av T. Kearney, MBBS, MRCP och D. G. Johnston, FRCP, PhD
vuxen debut tillväxthormonbrist beräknas påverka 10 personer per miljon årligen över hela världen. Denna artikel undersöker hanteringen av tillväxthormonbrist hos vuxna. Dess orsaker, kliniska egenskaper och behandling diskuteras., En tidigare artikel, publicerad den 17 juni (p917), undersökte tillväxthormonbrist hos barn
tillväxthormon (GH) frigörs från den främre hypofysen på ett pulserande sätt. Frisättning stimuleras av tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH) och hämmas av somatostatin, som båda frigörs från hypotalamus. GH verkar ha trofiska, antinatriuretiska, lipolytiska och anti-insulin åtgärder, av vilka några är medierade av insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1), som är övervägande hepatiskt härledd som svar på cirkulerande GH.,
tillväxthormonbrist
tillväxthormonbrist (GHD) definieras som underlåtenhet att montera tillfredsställande tillväxthormonreaktioner på provokationstester, jämfört med kontroller. Det bör noteras att GH-nivåerna är fysiologiskt lägre hos män och i stigande ålder och är högre i fetma. Kliniskt relevant GH-brist hos vuxna är vanligtvis förknippas med ett stimuleras GH nivå för mindre än 6mU/L. förekomsten av åldersdiabetes brist på tillväxthormon (AOGHD) är okänd, men beräknas påverka cirka 10 personer per miljon per år i storbritannien., De flesta fall uppstår som ett resultat av hypofystumörer eller deras behandling (se Panel 1), och därför är AOGHD vanligtvis förknippat med andra endokrina brister. Studier tyder på att vuxna med tillväxthormonbrist har större sjuklighet och dödlighet än deras motsvarigheter, vilket kan förbättras av tillväxthormonersättning.,
Panel 1: Causes of congenital GHD |
|
| Congenital malformations | Craniopharyngiomas Dermoid cysts Arterio-venous malformations |
| Idiopathic (GHD diagnosed at some stage in childhood) | Isolated GHD Idiopathic hypopituitarism |
Causes of GHD
GHD may be congenital (Panel 1) or acquired (Panel 2)., Cirka 50 procent av barn med idiopatisk GHD kommer att fortsätta att vara bristfällig på omtestning som vuxna; dock sker aoghd vanligtvis som ett resultat av skador på hypofysen. De vanligaste orsakerna är icke-fungerande adenom, kraniopharyngiom, prolactinom, strålbehandling eller kirurgi.,cess, syphilis
Clinical Features of AOGHD
The effects of GHD are widespread., Symptomen och tecknen i samband med AOGHD beskrivs i Panel 3., Ämnen kan också visa symtom och tecken som är relaterade till en hypofysen massan och tillhörande endokrina brister eller överdrifter
Panel 3: Klinisk funktioner i AOGHD
Symtom som Depression, ångest, dåligt minne, nedsatt vitalitet, social isolering, sjukdomskänsla, svaghet, dålig utöva tolerans, lätt fatiguability, viktökning
Tecken Central fetma, förhöjda midja:höft-tal, fina rynkor runt ögonen, för tidigt åldrande
Metabola effekter av AOGHD
Effekter på kroppssammansättning
den Totala kroppsvikten I de flesta studier, kroppens totala vikt är opåverkad av AOGHD., En svensk studie tyder dock på en genomsnittlig ökning av kroppsvikt på 7,5 kg hos män och 3,6 kg hos kvinnor med AOGHD, jämfört med den vikt som förutses från höjdmätningar. De flesta studier visar dock ingen förändring i kroppsvikt med GH-ersättning, vilket tyder på att GHD kanske inte är aetiologiskt viktigt.
förekomsten av flera hypofysbrister verkar gynna ökad vikt.
