Síndromes paraneoplásicos: cuándo sospechar, cómo confirmar y cómo manejar | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

cuándo sospechar PND

PND puede afectar casi cualquier parte del sistema nervioso. El síndrome puede ser notablemente focal – por ejemplo, degeneración cerebelosa paraneoplásica (PCD) – o multifocal como la encefalitis límbica y del tronco encefálico con neuronopatía sensorial (PEM/PSN). La aparición de trastornos del sistema nervioso central (SNC) suele ser rápida y en algunos casos puede ser tan aguda que puede confundirse con un accidente cerebrovascular., Recientemente he visto a un paciente que desarrolló un síndrome cerebeloso durante 2-3 días y seis meses más tarde fue diagnosticado con un tumor neuroendocrino maligno del estómago. Más comúnmente, la historia natural es una de progresión subaguda en semanas a meses. La PND puede hacer que un paciente previamente apto se acueste en pocas semanas y, en el contexto de un síndrome cerebeloso, da lugar a un diagnóstico diferencial muy corto que consiste en toxicidad farmacológica (generalmente evidente en la historia), enfermedad priónica (generalmente asociada con deterioro cognitivo) o paraneoplasia., En contraste, los LEM pueden ser más insidiosos.

en la Tabla 2 se enumeran las manifestaciones de PND en el SNC por sitio anatómico. Este intento de clasificación es algo artificial ya que los PND son comúnmente multifocales. De hecho, es esta multifocalidad la que a menudo sugiere el diagnóstico de PND, ya que pocos otros trastornos en Neurología tienen tal predilección por ubicaciones neurológicas específicas como los ganglios de la raíz dorsal, el cerebelo, el tronco cerebral y el sistema límbico., Otros trastornos multifocales a considerar en el diagnóstico diferencial incluyen vasculitis, trastornos inflamatorios y granulomatosos del SNC e infiltraciones meníngeas.,

PND que afecta al SNC

encefalomielitis Paraneoplásica (PEM)

Esta es una de las DNP más comunes que afectan al SNC y se caracteriza por un proceso inflamatorio multifocal con predilección por las estructuras límbicas y del tronco encefálico. Esto puede ocurrir con o sin neuronopatía sensorial, neuropatía autónoma y enfermedad neuromuscular., Los diversos componentes de la MEP se discuten ahora de forma aislada, aunque, como se indicó anteriormente, pueden ocurrir como parte de una presentación neurológica más compleja.

encefalitis límbica

la encefalitis límbica (LE) generalmente se observa en asociación con CPCP y se presenta con amnesia, convulsiones, agitación y un estado mental alterado, a menudo en el fondo de ansiedad y depresión. El principal hallazgo en el examen es de deterioro grave de la memoria reciente que progresa a demencia que en ocasiones puede mejorar dramáticamente con el tratamiento del tumor subyacente., Las investigaciones son generalmente inespecíficas-puede haber una pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y una concentración elevada de proteínas. La resonancia magnética (RM) suele ser normal, aunque ocasionalmente hay un cambio de señal alto dentro de uno o ambos lóbulos temporales mediales (fig.1). Los cambios patológicos que afectan las estructuras de los ganglios límbicos y basales incluyen pérdida de células neuronales, proliferación microglial reactiva e infiltración linfocítica perivascular. Una variedad de autoanticuerpos neuronales paraneoplásicos (PNAs) están asociados con LE, incluyendo anti-Hu, anti-Ma1 y Ma2, y anti CV2., Los pacientes con anticuerpos anti-Ma pueden presentar afectación hipotalámica asociada y tumores de células germinativas del testículo. El principal diagnóstico diferencial es la encefalitis por herpes simple, aunque esta suele ser una enfermedad más aguda. En raras ocasiones, los pacientes que se han sometido a un trasplante de médula ósea pueden desarrollar una encefalitis límbica causada por la reactivación del herpesvirus humano-6—un diagnóstico importante que no se debe pasar por alto, ya que se puede tratar con foscarnet.,

