CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Lisdexamfetamine is a prodrug of dextroamphetamine. Amphetamines are non-catecholamine sympathomimetic amines with CNS stimulant activity. The exact mode of therapeutic action in ADHD and BED is not known.,

farmakodynamik

amfetaminer blockerar återupptaget av norepinefrin och dopamin i den presynaptiska neuron och ökar frisättningen av dessa monoaminer i det extraneuronala utrymmet. Modersubstansen, lisdexamfetamin, binder inte till de områden som är ansvariga för återupptaget av noradrenalin och dopamin in vitro.farmakokinetik

farmakokinetik

farmakokinetiska studier efter oral administrering av lisdexamfetamindimesylat har utförts på friska vuxna (kapslar och tuggbara tablettformuleringar) och pediatriska (6 till 12 år) patienter med ADHD (kapselformulering)., After single dose administration of lisdexamfetamine dimesylate, pharmacokinetics of dextroamphetamine was found to be linear between 30 mg and 70 mg in a pediatric study, and between 50 mg and 250 mg in an adult study. Dextroamphetamine pharmacokinetic parameters following administration of lisdexamfetamine dimesylate in adults exhibited low inter-subject (<25%) and intra-subject (<8%) variability. There is no accumulation of lisdexamfetamine and dextroamphetamine at steady state in healthy adults.,

säkerhet och effekt har inte studerats över den maximala rekommenderade dosen på 70 mg.

Absorption

kapselformulering

Efter oral engångsdos av VYVANSE kapsel (30 mg, 50 mg eller 70 mg) hos patienter i åldrarna 6 till 12 år med ADHD under fastade förhållanden uppnåddes Tmax av lisdexamfetamin och dextroamfetamin vid ungefär 1 timme respektive 3, 5 timmar efter dos. Vikt / dos normaliserade AUC-och Cmax-värden var desamma hos pediatriska patienter i åldrarna 6 till 12 år som hos vuxna efter engångsdoser på 30 mg till 70 mg VYVANSE kapsel.,

Livsmedelseffekt på kapselformulering

varken mat (en fettrik måltid eller yoghurt) eller apelsinjuice påverkar det observerade AUC och Cmax för dextroamfetamin hos friska vuxna efter oral engångsdos av 70 mg VYVANSE kapslar. Mat förlänger Tmax med cirka 1 timme (från 3,8 timme vid fastande tillstånd till 4,7 timme efter en fettrik måltid eller till 4,2 timme med yoghurt). AUC för dextroamfetamin efter oral administrering av lisdexamfetamindimesylat i lösning och som intakta kapslar var ekvivalenta efter en 8-timmars snabb administrering.,

Tuggbar tablettformulering

efter en enkeldos administrering av 60 mg VYVANSE tuggtablett hos friska försökspersoner under fasta förhållanden uppnåddes Tmax av lisdexamfetamin och dextroamfetamin vid ungefär 1 timme respektive 4, 4 timmar efter dos. Jämfört med 60 mg VYVANSE kapsel var exponeringen (Cmax och AUC) för lisdexamfetamin cirka 15% lägre. Exponeringen (Cmax och AUCinf) för dextroamfetamin är likartad mellan VYVANSE tuggtablett och VYVANSE kapsel.,

mat effekt på tablettformulering

administrering av 60 mg VYVANSE tuggtablett med mat (en fettrik måltid) minskar exponeringen (Cmax och AUCinf) av dextroamfetamin med cirka 5% till 7%, och förlänger medelvärdet Tmax med cirka 1 timme (från 3, 9 timmar vid fastande tillstånd till 4, 9 timmar).

Elimination

plasmakoncentrationerna av icke-pulveriserad lisdexamfetamin är låga och övergående och blir i allmänhet inte kvantifierbara 8 timmar efter administrering., Halveringstiden för elimination av lisdexamfetamin i plasma var i genomsnitt mindre än en timme i studier av lisdexamfetamindimesylat hos frivilliga försökspersoner. Den genomsnittliga halveringstiden för elimination av dextroamfetamin i plasma var cirka 12 timmar efter oral administrering av lisdexamfetamindimesylat.

