Actos (日本語)

薬理学：Actosは、主にインスリン抵抗性を低下させることによって作用する経口糖尿病治療薬です。 Actosは2型糖尿病の管理に使用されています。 薬理学的研究は、actosが筋肉および脂肪組織におけるインスリンに対する感受性を改善し、肝臓の糖新生を阻害することを示している。 Actosは循環のインシュリンのレベ,
作用機序：Actosは、その作用機序のためにインスリンの存在に依存するチアゾリジンジオン抗糖尿病薬である。 Actos減少のインスリン抵抗性、周囲の肝臓により増加しインスリン依存性糖処理の減少と肝臓での糖出力に出力します。 スルホニル尿素とは異なり、ピオグリタゾンはインスリン分泌促進剤ではない。 ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（PPARy）の強力かつ高度に選択的なアゴニストである。, PPARの受容器は脂肪組織、骨格筋およびレバーのようなインシュリンの行為のために重要なティッシュにあります。 PPARy核受容体の活性化は、グルコースおよび脂質代謝の制御に関与するインスリン応答性遺伝子の数の転写を調節する。
糖尿病の動物モデルでは、ピオグリタゾンは、2型糖尿病などのインスリン抵抗性状態に特徴的な高血糖、高インスリン血症および高トリグリセリド血症を減少させる。, インスリンの依存したティッシュの高められた敏感さのpioglitazoneの結果によって作り出される新陳代謝の変更はインスリン抵抗性の多数の動物モデル
ピオグリタゾンは（インスリン抵抗性を低下させることによって）循環インスリンの効果を高めるので、内因性インスリンを欠いている動物モデルでは血糖を低下させない。
薬力学：臨床試験では、Actosがインスリン抵抗性患者のインスリン感受性を改善することが示されています。, Actosは、インスリンに対する細胞の応答性を高め、インスリン依存グルコース廃棄を増加させ、インスリンに対する肝臓の感受性を改善し、機能不全グルコー 2型糖尿病の患者では、Actosによって産生されるインスリン抵抗性の低下は、血漿グルコース濃度の低下、血漿インスリンレベルの低下、およびHbA1C値の低下をもたらす。 オープンラベル拡張研究の結果に基づいて、Actosのグルコース低下効果は、少なくとも一年間持続するように見えます。, 制御された臨床試験では、スルホニル尿素、メトホルミン、またはインスリンと組み合わせたActosは、血糖コントロールに相加的な効果をもたらした。
脂質異常を有する患者は、Actosによる臨床試験に含まれていた。 全体として、Actosで治療された患者は、トリグリセリドの平均減少、HDLコレステロールの平均増加、およびLDLおよび総コレステロールの一貫した平均変化を有
26週間のプラセボ対照用量範囲の研究では、プラセボ群の平均増加と比較して、Actos用量群の平均トリグリセリドレベルが15mg、30mg、45mgで減少しました。, 平均HDLレベルは、Actosで治療された患者では、プラセボで治療された患者よりも大きく増加した。 Actosで治療された患者におけるLDLおよび総コレステロールについて、プラセボと比較して一貫した差はなかった（表1参照）。
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他の二つの単独療法の研究（24週間と16週間）およびスルホニル尿素（24週間と16週）およびメトホルミン（24週間と16週間）との併用療法の研究では、結果は一般的に前述のデータと一致していた。, プラセボ対照試験では、ベースラインからのプラセボ補正された平均変化は、Actosで治療された患者のトリグリセリドで5％から26％に減少し、HDLで6％から13％ 結果の同じようなパターンはsulfonylureaまたはmetforminとのActosの24週の組合せ療法の調査で見られました。
臨床試験：単独療法：米国では、16週から26週の期間を有する無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施し、2型糖尿病患者における単独療法としてのActosの使用を評価した。, これらの研究では、45mgまでの用量でActosまたはプラセボを865人の患者で毎日一度検査しました。
用量測定試験（研究PNFP-001）：26週間の用量測定試験では、408人の2型糖尿病患者が7.5mg、15mg、30mgまたは45mgのActos、またはプラセボを毎日一回受け取るためにランダム化されました。 以前の抗糖尿病薬による治療は、二重盲検期間の8週間前に中止された。 15mg、30mg、および45mgのActosによる治療は、プラセボと比較して、エンドポイントでHbA1cおよび空腹時血漿グルコース（FPG）に統計的に有意な改善をもたらした（図1、表2参照）。, 図1は、この26週における研究母集団のFPGおよびHbA1cの変化の時間経過を示しています。 (図および表2を参照してください。)
