Actos (Português)

Farmacologia: Actos é um agente antidiabético oral que actua principalmente por diminuição da resistência à insulina. Actos é utilizado no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 . Estudos farmacológicos indicam que actos melhora a sensibilidade à insulina no músculo e nos tecidos adiposos e inibe a gluconeogénese hepática. Actos melhora o controlo glicémico, reduzindo os níveis de insulina circulante.,mecanismo de Acção: Actos é um antidiabético tiazolidinediona que depende da presença de insulina no seu mecanismo de Acção. O Actos diminui a resistência à insulina na periferia e no fígado, resultando no aumento da eliminação da glucose dependente da insulina e diminuição da produção de glucose hepática. Ao contrário das sulfonilureias, a pioglitazona não é um secretagogo de insulina. A pioglitazona é um agonista potente e altamente selectivo do receptor-gama activado pelo proliferador de peroxisomas (PPARy)., Os receptores PPAR são encontrados em tecidos importantes para a acção da insulina, tais como tecido adiposo, músculo esquelético e fígado. A activação dos receptores nucleares do PPARy modula a transcrição do número de genes que respondem à insulina envolvidos no controlo da glucose e do metabolismo lipídico.em modelos animais de diabetes, a pioglitazona reduz a hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia características de Estados resistentes à insulina, tais como a diabetes tipo 2., As alterações metabólicas produzidas pela pioglitazona resultam num aumento da resposta dos tecidos dependentes de insulina e são observadas em numerosos modelos animais de resistência à insulina.uma vez que a pioglitazona aumenta os efeitos da insulina circulante (por diminuição da resistência à insulina), não diminui a glucose sanguínea em modelos animais que carecem de insulina endógena.farmacodinâmica: estudos clínicos demonstram que Actos melhora a sensibilidade à insulina em doentes resistentes à insulina., Actos aumenta a resposta celular à insulina, aumenta a eliminação da glucose dependente de insulina, melhora a sensibilidade hepática à insulina e melhora a homeostase disfuncional da glucose. Nos doentes com diabetes tipo 2, a diminuição da resistência à insulina produzida pelo Actos resulta em concentrações plasmáticas de glucose mais baixas, níveis plasmáticos de insulina mais baixos e valores de HbA1C mais baixos. Com base nos resultados de um estudo de extensão aberto, os efeitos de redução da glucose do Actos parecem persistir durante pelo menos um ano., Em ensaios clínicos controlados, Actos em combinação com sulfonilureia, metformina ou insulina tiveram um efeito aditivo no controlo glicémico.os doentes com alterações lipídicas foram incluídos em ensaios clínicos com Actos. Globalmente, os doentes tratados com Actos apresentaram diminuições médias dos triglicéridos, aumentos médios do colesterol HDL e alterações médias consistentes das LDL e do colesterol total.num estudo de 26 semanas, controlado com placebo, com doses variadas, os níveis médios de triglicéridos diminuíram nos grupos de dose de 15 mg, 30 mg e 45 mg de Actos, em comparação com um aumento médio no grupo placebo., Os níveis médios de HDL aumentaram mais em doentes tratados com Actos do que nos doentes tratados com placebo. Não houve diferenças consistentes entre as LDL e o colesterol total em doentes tratados com Actos comparativamente com placebo (Ver Tabela 1).
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Em outros dois estudos de monoterapia (24 semanas e 16 semanas) e em terapia de combinação de estudos com sulfoniluréia (24 semanas e 16 semanas) e a metformina (24 semanas e 16 semanas), os resultados foram, em geral, consistentes com os dados mencionados anteriormente., Nos ensaios controlados com placebo, as alterações médias corrigidas pelo placebo desde o início diminuíram 5% a 26% para os triglicéridos e aumentaram 6% a 13% para as HDL em doentes tratados com Actos. Foi observado um padrão de resultados semelhante em estudos de terapêutica combinada de 24 semanas com Actos com sulfonilureia ou metformina.ensaios clínicos: monoterapia: nos EUA, foram realizados três ensaios aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo, com durações de 16 a 26 semanas, para avaliar o uso de Actos como monoterapia em doentes com diabetes tipo 2., Estes estudos examinaram Actos em doses até 45 mg ou placebo uma vez por dia em 865 doentes.