Lean body mass (LBM) de flesta studier har visat en genomsnittlig minskning av LBM på 7 till 8 procent (ungefär 4 till 5 kg) hos aoghd-patienter jämfört med friska kontroller., I de flesta studier har GH-ersättningsterapi (GHR) visat en ökning av LBM med ett medelvärde på 2,5 till 5kg. Denna effekt ses både hos vuxna och barn med GHD. Liknande förändringar ses i skelettmuskelmassan och tvärsnittsarean i lårmuskeln.
fettmassa fettmassan ökas med 4 till 8 procent hos patienter med AOGHD. Det överflödiga fettet fördelas centralt och visceralt, vilket framgår av MR och CT-bildbehandling, och det finns en ökning av midje-höftförhållandet. Detta speciella mönster av fettavsättning är förknippat med ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar., GHR minskar fettmassan med cirka 4 till 6 kg hos både vuxna och barn med GHD, med störst effekt på buk-och visceralt fett.
vätskevolym totalt kroppsvatten, särskilt extracellulärt vatten, reduceras hos dessa patienter. Minskad plasmavolym och total blodvolym kan bidra till det reducerade extracellulära vattnet. En ökning av plasmavolymen och den totala blodvolymen (cirka 400 ml) observeras vid GH-behandling och kan vara sekundär mot den antinatriuretiska effekten av detta hormon., Detta kan ha en direkt effekt på njurtubuli eller uppstå på grund av förändringar i renin-angiotensinsystemet.
benmetabolism
Frakturfrekvens en retrospektiv studie visade en signifikant högre frakturfrekvens hos äldre GHD-patienter jämfört med kontroller (24,1% mot 11,8% respektive). Det finns inga tillgängliga data om effekten av GH-ersättning på frakturhastigheter.
bentäthet (BMD) studier har visat minskad BMD på olika anatomiska platser (underarm, ryggrad, lårbenshalsen), liksom total kropp BMD., Benbiopsier överensstämmer med fördröjd benmineralisering. Tre månaders GH-behandling har inte visat sig påverka benmassan; i vissa studier ökade dock sex eller 12 månaders behandling BMD med 4 till 10 procent, med effekter kvarstod vid två år. Effekterna är mest dramatiska hos dem med lägre BMD vid baslinjen. Dessa resultat har inte påvisats på ett enhetligt sätt; vissa studier har visat minskad bentäthet efter 12 månaders behandling, med en ökning av bentätheten därefter medan behandlingen fortsätter. GH verkar stimulera benremodellering., Benbiopsier efter mellan sex och 12 månaders behandling har visat minskad resorption och ökad bildning av kortikalt ben. Studier som undersöker effekterna av tillväxthormon på vitamin D, parathormon (PTH), serumkalcium och fosfat har gett inkonsekventa resultat.
Sammanfattningsvis (Tabell 1) är AOGHD associerat med minskad bentäthet och en ökning av frakturhastigheten. GH har en anabol effekt, som verkar vara bifasisk; initialt stimuleras benresorption följt av benbildning, vilket resulterar i en nettovinst av benmassa., Effekten på frakturfrekvensen är fortfarande okänd.
Tabell 1: Sammanfattning av effekterna av GHR på benmetabolism |
||
| Parameter uppmätt | aoghd vs kontroll | effekt av GH ersättning |
| frakturhastighet | 24.1% vs 11.,le | ökade vid 6 och 12 månader |
| urin pyridinoloner (markör för benresorption) | högre med flera hormonbrister endast | öka vid 6 månader |
| Benbiopsier | fördröjd mineralisering | minskad resorption, ökad bildning |
| kalcium, kalcium, natrium, natrium, natrium, parathyroidhormon, vitamin D | variabel | variabel |
muskelstyrka muskelstyrka verkar minskas parallellt med minskningen av mager kroppsmassa sett i aoghd-försökspersoner., Minskad motion, som ett resultat av lätt uttröttbarhet, kan vara en bidragande faktor. GHR resulterade i ökad styrka i armar och ben efter sex månader och ökad quadriceps styrka efter 12 månader, med normalisering sett efter tre års behandling.