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表2は、研究集団全体のHbA1cおよびFPG値を示しています。
研究集団には、以前に抗糖尿病薬で治療されていない患者（ナイーブ;31％）および研究登録時に抗糖尿病薬を受けていた患者（以前に治療された;69％）が含ま, ナイーブおよび以前に治療された患者サブセットのデータを表3に示す。 すべての患者は、二重盲検治療の前に8週間のウォッシュアウト/ランイン期間に入った。 このランイン期間は、ナイーブ患者のスクリーニングからベースラインまでのHbA1cおよびFPG値のほとんど変化と関連していたが、以前に治療されたグループでは、以前の抗糖尿病薬からのウォッシュアウトは、血糖コントロールの悪化およびHbA1cおよびFPGの増加をもたらした。, 以前に治療されたグループのほとんどの患者は、Actosを用いたHbA1cおよびFPGのベースラインから減少したが、多くの場合、値は研究の終わりまでにスクリーニングレベルに戻らなかった。 この研究デザインでは、別の抗糖尿病薬からActosに直接切り替えた患者の評価は許可されていませんでした。 （表3を参照。,)
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用量滴定試験（研究PNFP-012）：24週間のプラセボ対照試験では、260型糖尿病患者2人を強制滴定Actos治療群または模擬滴定プラセボ群のいずれかにランダム化しました。 以前の抗糖尿病薬による治療は、二重盲検期間の6週間前に中止された。 あるActos治療群では、患者は毎日一度7.5mgの初期用量を受けた。, 四週間後、用量は毎日一度15mgに増加し、さらに四週間後、用量は研究の残りのために毎日一度30mgに増加した（16週間）。 第二Actos治療群では、患者は毎日一度15mgの初期用量を受け、同様の方法で毎日一度30mgおよび毎日一度45mgに滴定された。 記載されているように、Actosによる治療は、エンドポイントでのHbA1cおよびFPGにおいて、プラセボと比較して統計的に有意な改善をもたらした（表4参照）。,
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以前に抗糖尿病薬で治療されていない患者（24％）、スクリーニング時の平均値はHbA1cで10.1％、FPGで238mg/dLでした。 ベースラインでは、平均HbA1cは10.2％であり、平均FPGは243mg/dLであった。 プラセボと比較して、Actosを30mgおよび45mgの最終用量に滴定した治療は、平均HbA1cのベースラインからそれぞれ2.3％および2.6％および平均FPG63mg/dLおよび95mg/dLの減少をもたらした。, 以前に抗糖尿病薬（76％）で治療されていた患者のために、この薬はスクリーニングで中止されました。 スクリーニング時の平均値は、HbA1cの9.4％およびFPGの216mg/dLであった。 ベースラインでは、平均HbA1cは10.7％であり、平均FPGは290mg/dLであった。 プラセボと比較して、Actosによる30mgおよび45mgの最終用量に滴定した治療は、平均HbA1cのベースラインからそれぞれ1.3％および1.4％および平均FPG55および60mg/dLの減少をもたらした。 以前に治療された多くの患者にとって、HbA1cおよびFPGは、研究の終わりまでにスクリーニングレベルに戻っていなかった。,
16週間の単独療法の研究（研究PNFP-026）：16週間の研究では、197人の2型糖尿病患者を30mgのActosまたはプラセボによる治療にランダム化しました。 以前の抗糖尿病薬による治療は、二重盲検期間の6週間前に中止された。 30mgのActosによる治療は、エンドポイントでのHbA1cおよびFPGにおいて、プラセボと比較して統計的に有意な改善をもたらした（表5参照）。,
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以前に抗糖尿病薬で治療されていない患者（40％）の場合、スクリーニング時の平均値はHbA1cで10.3％、FPGで240mg/dLでした。 ベースラインでは、平均HbA1cは10.4％であり、平均FPGは254mg/dLであった。 プラセボと比較して、Actos30mgによる治療は、平均HbA1cの1％および平均FPGの62mg/dLのベースラインからの減少をもたらした。 以前に抗糖尿病薬（60％）で治療されていた患者のために、この薬はスクリーニングで中止されました。 スクリーニング時の平均値は9であった。,HbA1cのための4%およびFPGのための216mg/dL。 ベースラインでは、平均HbA1cは10.6％であり、平均FPGは287mg/dLであった。 プラセボと比較して、Actos30mgによる治療は、平均HbA1cのベースラインから1.3％および平均FPGの46mg/dLの減少をもたらした。 以前に治療された多くの患者にとって、HbA1cおよびFPGは、研究の終わりまでにスクリーニングレベルに戻っていなかった。,