Uma Dose Variando de Estudo (Estudo PNFP-001): Em 26-semana da dose variando de estudo, 408 pacientes com diabetes tipo 2 foram randomizados para receber 7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg de Actos, ou placebo uma vez por dia. A terapêutica com qualquer antidiabético anterior foi interrompida 8 semanas antes do período de dupla ocultação. O tratamento com 15 mg, 30 mg e 45 mg de Actos produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e na glucose plasmática em jejum (GPJ) no final comparativamente ao placebo (ver Figura 1, Quadro 2)., A figura 1 mostra o curso temporal para alterações na FPG e na HbA1c para toda a população do estudo nesta 26 semanas. (Ver figura e quadro 2.)
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Table 2 shows HbA1c and FPG values for the entire study population.
a população do estudo incluiu doentes não previamente tratados com medicação antidiabética (ingênua; 31%) e doentes que estavam a receber medicação antidiabética na altura do registo do estudo (previamente tratados; 69%)., Os dados relativos aos subgrupos de doentes sem tratamento prévio e previamente tratados são apresentados no quadro 3. Todos os doentes entraram num período de 8 semanas de washout / run-in antes do tratamento em dupla ocultação. Esta execução no período foi associado com pouca alteração nos valores de HbA1c e FPG valores de rastreio de base para os pacientes sadios; entretanto, para o anteriormente tratado de grupo, lavagem de anterior medicamento antidiabético resultou na deterioração do controle glicêmico e aumentos nos valores de HbA1c e FPG., Embora a maioria dos doentes no grupo previamente tratado tenham tido uma diminuição em relação aos valores basais da HbA1c e da FPG com Actos, em muitos casos, os valores não voltaram aos níveis de rastreio no final do estudo. O desenho do estudo não permitiu a avaliação dos doentes que mudaram directamente para Actos a partir de outro agente antidiabético. (Ver Quadro 3.,)
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Um estudo de titulação de Dose (estudo PNFP-012): num estudo de 24 semanas controlado com placebo, 260 doentes com diabetes tipo 2 foram randomizados para um dos dois grupos de tratamento com actos de titulação forçada ou para um grupo placebo de titulação simulada. A terapêutica com qualquer antidiabético prévio foi interrompida 6 semanas antes do período de dupla ocultação. Num grupo de tratamento com Actos, os doentes receberam uma dose inicial de 7, 5 mg uma vez por dia., Após quatro semanas, a dose foi aumentada para 15 mg uma vez por dia e após outras quatro semanas, a dose foi aumentada para 30 mg uma vez por dia durante o resto do estudo (16 semanas). No segundo grupo de tratamento com Actos, os doentes receberam uma dose inicial de 15 mg uma vez por dia e foram titulados para 30 mg uma vez por dia e 45 mg uma vez por dia de forma semelhante. O tratamento com Actos, tal como descrito, produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no parâmetro de avaliação final comparativamente ao placebo (Ver Tabela 4).,