övning prestanda övning prestanda hos dem med AOGHD, som mätas med maximal syreupptagning, är ungefär 72-82% av det förutsagda värdet., GH-terapi resulterade i normalisering av träningstolerans med sex månader, troligen som ett resultat av ökad muskelmassa, även om IGF-1 är känt för att stimulera bildandet av röda blodkroppar, vilket kan vara en bidragande faktor.
kardiovaskulärt system
förväntad livslängd data tyder på att personer med hypopituitarism på rutinmässig ersättning (av ACTH, tyroxin och könssteroider när brister uppstår) har minskad livslängd, med en ökning av kardiovaskulär mortalitet; det standardiserade dödlighetsförhållandet (SMR) är 1,74. Detta beror främst på ökad cerebrovaskulär sjukdom (SMR=3.,39), särskilt hos kvinnor (SMR=4,91). Nyare studier stöder dessa data, även om den ökade dödligheten verkar vara mindre än vad som ursprungligen uppfattades. Dessa resultat hittas emellertid inte enhetligt. Effekten av GHR på dödligheten är fortfarande okänd.
ateroskleros i de flesta studier ökar aterosklerotiska riskfaktorer, såsom kroppsmassindex (BMI), midja:höftförhållande (WHR) och en onormal lipidprofil hos patienter med AOGHD. Hypertoni och protrombotiska faktorer (dvs plasminogenaktivator inhibitor-1 och fibrinogen) kan också ökas., Ultraljud av halspulsåder har visat ökad plackbildning i hypopituitary ämnen och markörer för ateroskleros (dvs carotid intima-medial tjocklek och aorta överensstämmelse) föreslår också ökad sjukdom. Studier tyder på en förbättring av BMI, WHR och lipidprofil (se nedan) efter GHR. Effekterna på de andra parametrar som nämns är motstridiga eller okända.
hjärtstruktur och funktion ekokardiografiska studier tyder variably på minskad vänster ventrikulär massa, minskad vänster ventrikulär väggtjocklek och nedsatt diastolisk funktion vid AOGHD., I andra patientgrupper antas dessa fynd indikera tidig myokardiell sjukdom och / eller ischemi. Betydelsen är fortfarande okänd hos GHD-ämnen.
i en studie visade sig sex månaders GHR öka vänsterkammarmassan med 18 procent, strokevolymen med 28 procent och hjärtproduktionen med 43 procent. Denna effekt kvarstod vid tre år, även om dessa parametrar föll till baslinjen efter avslutad behandling. Återigen har resultaten varierat.,
Metabolism
lipidmetabolism de flesta studier på aoghd-patienter visar en ökning av totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglyceridnivåer, i samband med en låg HDL-nivå. Denna pro-aterogena lipidprofil kan förbättras genom GH-ersättning (Tabell 2), även om resultaten har varierat. Vissa studier har dock visat ökade lipoproteinnivåer med GH-behandling, vilket kan vara proaterogent.
kolhydratmetabolism obehandlad hypopituitarism är associerad med ökad insulinkänslighet och reducerade glykogenbutiker., GH-ersättning är associerad med en initial ökning av fasteglukos och insulinnivåer (Tabell 2). Insulinresistens verkar emellertid minskas efter mer långvarig behandling, eventuellt som ett resultat av förändringar i kroppssammansättning, i synnerhet minskningen av central fetma.