Metabolism

lisdexamfetamin omvandlas till dextroamfetamin och L-lysin främst i blod på grund av den hydrolytiska aktiviteten hos röda blodkroppar efter oral administrering av lisdexamfetamindimesylat., In vitro-data visade att röda blodkroppar har en hög kapacitet för metabolism av lisdexamfetamin; betydande hydrolys inträffade även vid låga hematokritnivåer (33% av det normala). Lisdexamfetamin metaboliseras inte av cytokrom P450-enzymer.

utsöndring

Efter oral administrering av en 70 mg dos av radioaktivt märkt lisdexamfetamindimesylat till 6 friska försökspersoner återfanns cirka 96% av den orala dosen radioaktivitet i urinen och endast 0, 3% återfanns i avföringen under en period av 120 timmar., Av den radioaktivitet som återfanns i urinen var 42% av dosen relaterad till amfetamin, 25% till hippursyra och 2% till intakt lisdexamfetamin.

specifika populationer

exponeringar av dextroamfetamin i specifika populationer sammanfattas i Figur 1.

Figur 1: specifika populationer*:


*Figur 1 visar geometriska medelvärden och 90% konfidensgränser för Cmax och AUC för d-amfetamin. Jämförelse för kön använder män som referens. Jämförelse för ålder använder 55-64 år som referens.,

Läkemedelsinteraktionsstudier

effekterna av andra läkemedel på exponeringen av dextroamfetamin sammanfattas i Figur 2.

Figur 2: effekten av andra läkemedel på VYVANSE:


effekterna av VYVANSE på exponeringen av andra läkemedel sammanfattas i Figur 3.,

Figur 3: effekten av VYVANSE på andra läkemedel:


Djurtoxikologi och/eller farmakologi

akut administrering av höga doser amfetamin (D-eller d-vitamin)., l -) har visat sig ge långvariga neurotoxiska effekter, inklusive irreversibel nervfiberskada, hos gnagare. Betydelsen av dessa fynd för människor är okänd.,i följande studier:

  • En randomiserad studie på vuxna (18 till 55 år, studie 10)
  • två korttidsstudier på vuxna (18 till 55 år, studier 11 och 12)
  • En randomiserad abstinensstudie på vuxna (18 till 55 år, studie 13)

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)

patienter i åldrarna 6 till 12 år med ADHD

en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad parallellgruppstudie (studie 1) genomfördes på barn i åldrarna 6 till 12 år (n=290) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD (antingen den kombinerade typen eller den hyperaktiva impulsiva typen)., Patienterna randomiserades till att få slutliga doser på 30 mg, 50 mg eller 70 mg VYVANSE eller placebo en gång dagligen på morgonen under totalt fyra veckors behandling. Alla patienter som fick VYVANSE initierades på 30 mg under den första behandlingsveckan. Patienter som tilldelades dosgrupperna 50 mg och 70 mg titrerades med 20 mg per vecka tills de uppnådde sin tilldelade dos., Det primära effektresultatet var förändring av totalpoäng från baslinje till endpoint i prövarklassificeringar på ADHD-Ratingskalan (ADHD-RS), ett 18-punkts frågeformulär med ett poängintervall på 0-54 poäng som mäter KÄRNSYMPTOMEN på ADHD, vilket inkluderar både hyperaktiva/impulsiva och ouppmärksamma abonnemang. Endpoint definierades som den sista behandlingsveckan efter randomisering (dvs. Vecka 1 till 4) för vilken ett giltigt poäng erhölls. Alla VYVANSE-dosgrupper var överlägsen placebo i det primära effektresultatet., Den högsta dosen (70 mg / dag) var dock numeriskt högre än de båda lägre doserna (studie 1 i Tabell 7). Effekterna bibehölls hela dagen baserat på föräldraklassificering (Conners Moderklassificeringsskala) på morgonen (ca 10 am), eftermiddag (ca 2 pm) och tidig kväll (ca 6 pm).,