encefalitis del tronco encefálico

la encefalitis del tronco encefálico (BE) es similar a la LE en que a menudo se asocia con evidencia clínica y patológica de encefalomielitis en otros lugares dentro del sistema nervioso, pero puede ocurrir de forma aislada o como la manifestación clínica predominante de la PND., El síndrome clínico es heterogéneo y se caracteriza por una combinación de parálisis de los nervios craneales, signos del tracto largo y ataxia cerebelosa. Las características menos comunes incluyen trastornos del movimiento, como parkinsonismo, Corea, distonía de apertura de la mandíbula y mioclono. Ocasionalmente puede presentarse con hipoventilación neurogénica causando episodios recurrentes de insuficiencia respiratoria central. Al igual que con la LE, las investigaciones rara vez son útiles: se puede observar un cambio de señal alto dentro del tronco encefálico y los ganglios basales y el LCR puede ser inflamatorio con bandas oligoclonales., Estos trastornos suelen ser potencialmente mortales y rara vez responden al tratamiento.

encefalomielitis Paraneoplásica con rigidez

Este es un síndrome poco frecuente caracterizado por rigidez en el tronco y las extremidades, mioclonía sensible al estímulo y patología inflamatoria en el tronco encefálico y la médula espinal. No todos los casos son paraneoplásicos, pero un fuerte indicador de una etiología paraneoplásica es la presencia de anticuerpos anti-anfifisina en el suero del paciente.,

degeneración cerebelosa Paraneoplásica

la degeneración cerebelosa Paraneoplásica (CPD) se observa en una variedad de tumores, más comúnmente cáncer de mama y ginecológico, cáncer de pulmón y enfermedad de Hodgkin. Por lo general, el trastorno comienza con una marcha inestable que progresa rápidamente a un síndrome pancerebeloso que hace que el paciente esté atado a la cama, gravemente disartrico y trémulo dentro de unas pocas semanas de inicio. Por lo general, se observan anomalías complejas en el movimiento ocular y el nistagmo con frecuencia disminuye. La mayoría de los pacientes se quejan de vértigo, diplopía, disfagia y ocasionalmente oscilopsia., La condición es generalmente simétrica pero he visto dos casos con asimetría llamativa. Por lo general, se sospecha cuando las imágenes de la fosa posterior no son notables en presencia de ataxia cerebelosa grave. Finalmente, la resonancia magnética muestra atrofia cerebelosa. Otras investigaciones, por ejemplo, el examen del LCR, rara vez son útiles, pero son útiles para descartar metástasis leptomeníngeas que ocasionalmente pueden presentarse con ataxia aislada de la marcha. Estos pacientes normalmente se estabilizan al cabo de unos meses y rara vez responden al tratamiento, incluso cuando se detecta y extirpa el tumor subyacente., Sin embargo, se ha notificado resolución espontánea, especialmente cuando se asocia con la enfermedad de Hodgkin. Patológicamente hay una pérdida severa y a veces completa de las células de Purkinje con un adelgazamiento relativamente menor de la capa molecular. Los núcleos cerebelosos profundos se salvan excepto en casos de encefalomielitis, en cuyo caso se observan cambios inflamatorios más extensos. PCD se asocia con una serie de anticuerpos anti-neuronales incluyendo anti-Yo (Mama y ginecológica), Anti-Hu (CPCP), anti-Tr, y anti-Mglur (enfermedad de Hodgkin).,

Opsoclono–mioclono paraneoplásico

El Opsoclono–mioclono paraneoplásico (POM) es un síndrome extremadamente raro que se observa en niños pequeños con neuroblastoma (síndrome de ojos danzantes) y adultos con cáncer de mama y CPCP. Se caracteriza por la opsoclonía, un trastorno de los movimientos sacádicos oculares que provoca sacadas continuas arrítmicas multidireccionales de alta amplitud. Esto puede ocurrir de forma aislada, pero más comúnmente se asocia con mioclono de acción que afecta a todo el cuerpo, incluido el diafragma y el paladar. Algunos pacientes también tienen ataxia cerebelosa., Este síndrome se asocia con cáncer en aproximadamente el 20% de los adultos; también se puede ver en infecciones virales, sobredosis de drogas y como parte de una encefalitis postinfecciosa. Al igual que con otros PND que afectan el SNC, las investigaciones estándar suelen ser normales o no específicamente normales. Se han descrito varios autoanticuerpos en POM, particularmente anticuerpos anti-Ri (mama, CPCP) y anticuerpos anti-neurofilamento en niños con neuroblastoma.

