v kombinaci s jiným antidiabetikem. Všechna ostatní antidiabetika byla před zahájením léčby stažena.
16-Týden Add-on, aby Sulfonylmočoviny studie (Studie PNFP-010): V první studii, 560 pacientů randomizováno do 15 mg nebo 30 mg Actos nebo placebo jednou denně po dobu 16 týdnů, kromě své aktuální sulfonylmočoviny režimu. Při porovnání s placebem v Týdnu 16, přidání přípravku Actos se sulfonylmočoviny výrazně snižuje průměrný HbA1c o 0,9% a 1%.,3% a střední FPG o 39 a 58 mg / dL pro dávky 15 mg a 30 mg.
24-Týdenní Add-on, aby Sulfonylmočoviny studie (Studie PNFP-341): Ve druhé studii, 702 pacienti byli randomizováni k léčbě 30 mg nebo 45 mg Actos jednou denně po dobu 24 týdnů navíc k jejich aktuální sulfonylmočoviny režimu. Průměrné snížení od výchozích hodnot ve 24. Týdnu HbA1c byly 1.55% a 1,67%, 30 mg a 45 mg dávky, resp. Průměrné snížení z výchozí hodnoty FPG byly 51.5 mg/dl a 56,1 mg/dl.,
terapeutický účinek Actos v kombinaci s sulfonylurey byla pozorována u pacientů, bez ohledu na to, zda pacienti užívali nízkou, střední, nebo vysoké dávky sulfonylmočoviny.
studie Actos Plus Metformin: s přípravkem Actos byly provedeny dvě klinické studie v kombinaci s metforminem. Obě studie zahrnovaly pacienty s diabetem typu 2 na metforminu, buď samostatně, nebo v kombinaci s jiným antidiabetikem. Všechna ostatní antidiabetika byla před zahájením léčby stažena.,
16-Týden Přidat k Metforminu studie (Studie PNFP-027): V první studii, 328 pacienti byli randomizováni buď 30 mg Actos nebo placebo jednou denně po dobu 16 týdnů navíc k jejich stávající léčbě metforminem režimu. Ve srovnání s placebem v 16. týdnu přidání přípravku Actos k metforminu významně snížilo průměrný HbA1c o 0, 8% a snížilo průměrný FPG o 38 mg/dl.
24-Týdenní Přidání k Metforminu studie (Studie PNFP-342): Ve druhé studii, 827 byli pacienti randomizováni buď 30 mg nebo 45 mg Actos jednou denně po dobu 24 týdnů navíc k jejich stávající léčbě metforminem režimu., Průměrné snížení od výchozích hodnot ve 24. Týdnu HbA1c bylo o 0,8% a 1,01%, 30 mg a 45 mg dávky, resp. Průměrné snížení z výchozí hodnoty FPG byly 38.2 mg/dl a 50.7 mg/dl.
terapeutické účinky přípravku Actos v kombinaci s metforminem byly pozorovány u pacientů bez ohledu na to, zda pacienti dostávali nižší nebo vyšší dávky metforminu.farmakokinetika
: sérové koncentrace celkového pioglitazonu (pioglitazonu a aktivních metabolitů) zůstávají zvýšené 24 hodin po podání jednou denně., Sérových koncentrací pioglitazonu i celkového pioglitazonu v ustáleném stavu je dosaženo během 7 dnů. V ustáleném stavu dosahují dva farmakologicky aktivní metabolity pioglitazonu, metabolity III (M-III) a IV (M-IV), sérové koncentrace stejné nebo vyšší než pioglitazon. Jak u zdravých dobrovolníků, tak u pacientů s diabetem typu 2 zahrnuje pioglitazon přibližně 30% až 50% maximálních celkových sérových koncentrací pioglitazonu a 20% až 25% celkových ploch pod křivkou koncentrace v séru (AUC).,
Maximální sérová koncentrace (Cmax), AUC a minimální sérové koncentrace (Cmin) pro pioglitazon i celkový pioglitazon se úměrně zvyšovaly v dávkách 15 a 30 mg denně. U pioglitazonu a celkového pioglitazonu v dávce 60 mg denně dochází k o něco menšímu než proporcionálnímu zvýšení.
Absorpce: Po perorálním podání nalačno, pioglitazon je první měřitelný v séru během 30 minut, maximální koncentrace pozorované během 2 hodin., Jídlo mírně zpomaluje dobu dosažení maximální koncentrace v séru na 3 až 4 hodiny, ale nemění rozsah absorpce.