en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, crossover design, analog klassrumsstudie (studie 2) genomfördes på barn i åldrarna 6 till 12 år (N=52) som uppfyllde DSM-IV-kriterier för ADHD (antingen den kombinerade typen eller den hyperaktiva impulsiva typen). Efter en 3-veckors öppen dosoptimering med Adderall XR® tilldelades patienterna slumpmässigt att fortsätta sin optimerade dos av Adderall XR (10 mg, 20 mg eller 30 mg), VYVANSE (30 mg, 50 mg eller 70 mg) eller placebo en gång dagligen på morgonen i 1 vecka varje behandling. Effektbedömningar utfördes vid 1, 2, 3, 4.,5, 6, 8, 10 och 12 timmar efter dos med Swanson, Kotkin, Agler, M. Flynn, och Pelham Hållning poäng (SKAMP-DS), en 4-posten delskalan av SKAMP med poäng från 0 till 24 poäng att åtgärder hållning problem som leder till klassrummet störningar. En signifikant skillnad i patientbeteende, baserat på medelvärdet av undersökarnas betyg på SKAMP-DS över de 8 bedömningarna, observerades mellan patienter när de fick VYVANSE jämfört med patienter när de fick placebo (studie 2 i Tabell 7)., Läkemedelseffekten nådde statistisk signifikans från timmar 2 till 12 Efter dos, men var inte signifikant vid 1 timme.

en andra dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, crossover design, analog klassrumsstudie (studie 3) genomfördes på barn i åldrarna 6 till 12 år (N=129) som uppfyllde DSM-IV kriterier för ADHD (antingen den kombinerade typen eller den hyperaktiva impulsiva typen). Efter en 4-veckors öppen dosoptimering med VYVANSE (30 mg, 50 mg, 70 mg) tilldelades patienterna slumpmässigt att fortsätta sin optimerade dos av VYVANSE eller placebo en gång dagligen på morgonen i 1 vecka varje behandling., En signifikant skillnad i patientbeteende, baserat på genomsnittet av prövar betyg på SKAMP-utvisning poäng över alla 7 bedömningar utförda på 1.5, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 12.0, och 13, 0 timmar efter dos observerades mellan patienter när de fick VYVANSE jämfört med patienter när de fick placebo (studie 3 i Tabell 7, Figur 4).

patienter i åldrarna 13 till 17 år med ADHD

en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad parallellgruppstudie (studie 4) genomfördes på ungdomar i åldrarna 13 till 17 år (N=314) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD., I denna studie randomiserades patienterna i förhållandet 1:1:1: 1 till en daglig morgondos av VYVANSE (30 mg/dag, 50 mg/dag eller 70 mg/dag) eller placebo i totalt fyra veckors behandling. Alla patienter som fick VYVANSE initierades på 30 mg under den första behandlingsveckan. Patienter som tilldelades dosgrupperna 50 mg och 70 mg titrerades med 20 mg per vecka tills de uppnådde sin tilldelade dos. Det primära effektresultatet var förändring av totalpoäng från baseline till Endpoint i prövarklassificeringar på ADHD-riskklassen (ADHD-RS)., Endpoint definierades som den sista behandlingsveckan efter randomisering (dvs. Vecka 1 till 4) för vilken ett giltigt poäng erhölls. Alla VYVANSE-dosgrupper var överlägsen placebo i det primära effektresultatet (studie 4 i Tabell 7).