併用療法：スルホニル尿素、メトホルミンまたはインスリンによる現在の治療にもかかわらず、16週、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験および24週、無作為化、二重盲検、用量制御臨床試験は、不十分に制御された2型糖尿病患者（HbA1c≥8％）における血糖コントロールに対するActosの影響を評価するために行われた。 以前の糖尿病治療は、単独療法または併用療法であった可能性があります。
Actosプラススルホニル尿素の研究：二つの臨床研究は、スルホニル尿素と組み合わせてActosを用いて行われました。, 両方の研究には、単独で、または別の抗糖尿病薬と組み合わせて、スルホニル尿素上の2型糖尿病患者が含まれていました。 他のすべての抗糖尿病薬は、研究治療を開始する前に回収された。
スルホニル尿素への16週間のアドオン研究（研究PNFP-010）：最初の研究では、560人の患者が現在のスルホニル尿素レジメンに加えて、毎日15mgまたは30mgのActosまたはプラセボを16週間受け取るためにランダム化された。 第16週のプラセボと比較すると、スルホニル尿素へのActosの添加は、平均HbA1cを0.9％および1によって有意に減少させた。,3％および平均FPGは、それぞれ39および58mg/dLの15mgおよび30mgの用量であった。
スルホニル尿素への24週間のアドオン研究（研究PNFP-341）：第二の研究では、702人の患者は、現在のスルホニル尿素レジメンに加えて、30mgまたは45mgのActosを24週間毎日受け取るためにランダム化された。 HbA1cの第24週におけるベースラインからの平均減少は、それぞれ1.55％および1.67％であり、30mgおよび45mg用量であった。 FPGのベースラインからの平均減少は51.5mg/dlおよび56.1mg/dlであった。,
スルホニル尿素と組み合わせたActosの治療効果は、患者が低用量、中用量、または高用量のスルホニル尿素を受けているかどうかにかかわらず、患者
Actosプラスメトホルミン研究：二つの臨床研究は、メトホルミンと組み合わせてActosを用いて行われました。 調査は両方とも単独でまたは別のantidiabetic代理店を伴ってmetforminのタイプ2の糖尿病を持つ患者を、含んでいました。 他のすべての抗糖尿病薬は、研究治療を開始する前に回収された。,
メトホルミンへの16週間のアドオン研究（研究PNFP-027）：最初の研究では、328人の患者が現在のメトホルミンレジメンに加えて、30週間毎日Actosまたはプラセボのいずれかを受け取るためにランダム化されました16。 第16週のプラセボと比較した場合、メトホルミンへのActosの添加は、平均HbA1cを0.8％有意に減少させ、平均FPGを38mg/dL減少させた。
メトホルミンへの24週間のアドオン研究（研究PNFP-342）：第二の研究では、827人の患者が現在のメトホルミンレジメンに加えて、30mgまたは45mgのActosを24週間毎日受け取るようにランダム化された。, HbA1cの週24のベースラインからの平均減少は0.8%および1.01%30mgおよび45mgの線量のために、それぞれだった。 FPGにおけるベースラインからの平均減少は38.2mg/dlおよび50.7mg/dlであった。
Actosとメトホルミンの併用による治療効果は、患者がより低用量またはより高用量のメトホルミンを投与しているかどうかにかかわらず、患者に
薬物動態：総ピオグリタゾン（ピオグリタゾンプラス活性代謝物）の血清濃度は、一日一回の投与後24時間上昇したままである。, ピオグリタゾンおよび総ピオグリタゾンの両方の定常状態の血清濃度は、7日以内に達成される。 定常状態では、ピオグリタゾンの薬理学的に活性な代謝産物、代謝産物III（M-III）およびIV（M-IV）の二つは、ピオグリタゾン以上の血清濃度に達する。 健康なボランティアと2型糖尿病患者の両方で、ピオグリタゾンは、ピーク総ピオグリタゾン血清濃度の約30％から50％、血清濃度時間曲線（AUC）の下の総面積の20％から25％を構成する。,
ピオグリタゾンおよび総ピオグリタゾンの最大血清濃度（Cmax）、AUCおよびトラフ血清濃度（Cmin）は、一日あたり15および30mgの用量で比例して増加した。 一日あたり60mgの用量でピオグリタゾンおよび総ピオグリタゾンの比例増加よりもわずかに少ない。