Distribuce: průměrný distribuční objem (Vd/F) pioglitazonu po podání jednotlivé dávky je 0,63 ± 0.41 (průměr ± SD) L/kg tělesné hmotnosti. Pioglitazon je značně vázán na bílkoviny (>99%) v lidském séru, hlavně na sérový albumin. Pioglitazon se také váže na jiné sérové proteiny, ale s nižší afinitou. Metabolity M-III A M-IV jsou také značně vázány (> 98%) na sérový albumin.,
metabolismus: pioglitazon je značně metabolizován hydroxylací a oxidací; metabolity se také částečně přeměňují na konjugáty glukuronidu nebo síranu. Metabolity M-II a M-IV (hydroxy deriváty pioglitazonu) a M-III (keto deriváty pioglitazonu) jsou farmakologicky účinné u zvířecích modelů diabetu 2.typu.
kromě pioglitazonu jsou M-III A M-IV hlavním druhem souvisejícím s léčivem nalezeným v lidském séru po opakovaném podání., V ustáleném stavu zahrnuje pioglitazon u zdravých dobrovolníků i u pacientů s diabetem 2.typu přibližně 30% až 50% celkových maximálních sérových koncentrací a 20% až 25% celkové AUC.
údaje in vitro ukazují, že na metabolismu pioglitazonu se podílí více izoforem cytochromu P-450 (CYP). Na isoformy cytochromu P450 podílejí, jsou CYP2C8 a v menší míře CYP3A4 s další příspěvky z různých jiných izoforem včetně především extrahepatální CYP1A1., Byly provedeny in vivo studie pioglitazonu v kombinaci s inhibitory P450 a substráty (viz interakce). Poměr moči 6β-hydroxykortisol / kortizol měřený u pacientů léčených přípravkem Actos ukázal, že pioglitazon není silným induktorem enzymu CYP3A4.
Interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu., Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor CYP 2C8) nebo rifampicinem (induktor CYP 2C8) má za následek zvýšení nebo snížení, respektive plazmatické koncentrace pioglitazonu.
vylučování a eliminace: po perorálním podání se přibližně 15% až 30% dávky pioglitazonu obnoví v moči. Renální eliminace pioglitazonu je zanedbatelná a léčivo se vylučuje především jako metabolity a jejich konjugáty., Předpokládá se, že většina perorální dávky se vylučuje do žluči buď beze změny, nebo jako metabolity a vylučuje se ve stolici.
průměrný sérový poločas pioglitazonu a celkového pioglitazonu se pohybuje od 3 do 7 hodin, respektive od 16 do 24 hodin. Pioglitazon má zjevnou clearance CL / F vypočtenou na 5 až 7 L / h.,
Zvláštní Populace: Renální Insuficience: sérový eliminační poločas pioglitazonu, M-III a M-IV zůstává nezměněna u pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30 až 60 mL/min) až těžkou (clearance kreatininu <30 mL/min) poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými. U pacientů s renální dysfunkcí se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz dávkování & podání).,
Jaterní Insuficiencí: ve Srovnání s normální kontrol, pacientů s poruchou funkce jater (Child-Pugh Třída B/C) přibližně 45% snížení pioglitazon a celkem pioglitazonem průměrné maximální koncentrace, ale žádná změna střední hodnoty AUC.
Actos léčba by neměla být zahájena, pokud pacient vykazuje klinické důkazy o aktivní onemocnění jater nebo sérových transamináz (ALT) vyšší než 2,5 násobek horní hranice normálu (viz Jaterní Účinky v rámci Opatření).,
Starší pacienti: U zdravých starších jedinců, vrcholu sérové koncentrace pioglitazonu a celkem pioglitazon nejsou významně odlišné, ale hodnoty AUC jsou mírně vyšší a terminální poločas hodnoty mírně delší než u mladších pacientů. Tyto změny nebyly takové velikosti, která by byla považována za klinicky relevantní.
pediatrie: Farmakokinetické údaje u pediatrické populace nejsou k dispozici.
pohlaví: průměrné hodnoty Cmax a AUC byly u žen zvýšeny o 20% na 60%., Jako monoterapie a v kombinaci se sulfonylmočovinou, metforminem nebo inzulínem actos zlepšil glykemickou kontrolu u mužů i žen. V kontrolovaných klinických studiích, hodnotám hemoglobinu A1c (HbA1c) se snižuje od výchozí hodnoty byly obecně vyšší u žen než u mužů (průměrný průměrný rozdíl v HbA1c o 0,5%). Od terapie by měla být individuální pro každého pacienta, pro dosažení kontroly glykémie, nedoporučuje se žádná úprava dávky na základě pohlaví sám.
Etnicita: Farmakokinetické údaje mezi různými etnickými skupinami nejsou k dispozici.