patienter i åldrarna 6 till 17 år: korttidsbehandling vid ADHD

en dubbelblind, randomiserad, placebo-och aktivkontrollerad parallellgrupp, dosoptimeringsstudie (studie 5) genomfördes på barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år (n=336) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD., I denna åtta veckors studie randomiserades patienterna till en daglig morgondos av VYVANSE (30, 50 eller 70 mg/dag), en aktiv kontroll eller placebo (1:1:1). Studien bestod av en Screening-och Washout-Period (upp till 42 dagar), en 7-veckors dubbelblind utvärderingsperiod (bestående av en 4-veckors Dosoptimeringsperiod följt av en 3-veckors Dounderhållsperiod) och en 1-veckors Washout-och uppföljningsperiod. Under Dosoptimeringsperioden titrerades försökspersonerna tills en optimal dos, baserad på tolerans och prövarens bedömning, uppnåddes., VYVANSE visade signifikant större effekt än placebo. Den placebojusterade genomsnittliga reduktionen från baseline i totalpoängen för ADHD-RS-IV var 18, 6. Försökspersoner på VYVANSE visade också större förbättring av CGI-i (Clinical Global Impression-Improvement) betygsskala jämfört med försökspersoner på placebo (studie 5 i Tabell 7).,underhållsbehandling i ADHD maintenance of Efficacy Study (studie 6)-En dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningstudie genomfördes på barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år (N=276) som uppfyllde diagnosen ADHD (DSM-IV-kriterier). Totalt 276 patienter inkluderades i studien, 236 patienter deltog i studie 5 och 40 personer direkt inskrivna. Försökspersoner behandlades med öppen VYVANSE i minst 26 veckor innan de utvärderades för inträde i den randomiserade karensperioden., Berättigade patienter måste visa behandlingssvar enligt definitionen av CGI-s <3 och totalpoäng på ADHD-RS ≤22. Patienter som upprätthöll behandlingssvaret i 2 veckor vid slutet av den öppna behandlingsperioden kunde randomiseras till pågående behandling med samma dos VYVANSE (n=78) eller bytte till placebo (n=79) under den dubbelblinda fasen. Patienter observerades för återfall (behandlingssvikt) under den 6 veckor långa dubbelblinda fasen. En signifikant lägre andel av behandlingssvikt inträffade bland VYVANSE-patienter (15.,8%) jämfört med placebo (67, 5%) vid endpoint för den randomiserade karensperioden. Endpoint-mätningen definierades som den sista behandlingsveckan efter randomisering, då en giltig totalpoäng för ADHD-RS och CGI-s observerades. Behandlingssvikt definierades som en ≥50% ökning (försämring) av ADHD-RS totalpoäng och en ≥2-punkters ökning av CGI-s poäng jämfört med poäng vid inträde i den dubbelblinda randomiserade uttagsfasen., Försökspersoner som drog sig ur den randomiserade karensperioden och som inte tillhandahöll effektdata vid sitt senaste behandlingsbesök klassificerades som behandlingssvikt (studie 6, figur 5).

vuxna:korttidsbehandling vid ADHD

en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad parallellgruppstudie (studie 7) genomfördes på vuxna i åldrarna 18 till 55 (N=420) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD. I denna studie randomiserades patienterna till slutdoser på 30 mg, 50 mg eller 70 mg VYVANSE eller placebo under totalt fyra veckors behandling., Alla patienter som fick VYVANSE initierades på 30 mg under den första behandlingsveckan. Patienter som tilldelades dosgrupperna 50 mg och 70 mg titrerades med 20 mg per vecka tills de uppnådde sin tilldelade dos. Det primära effektresultatet var förändring av totalpoäng från baseline till Endpoint i prövarklassificeringar på ADHD-riskklassen (ADHD-RS). Endpoint definierades som den sista behandlingsveckan efter randomisering (dvs. Vecka 1 till 4) för vilken ett giltigt poäng erhölls. Alla VYVANSE-dosgrupper var överlägsen placebo i det primära effektresultatet (studie 7 i Tabell 7)., Den andra studien var en multi-center, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over, modifierad analog klassrumsstudie (studie 8) av VYVANSE för att simulera en arbetsmiljö i 142 vuxna i åldern 18 till 55 år som uppfyllde DSM-IV-TR-kriterier för ADHD. Det fanns en 4-veckors öppen dosoptimeringsfas med VYVANSE (30 mg/dag, 50 mg/dag eller 70 mg/dag på morgonen). Patienterna randomiserades sedan till en av två behandlingssekvenser: 1) VYVANSE (optimerad dos) följt av placebo, var och en i en vecka eller 2) placebo följt av VYVANSE, var och en i en vecka., Effektbedömningar gjordes i slutet av varje vecka, med hjälp av Permanent Product Measure of Performance (PERMP), ett färdighetsjusterat matematiktest som mäter uppmärksamhet i ADHD. PERMP totalpoäng resultat från summan av antalet matematiska problem försök plus antalet matematiska problem besvaras korrekt. Behandling med VYVANSE, jämfört med placebo, resulterade i en statistiskt signifikant förbättring av uppmärksamheten över alla tidpunkter efter dos, mätt med genomsnittliga totalpoäng PERMP under loppet av en bedömningsdag, såväl som vid varje mätpunkt., Permp-bedömningarna administrerades före dos (- 0, 5 timmar) och vid 2, 4, 8, 10, 12, 14 timmar efter dosering (studie 8 i Tabell 7, Figur 6).