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os Pacientes que não tinham sido previamente tratados com medicação anti-diabética (24%), média de valores na triagem foram de 10,1% para os valores de HbA1c e 238 mg/dL para a FPG. No início, a HbA1c média foi de 10, 2% e a FPG média foi de 243 mg/dL. Comparativamente ao placebo, o tratamento com Actos titulado para uma dose final de 30 mg e 45 mg resultou em reduções, em relação aos valores basais, da HbA1c média de 2, 3% e 2, 6% e da FPG média de 63 mg/dL e 95 mg/dL, respectivamente., Para os doentes que tinham sido previamente tratados com medicação antidiabética (76%), este medicamento foi interrompido no rastreio. Os valores médios no rastreio foram de 9, 4% para a HbA1c e 216 mg/dL para a FPG. No início, a HbA1c média foi de 10, 7% e a FPG média foi de 290 mg/dL. Comparativamente ao placebo, o tratamento com Actos titulado para uma dose final de 30 mg e 45 mg resultou em reduções, em relação aos valores basais, da HbA1c média de 1, 3% e 1, 4% e da FPG média de 55 e 60 mg/dL, respectivamente. Para muitos doentes previamente tratados, a HbA1c e a FPG não tinham regressado aos níveis de rastreio no final do estudo.,um estudo de 16 semanas em monoterapia (estudo PNFP-026): num estudo de 16 semanas, 197 doentes com diabetes tipo 2 foram aleatorizados para tratamento com 30 mg de Actos ou placebo uma vez por dia. A terapêutica com qualquer antidiabético prévio foi interrompida 6 semanas antes do período de dupla ocultação. O tratamento com 30 mg de Actos produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no parâmetro de avaliação final comparativamente ao placebo (Ver Tabela 5).,
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Para os pacientes que não tinham sido previamente tratados com medicação anti-diabética (40%), média de valores na triagem foram de 10,3% para os valores de HbA1c e 240 mg/dL para a FPG. No início, a HbA1c média foi de 10, 4% e a FPG média foi de 254 mg/dL. Comparativamente ao placebo, o tratamento com Actos 30 mg resultou em reduções, em relação aos valores basais, da HbA1c média de 1% e da FPG média de 62 mg/dL. Para os doentes que tinham sido previamente tratados com medicação antidiabética (60%), este medicamento foi interrompido no rastreio. Os valores médios na triagem eram de 9.,4% para a HbA1c e 216 mg/dL para a FPG. No início, a HbA1c média foi de 10, 6% e a FPG média foi de 287 mg/dL. Comparativamente ao placebo, o tratamento com Actos 30 mg resultou em reduções, em relação aos valores basais, da HbA1c média de 1, 3% e da FPG média de 46 mg/dL. Para muitos doentes previamente tratados, a HbA1c e a FPG não tinham regressado aos níveis de rastreio no final do estudo.,
a Terapia de Combinação: Três de 16 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de estudos clínicos e três de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, dose-estudos clínicos controlados foram realizados para avaliar os efeitos de Actos no controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 que foram inadequadamente controlada (HbA1c ≥8%) apesar da atual terapia com uma sulfoniluréia, metformina ou insulina. O tratamento prévio com diabetes pode ter sido monoterapia ou terapêutica combinada.
Actos mais sulfonilureia estudos: dois estudos clínicos foram realizados com Actos em combinação com uma sulfonilureia., Ambos os estudos incluíram doentes com diabetes tipo 2 tratados com sulfonilureia, em monoterapia ou em associação com outro antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados antes do início do tratamento do estudo.
Um período de 16 Semanas Add-on para Sulfoniluréia Estudo (Estudo PNFP-010): No primeiro estudo, 560 pacientes foram randomizados para receber 15 mg ou 30 mg de Actos ou placebo uma vez por dia por 16 semanas, além de seu atual sulfoniluréia regime. Quando comparado com o placebo na semana 16, a adição de Actos à sulfonilureia reduziu significativamente a HbA1c média em 0, 9% e 1.,3% e FPG média por 39 e 58 mg / dL para as doses de 15 mg e 30 mg, respectivamente.