吸収：経口投与後、絶食状態では、ピオグリタゾンは30分以内に血清中で最初に測定可能であり、ピーク濃度は2時間以内に観察される。, 食物は、血清濃度をピークに達するまでの時間をわずかに3-4時間遅らせるが、吸収の程度を変化させない。
分布：単回投与後のピオグリタゾンの平均見かけの分布容積（Vd/F）は、体重の0.63±0.41（平均±SD）L/kgである。 ピオグリタゾンは、ヒト血清中で主に血清アルブミンに広範囲にタンパク質結合（>99％）である。 Pioglitazoneはまた他の血清蛋白質に、より低い類縁と結合します。 代謝産物M-IIIおよびM-IVもまた、血清アルブミンに広範囲に結合している（>98％）。,
新陳代謝:Pioglitazoneはヒドロキシル化および酸化によって広く新陳代謝します;代謝物質はまたglucuronideまたは硫酸塩の共役に部分的に変えます。 代謝産物M-IIおよびM-IV（ピオグリタゾンのヒドロキシ誘導体）およびM-III（ピオグリタゾンのケト誘導体）は、2型糖尿病の動物モデルにおいて薬理学的に活性である。
ピオグリタゾンに加えて、M-IIIおよびM-IVは、複数の投与後にヒト血清中に見出される主要な薬物関連種である。, 定常状態では、健康なボランティアおよび2型糖尿病患者の両方において、ピオグリタゾンは、総ピーク血清濃度の約30％-50％および総AUCの20％-25％を含む。
in vitroデータは、複数のシトクロムP-450（CYP）アイソフォームがピオグリタゾンの代謝に関与していることを示している。 関与するシトクロムP450アイソフォームはCYP2C8と、より少ない程度に、CYP3A4は、主に肝外CYP1A1を含む他のアイソフォームの様々なからの追加の貢, P450阻害剤および基質と組み合わせたピオグリタゾンのin vivo研究が行われている（相互作用を参照）。 Actosで治療された患者で測定された尿中6β-ヒドロキシコルチゾール/コルチゾール比は、ピオグリタゾンが強力なCYP3A4酵素誘導物質ではないことを示した。
相互作用研究は、ピオグリタゾンがジゴキシン、ワルファリン、フェンプロクモンおよびメトホルミンの薬物動態または薬力学のいずれかに関連する効果を有さないことを示している。, ピオグリタゾンとゲムフィブロジル（CYP2C8の阻害剤）またはリファンピシン（CYP2C8の誘導物質）との併用投与は、ピオグリタゾンの血漿濃度をそれぞれ増加または減少させることが報告されている。
排泄および排泄：経口投与後、ピオグリタゾン用量の約15％から30％が尿中に回復する。 ピオグリタゾンの腎排除はごくわずかであり、薬物は主に代謝産物およびそれらの複合体として排泄される。, 経口投与量のほとんどは、変わらずまたは代謝産物として胆汁中に排泄され、糞便中で排除されると推定される。
ピオグリタゾンおよび総ピオグリタゾンの平均血清半減期は、それぞれ3-7時間および16-24時間の範囲である。 ピオグリタゾンは、見かけのクリアランスCL/Fを有し、5-7L/hrであると計算される。,
特別集団：腎不全：ピオグリタゾン、M-IIIおよびM-IVの血清除去半減期は、中等度（クレアチニンクリアランス30-60mL/分）から重度（クレアチニンクリアランス<30mL/分）の腎障害を有する患者において、正常な被験者と比較して変化しない。 腎機能障害を有する患者には用量調整は推奨されない（投与量&投与を参照）。,
肝不全：正常対照と比較して、肝機能障害（Child-Pugh Grade B/C）を有する被験者は、ピオグリタゾンおよび総ピオグリタゾン平均ピーク濃度がおよそ45％減少したが、平均AUC値に変化はなかった。
活動性肝疾患または血清トランスアミナーゼレベル（ALT）の臨床的証拠が正常の上限の2.5倍を超える場合、Actos療法を開始すべきではありません（注,
高齢者：健康な高齢者では、ピオグリタゾンと総ピオグリタゾンのピーク血清濃度は有意に異ならないが、AUC値は若年者よりもわずかに高く、末期半減期値はわずかに長い。 これらの変化は、臨床的に関連性があると考えられる大きさではなかった。
小児科：小児集団の薬物動態データは入手できません。
性別：平均CmaxおよびAUC値は、女性で20％-60％増加した。, 単独療法としてそしてsulfonylurea、metformin、またはインシュリンを伴って、Actosは男性および女性両方のglycemic制御を改善しました。 対照臨床試験では、ベースラインからのヘモグロビンA1c（HbA1c）の減少は、一般的に男性よりも女性の方が大きかった（HbA1cの平均平均差0.5％）。 Glycemic制御を達成するために各患者のために療法が個別化されるべきであるので線量の調節は単独で性に基づいて推薦されません。
民族性：様々な民族間の薬物動態データは利用できません。