vuxna:underhållsbehandling vid ADHD

en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad abstinensstudie (studie 9) genomfördes på vuxna i åldrarna 18 till 55 år (N=123) som hade en dokumenterad diagnos av ADHD eller uppfyllde DSM-IV-kriterier för ADHD., Vid studiestart måste patienterna ha haft dokumentation om behandling med VYVANSE i minst 6 månader och var tvungna att visa behandlingssvar enligt definitionen av klinisk Global Impression Severity (CGI-s) ≤3 och totalpoäng på ADHD-RS<22. ADHD-RS Total Score är ett mått på centrala symptom på ADHD. CGI-s-poängen bedömer klinikens intryck av patientens nuvarande sjukdomstillstånd och varierar från 1 (inte alls sjuk) till 7 (extremt sjuk)., Patienter som bibehöll behandlingssvaret vid vecka 3 i den öppna behandlingsfasen (N=116) kunde randomiseras till pågående behandling med samma dos VYVANSE (N=56) eller bytte till placebo (n=60) under den dubbelblinda fasen. Patienter observerades för återfall (behandlingssvikt) under den 6 veckor långa dubbelblinda fasen. Effekt endpoint var andelen patienter med behandlingssvikt under den dubbelblinda fasen., Behandlingssvikt definierades som en ≥50% ökning (försämring) av totalpoängen för ADHD-RS och en ≥2-punkters ökning av CGI-s-poängen jämfört med poäng vid inträde i den dubbelblinda fasen. Bibehållen effekt för patienter som behandlades med VYVANSE visades av den signifikant lägre andelen patienter med behandlingssvikt (9%) jämfört med patienter som fick placebo (75%) vid endpoint under den dubbelblinda fasen (studie 9, Figur 7).,e indikerar allvarligare symptom

Figur 5: Kaplan-Meier uppskattad andel patienter med behandlingssvikt för barn och ungdomar i åldrarna 6-17 (studie 6)


Figur 6: ls medelvärde (SE) PERMP totalt poäng efter behandling och tidpunkt för vuxna i åldern 18 till 55 år med ADHD efter 1 vecka med dubbelblind behandling (studie 8)


högre poäng på permp-skalan indikerar mindre allvarliga symptom.,

Figur 7: Kaplan-Meier Beräknad andel patienter med återfall hos vuxna med ADHD (studie 9)