Um estudo adicional de 24 semanas à sulfonilureia (estudo PNFP-341): no segundo estudo, 702 doentes foram aleatorizados para receber 30 mg ou 45 mg de Actos uma vez por dia durante 24 semanas, para além do seu regime actual de sulfonilureia. As reduções médias da HbA1c em relação aos valores basais na semana 24 foram de 1, 55% e 1, 67% para as doses de 30 mg e 45 mg, respectivamente. As reduções médias da FPG em relação aos valores basais foram de 51, 5 mg/dl e 56, 1 mg/dl.,o efeito terapêutico de Actos em associação com sulfonilureia foi observado em doentes independentemente de os doentes estarem a receber doses baixas, médias ou elevadas de sulfonilureia.Actos mais metformina: foram realizados dois estudos clínicos com Actos em associação com metformina. Ambos os estudos incluíram doentes com diabetes tipo 2 com metformina, em monoterapia ou em associação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados antes do início do tratamento do estudo.,num estudo adicional de 16 semanas à metformina (estudo PNFP-027): no primeiro estudo, 328 doentes foram aleatorizados para receber 30 mg de Actos ou placebo uma vez por dia durante 16 semanas, para além do seu regime actual de metformina. Quando comparado com o placebo na semana 16, a adição de Actos à metformina reduziu significativamente a HbA1c média em 0, 8% e diminuiu a FPG média em 38 mg/dL. um estudo adicional de 24 semanas à metformina (estudo PNFP-342): no segundo estudo, 827 doentes foram aleatorizados para receber 30 mg ou 45 mg de Actos uma vez por dia durante 24 semanas, para além do seu regime actual de metformina., As reduções médias da HbA1c em relação aos valores basais na semana 24 foram de 0, 8% e 1, 01% para as doses de 30 mg e 45 mg, respectivamente. As reduções médias da FPG em relação aos valores basais foram de 38, 2 mg/dl e 50, 7 mg/dl.os efeitos terapêuticos de Actos em associação com metformina foram observados em doentes independentemente do facto de os doentes estarem a receber doses mais baixas ou mais elevadas de metformina.farmacocinética :as concentrações séricas da pioglitazona total (pioglitazona mais metabolitos activos) permanecem elevadas 24 horas após a administração de uma dose diária., As concentrações séricas no estado estacionário da pioglitazona e da pioglitazona total são atingidas ao fim de 7 dias. No estado estacionário, dois dos metabolitos farmacologicamente activos da pioglitazona, os metabolitos III (M-III) e IV (M-IV), atingem concentrações séricas iguais ou superiores à pioglitazona. Tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% das concentrações séricas máximas totais de pioglitazona e 20% a 25% das áreas totais sob a curva de concentração sérica-tempo (AUC).,a concentração sérica máxima (Cmax), a AUC e a concentração sérica mínima (Cmin) tanto para a pioglitazona como para a pioglitazona total aumentaram proporcionalmente em doses de 15 e 30 mg por dia. Existe um aumento ligeiramente menos proporcional para a pioglitazona e para a pioglitazona total numa dose de 60 mg por dia.Absorção: Após administração oral, em jejum, a pioglitazona é primeiro mensurável no soro em 30 minutos, com as concentrações máximas observadas em 2 horas., Os alimentos atrasam ligeiramente o tempo para atingir a concentração sérica máxima para 3 a 4 horas, mas não alteram a extensão da absorção.distribuição 😮 volume médio de distribuição aparente (Vd/F) da pioglitazona após administração de dose única é de 0, 63 ± 0, 41 (média ± Dp) l/kg de peso corporal. A pioglitazona liga-se extensamente às proteínas (>99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona liga-se também a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os metabolitos M-III e M-IV também se ligam extensivamente (>98%) à albumina sérica.,metabolismo: a pioglitazona é extensivamente metabolizada por hidroxilação e oxidação; os metabolitos também se convertem parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabolitos M-II e M-IV (derivados hidroxilados da pioglitazona) e M-III (derivado do ceto da pioglitazona) são farmacologicamente activos em modelos animais de diabetes tipo 2.para além da pioglitazona, M-III e M-IV são as principais espécies relacionadas com o fármaco encontradas no soro humano após doses múltiplas., No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% das concentrações séricas máximas totais e 20% a 25% da AUC total. dados in vitro demonstram que várias isoformas do citocromo P-450 (CYP) estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona. As isoformas do citocromo P450 envolvidas são CYP2C8 e, em menor grau, CYP3A4 com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo a principalmente CYP1A1 extra-hepática., Foram efectuados estudos In vivo com pioglitazona em combinação com inibidores e substratos do P450 (ver interacções). A razão 6β-hidroxicortisol/cortisol urinária, medida em doentes tratados com Actos, demonstrou que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.os estudos de interacção demonstraram que a pioglitazona não tem efeito relevante quer na farmacocinética quer na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina., A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do CYP 2C8) ou com a rifampicina, (um indutor de CYP 2C8) é relatado para aumentar ou diminuir, respectivamente, a concentração plasmática de pioglitazona.excreção e eliminação: após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente como metabolitos e seus conjugados., Presume-se que a maior parte da dose oral é excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.a semi-vida sérica média da pioglitazona e da pioglitazona total varia de 3 a 7 horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em 5 a 7 L / H.,Populações Especiais: insuficiência Renal: a semi-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30 a 60 mL/min) a grave (depuração da creatinina