la degeneración paraneoplásica de la retina

la DPN puede manifestarse como fallo visual a través de una variedad de mecanismos., Los fotorreceptores retinianos, las varillas, los conos y los nervios ópticos pueden verse afectados. La degeneración paraneoplásica de la retina, también conocida como retinopatía asociada al cáncer, se observa generalmente en CPCP y tumores ginecológicos, y se asocia con anticuerpos contra recoverina, una proteína fotorreceptora. La pérdida Visual es indolora y bilateral y puede presentarse inicialmente con pérdida de la visión del color, ceguera nocturna y fotosensibilidad. Las pruebas visuales revelan pérdida de la agudeza visual, y las pruebas de campo muestran escotomas periféricos y en anillo., Puede haber estrechamiento arteriolar y moteado del fondo de ojo causado por cambios en el epitelio pigmentario de la retina. El electroretinograma es anormal.

la mielitis y la mielopatía necrosante aguda

la mielopatía, que se presenta como el principal síndrome neurológico, es menos común. Al igual que con LE y BE, puede ser parte de una encefalomielitis más extendida. Rara vez, puede progresar con asombrosa rapidez en el contexto de una mielopatía necrosante. Patológicamente hay una extensa necrosis de la materia blanca y gris, sobre todo en los segmentos torácicos.,

ganglionitis de la raíz Dorsal (neuronopatía sensorial paraneoplásica)

la neuronopatía sensorial Paraneoplásica (PSN) se caracteriza por síntomas sensoriales subagudos, rápidamente progresivos, asimétricos y a menudo dolorosos, dominados por una profunda pérdida propioceptiva que afecta a las extremidades superiores más que a las inferiores. Todas las modalidades sensoriales se ven afectadas-en contraste, la función motora se conserva. Los estudios de conducción nerviosa muestran Bajos potenciales de acción de los nervios sensoriales, pero estudios motores normales. El LCR es típicamente inflamatorio, particularmente si la neuronopatía está asociada con encefalomielitis., El diagnóstico diferencial incluye síndrome de Sjögren y toxicidad por cisplatino. La patología se centra alrededor de los ganglios de la raíz dorsal con pérdida de células ganglionares e infiltrados linfocíticos (fig 2).

síndrome de persona rígida

El síndrome de persona rígida (SPS) se caracteriza clínicamente por rigidez y espasmos axiales y proximales de las extremidades inferiores, y electrofisiológicamente por actividad continua de la unidad motora. Este trastorno es más comúnmente no paraneoplásico y se asocia con anticuerpos anti-GAD, pero en una minoría de casos puede ser la característica de presentación del cáncer de mama con anticuerpos anti-anfifisina. La encefalomielitis paraneoplásica con rigidez (ver arriba) es la variante más agresiva de SPS.,

síndromes de neurona motora

existe una considerable controversia en cuanto a si la enfermedad de la neurona motora (MND) puede ser un síndrome paraneoplásico—esto ha sido aclarado por Forsyth y collages6 que identificaron tres grupos de pacientes: el primero con MND rápidamente progresiva y anticuerpos anti-Hu; el segundo, mujeres con esclerosis lateral primaria y cáncer de mama; y el tercero con MND que ocurre algunos años después de un diagnóstico de cáncer., Parece probable que los dos primeros grupos sean paraneoplásicos—el tercero probablemente no, simplemente reflejando la ocurrencia de dos enfermedades razonablemente comunes de mayor edad en el mismo paciente separado en el tiempo.

PND que afecta al sistema nervioso periférico

el sistema nervioso periférico está más afectado que el SNC y el rango de trastornos se resume en la Tabla 3. Las neuropatías sensitivomotoras distales leves son bastante comunes en pacientes de cáncer y no son necesariamente paraneoplásicas; otros factores a considerar incluyen toxicidad metabólica, nutricional y relacionada con el tratamiento., En los pacientes que presentan una neuropatía periférica grave, predominantemente sensorial, en los que las investigaciones estándar son negativas, aproximadamente 10% eventualmente serán diagnosticados con cáncer, particularmente si hay una progresión rápida a discapacidad grave y la ausencia de regeneración en una biopsia del nervio sural.,

Sensorial y neuropatía sensoriomotora

Paraneoplásico sensorial y motora neuropatías son bien reconocidos en muchos tipos de cánceres. Los estudios de conducción nerviosa muestran una neuropatía axonal sensorial y motora mixta: los pacientes ocasionales pueden tener características desmielinizantes típicas y responder a la inmunoglobulina intravenosa., Los pacientes con polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) con características atípicas que incluyen resistencia a los tratamientos de primera línea, un curso inusualmente agresivo o la presencia de miopatía y signos largos del tracto se deben investigar para detectar un cáncer subyacente. El LCR suele acelular en contraste con la neuronopatía, pero la proteína es generalmente elevado., Una forma «osteosclerótica» inusual de mieloma puede causar una combinación de características endocrinas, dermatológicas y neurológicas encapsuladas dentro del acrónimo POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M, cambios en la piel). La neuropatía es clásicamente desmielinizante.

Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda

las neuropatías motoras son mucho menos comunes que las neuronopatías sensoriales en la DPN., Los pacientes con enfermedad de Hodgkin pueden presentar polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), un síndrome clínica y electrofisiológicamente indistinguible del síndrome de Guillain-Barré. De manera similar, la plexitis braquial (amiotrofia neurálgica) también se ha notificado ocasionalmente en asociación con linfoma, pero la evidencia de una verdadera asociación paraneoplásica es pobre.,

neuronopatía motora

ocasionalmente se observa una neuronopatía motora inferior subaguda con linfoma No Hodgkin que se presenta como un síndrome de neurona motora inferior lentamente progresivo que afecta a las extremidades inferiores.

neuropatía Microvasculítica

la Vasculitis se asocia ocasionalmente con neoplasias hematológicas y normalmente presenta signos cutáneos. La neuropatía vasculítica paraneoplásica es muy inusual y ocurre con mayor frecuencia en el entorno de linfomas de células B.,

neuropatía autonómica

Los pacientes con CPCP subyacente y anticuerpos anti-Hu pueden presentar una neuropatía autonómica progresiva que afecta al intestino y conduce a pseudo-obstrucción intestinal y paresia gástrica. Esto suele ser parte de una encefalomielitis.

Neuromiotonía

la neuromiotonía adquirida es una manifestación inusual de cáncer caracterizada por calambres musculares, rigidez y espasmos, sudoración y relajación anormal después de la contracción voluntaria., Se distingue de los calambres musculares normales por el hallazgo de ráfagas prolongadas de potenciales de acción muscular repetitivos de alta frecuencia en el electromiograma (EMG). Se detectan anticuerpos contra los canales de potasio dependientes del voltaje en los sueros de los pacientes y se relacionan con timomas y CPCP. El trastorno también puede ser autoinmune.,

síndrome miasténico de Lambert-Eaton

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (smem) es causado por CPCP en el 60% de los casos y se caracteriza por debilidad proximal fatigable, que afecta predominantemente a miembros inferiores, en asociación con trastornos autonómicos como impotencia, estreñimiento y sequedad de boca. El síndrome paraneoplásico suele ser más grave que la forma autoinmune, pero es electrofisiológicamente indistinguible., El hallazgo característico, consistente con la disfunción neuromuscular presináptica, es de pequeños potenciales de acción muscular compuestos que disminuyen con la estimulación de baja frecuencia pero aumentan con la estimulación de alta frecuencia. El diagnóstico de LEMS se confirma al encontrar anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje Tipo P / Q (VGCC). Algunos pacientes con LEMS también tienen un síndrome cerebeloso, y algunos pacientes con síndromes cerebelosos pero sin LEMS tienen anticuerpos anti-VGCC.,

miastenia gravis

la miastenia gravis es la enfermedad autoinmune prototípica que afecta a los receptores postsinápticos de acetilcolina en la unión neuromuscular. En aproximadamente el 10% de los casos hay un timoma subyacente y, por lo tanto, la miastenia gravis puede considerarse una enfermedad paraneoplásica. No hay otros tumores asociados con la miastenia grave.

polimiositis/dermatomiositis

la miositis es una manifestación paraneoplásica común en forma de polimiositis o dermatomiositis., En general, los pacientes con miositis paraneoplásica son mayores y tienen un curso más grave en comparación con sus contrapartes autoinmunes. La dermatomiositis que se presenta en ancianos es más propensa a ser paraneoplásica que polimiositis.

miopatía necrosante aguda

la miopatía necrosante aguda es una miopatía rara con necrosis de las fibras musculares. Es proximal, rápidamente progresiva, asociada a rabdomiolisis, y generalmente mortal.