Binge Eating Disorder (BED)

en fas 2-studie utvärderad effekten av Vyvanse 30, 50 och 70 mg/dag jämfört med placebo för att minska antalet binge dagar / vecka hos vuxna med minst måttlig till svår säng., Denna randomiserade, dubbelblinda, parallella grupp -, placebokontrollerade titreringsstudie med forcerad dos (studie 10) bestod av en 11-veckors dubbelblind behandlingsperiod (3 veckors titrering med forcerad dos följt av 8 veckors underhållsbehandling). VYVANSE 30 mg / dag skilde sig inte statistiskt från placebo på primär endpoint. Doserna på 50 och 70 mg / dag var statistiskt bättre än placebo på primär endpoint., Effekten av VYVANSE vid behandling av säng visades i två 12-veckors randomiserade, dubbelblinda, multicenter, parallella grupper, placebokontrollerade dosoptimeringsstudier (studie 11 och studie 12) hos vuxna i åldern 18-55 år (studie 11: N=374, studie 12: n=350) med måttlig till svår säng. En diagnos av säng bekräftades med hjälp av DSM-IV-kriterier för sängen. Sängens allvarlighetsgrad bestämdes baserat på att ha minst 3 binge dagar per vecka i 2 veckor före ingångsbesöket och på att ha en klinisk Global Impression Severity (CGI-s) poäng på ≥4 vid ingångsbesöket., För båda studierna definierades en binge-dag som en dag med minst 1 binge-episod, som bestäms av ämnets dagliga binge-dagbok.

båda 12-veckorsstudierna bestod av en dosoptimeringsperiod på 4 veckor och en underhållsperiod på 8 veckor. Under dosoptimering började patienter som tilldelades VYVANSE behandla titreringsdosen 30 mg/dag och titrerades därefter efter 1 veckas behandling till 50 mg / dag. Ytterligare ökningar till 70 mg / dag gjordes efter tolerans och kliniskt indicerat., Efter dosoptimeringsperioden fortsatte försökspersonerna med sin optimerade dos under hela underhållsperioden.

det primära effektresultatet för de två studierna definierades som förändringen från utgångsvärdet vid vecka 12 i antalet binge dagar per vecka. Baslinjen definieras som det veckovisa genomsnittet av antalet binge dagar per vecka under 14 dagar före baslinjebesöket. Försökspersoner från båda studierna på VYVANSE hade en statistiskt signifikant större minskning från utgångsvärdet i genomsnittligt antal binge dagar per vecka vid vecka 12., Dessutom visade försökspersoner på VYVANSE större förbättring jämfört med placebo över viktiga sekundära utfall med högre andel försökspersoner som bedömdes förbättras på CGI-i-betygsskalan, högre andel försökspersoner med 4-veckors binge-upphörande och större minskning av Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Binge Eating (Y-BOCS-BE) totalpoäng.,

tabell 8: sammanfattning av primära effektresultat i sängen

en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad abstinensbehandlingsstudie (studie 13) genomfördes för att utvärdera bibehållen effekt baserat på tid till återfall mellan VYVANSE och placebo hos vuxna i åldern 18 till 55 år (N=267) med måttlig till svår säng. I denna långtidsstudie randomiserades patienter som hade svarat på VYVANSE i den föregående 12-veckors öppna behandlingsfasen till fortsatt behandling med VYVANSE eller placebo i upp till 26 veckors observation för återfall., Svar i den öppna fasen definierades som 1 eller färre binge dagar varje vecka i fyra på varandra följande veckor före det senaste besöket i slutet av den 12-veckors öppna fasen och en CGI-s poäng på 2 eller mindre vid samma besök. Återfall under den dubbelblinda fasen definierades som 2 eller fler binge dagar varje vecka i två på varandra följande veckor (14 dagar) före varje besök och med en ökning av CGI-s poäng på 2 eller fler poäng jämfört med den randomiserade-tillbakadragande baslinjen., Bibehållen effekt för patienter som hade ett initialt svar under den öppna perioden och fortsatte sedan med VYVANSE under den 26-veckors dubbelblinda randomiserade utsättnings-fasen visades med VYVANSE som överlägset placebo mätt i tid till återfall.,

figur 8: Kaplan-Meier uppskattad andel patienter med återfall hos vuxna med säng (studie 13)


undersökning av populationsundergrupper baserat på ålder (det fanns inga patienter över 65), kön och antal patienter över 65 år). Race avslöjade inte några tydliga tecken på differentiell respons vid behandling av sängen.