proteinmetabolism proteinsyntes och flux reduceras i Aoghd. Ersättning med GH orsakar en icke-varaktig ökning av proteinsyntesen (Tabell 2).,creased triglycerid
minskad HDL-kolesterol
ingen förändring eller minskning av total triglycerid
ingen förändring eller ökning av HDL-kolesterol
ökning eller ingen förändring av lipoprotein-a
livskvalitet (Qol)
Qol är svår att mäta och olika frågeformulär har använts, vilket gör jämförelser mellan studier svåra., Vissa studier har visat minskad QOL i AOGHD, vilket kan vara proportionellt mot varaktigheten av GHD. Bidragande funktioner inkluderar minskade energinivåer, emotionell labilitet, dåliga sexuella relationer och ökad social isolering. Dåligt minne och koncentrationsförmåga har också visats. De flesta studier har visat en förbättring av rapporterade QOL, särskilt i humör, koncentration, minne och energinivåer, efter sex månader av GHR.
doseringsregimer
GH finns som subkutan injektion, administrerad via en injektionspenna., En vanlig ersättningsregim hos vuxna är att initiera behandling med en dos av 0, 125 IE/kg / vecka, som är uppdelad i sju nattliga injektioner. Dosen ökas sedan efter behov. Plasmanivåerna av IGF-1 används för att bedöma terapisvaret, vilket syftar till att upprätthålla detta mot den övre änden av ålder och kön matchade normalområdet. Kvinnor verkar ha ett mer markant svar på GH än män.,
biverkningar
de vanligaste biverkningarna av tillväxthormonbehandling (tabell 3) är hänförliga till hormonets antinatriuretiska verkan och svarar snabbt på dosreduktion. De förekommer främst hos äldre män, hos dem som har dramatiska ökningar av IGF-1-nivåer som svar på GH-behandling och hos dem hos vilka behandling initierades vid en hög dos.
sällsynta komplikationer inkluderar rapporter om godartad intrakraniell hypertension (BIH), hypertoni, förmaksflimmer, utveckling av encephalocele, tinnitus och gynekomasti., Tidigare rapporter tyder på att GH-behandling kan öka utvecklingen av både hematologiska och solida maligniteter. Det finns inga bestämda data för detta för närvarande, men det betonas att önskvärda nivåer av GH är fysiologiska, inte överdrivna.
tabell 3: vanliga biverkningar |
|
| biverkning | förekomst (i procent) |
| vätskeretention | 37,4 |
| artralgi | 19.1 |
| muskelsmärta | 15.,7 |
kontraindikationer
absoluta kontraindikationer inkluderar tecken på aktiv tumör, BIH, graviditet och efter njurtransplantation. Relativa kontraindikationer inkluderar en tidigare stor aggressiv hypofysskada eller hjärt -, njur-eller leversvikt (främst på grund av möjlig risk för vätskeöverbelastning).
slutsats
majoriteten av studierna tyder på att GHD är förknippat med ökad sjuklighet och mortalitet och att GHR kan förbättra några av dessa problem., Icke-fysiologisk ersättning av tyroxin, kortisol och sexsteroider kan emellertid också påverka dessa fynd.
de långsiktiga effekterna av GH-behandling, särskilt på frakturfrekvens, hjärt-kärlsjukdom, total mortalitet och utveckling av tumörer, har ännu inte fastställts.
Dr Kearney är klinisk forskare och Professor Johnston är professor i klinisk endokrinologi och metabolism, Institutionen för metabolisk medicin, St Mary ’ s hospital, London
1.S. Shalet. Tillväxthormon hos vuxna. Bailli?re s Clin Endocrinol Metab 1998; 12:2.
2.,Anders J, Jorgensen JOL. Tillväxthormon hos vuxna. Fysiologiska och kliniska aspekter. Cambridge:Cambridge University Press, 1996.
3.Carroll PV, ER Kristus, Bengtsson BA, Carisson L, Christiansen JS, Clemmons D et al. Tillväxthormonbrist i vuxen ålder och effekter av tillväxthormonersättning: en översyn. J Clin Endocrinol Ämnesomsättning, 1998; 83:382-95.
4.Vance, Ml. Mauras N. tillväxthormonbehandling hos vuxna och barn. N Engl J Med 1999;341:1206-16.
Lämna ett svar