reumatiska störningar som utvecklats efter hepatit B-vaccination

Abstrakt

mål. För att få en översikt över reumatiska störningar som uppträder efter hepatit B-vaccination.

metoder. Ett frågeformulär skickades till reumatologiska avdelningar på nio franska sjukhus. Kriterier för inträde var reumatiska klagomål på 1 veckas varaktighet eller mer, förekomst under 2 månader efter hepatit B-vaccination, ingen tidigare diagnostiserad reumatisk sjukdom och ingen annan förklaring till klagomålen.

resultat., Tjugotvå patienter inkluderades. De observerade störningarna var följande: reumatoid artrit för sex patienter; förvärring av en tidigare icke-diagnostiserad systemisk lupus erythematosus för två; postvaccinal artrit för fem; polyartralgi-myalgi för fyra; misstänkt eller biopsibevisad vaskulit för tre; Diverse för två.

slutsatser. Hepatit B-vaccin kan följas av olika reumatiska tillstånd och kan utlösa uppkomsten av underliggande inflammatoriska eller autoimmuna reumatiska sjukdomar., Ett orsakssamband mellan hepatit B-vaccination och de observerade reumatiska manifestationerna kan emellertid inte lätt fastställas. Ytterligare epidemiologiska studier behövs för att fastställa om hepatit B-vaccination är associerad eller inte med en förekomst av reumatiska sjukdomar högre än normalt.

hepatit B-vaccin rekommenderades initialt för vuxna eller barn med hög risk för hepatit B-virus (HBV) – infektion ., Eftersom vaccinationsprogrammen inte hade varit effektiva för att minska förekomsten av HBV-infektion, utvecklades immuniseringsstrategier inklusive universell immunisering av spädbarn . Både plasmaderiverade och rekombinanta hepatit B-vacciner är säkra att administrera till vuxna och barn. Biverkningarna är vanligtvis mindre, inklusive huvudvärk, smärta vid injektionsstället, trötthet, feber, artralgi . Dessa reaktioner försvinner vanligen inom 24-48 timmar. allvarliga biverkningar är sällsynta ., Det medicinska och allmänna intresset för säkerhet vid vaccination mot hepatit B har dock nyligen förstärkts av medicinska tidskrifter och medierapporter om negativa effekter. Vissa författare har beskrivit fall av olika sjukdomar som inträffar efter hepatit B-vaccination, såsom ocklusion av den centrala retinalvenen, uveit, lichen ruber planus, erythema multiforme, nefrotiskt syndrom, akut cerebellär ataxi, centrala nervsystemet demyelinisering och tvärgående myelit . Några fall av reumatologiska manifestationer har rapporterats ., Det är emellertid svårt att veta om det finns ett tillfälligt eller ett orsakssamband mellan immunisering och de observerade manifestationerna. Detta dokument rapporterar vår erfarenhet av en större serie av 22 patienter. Syftet med vårt arbete var inte att bedöma om hepatit B-immunisering är associerad eller inte med en förekomst av reumatiska störningar högre än normalt, utan att få en översikt över ledproblem som kan uppstå efter en sådan vaccination. Vissa aspekter av ett enskilt fall har tidigare publicerats som en fallrapport . Denna observation har dock inkluderats i serien.,

metoder

1997 skickades ett frågeformulär om reumatiska klagomål efter vaccination mot hepatit B till sjukhusens reumatologiska avdelningar i Besançon, Bourg en Bresse, Chalon sur Saone, Dijon, Grenoble, Pierre Bénite, Reims, Saint Etienne och Strasbourg (Frankrike). Kriterier för inträde var några reumatiska klagomål på 1 veckas varaktighet eller mer, förekomst av klagomålen under 2 månader efter hepatit B-vaccination, ingen tidigare diagnostiserad reumatisk sjukdom och ingen annan förklaring till förekomsten av klagomål., De deltagande sjukhusen fick ingen indikation på den tidsperiod som var av intresse. Kliniska data och laboratoriedata från alla patienter samlades in och analyserades retroaktivt.

resultat

tjugotvå patienter inkluderades. Det fanns tre män och 19 kvinnor, medelålder 31,5±12,4 (s. d.) yr (intervall 15-53 år). Alla patienter fick rekombinant hepatit B-vaccin mellan 1992 och 1997. Två gavs flera vacciner (hepatit A och hepatit B för en patient; hepatit B, rubeola och tyfus för den andra)., Bland de 22 Fallen utvecklade åtta symtom efter den första vaccindosen, fem efter den andra dosen, tre efter den tredje dosen (1 månad mellan två injektioner) och sex efter en boosterinjektion. De sex sista patienterna hade inte klagat på biverkningar efter tidigare injektioner. För 10 patienter utfördes nästa hepatit B-vaccininokulering trots klagomålen. Klagomålen förvärrades i åtta fall och ändrades inte i en (effekterna av den nya injektionen är okända för den sista patienten)., Tidsintervallet mellan vaccinationen och förekomsten av klagomål var ≤1 vecka för nio patienter, mellan 1 vecka och 1 månad för 10 patienter och 2 månader för tre patienter. På grund av den retrospektiva analysen utfördes laboratorieundersökningarna för differentialdiagnos enligt klagomålen och var inte desamma för alla patienter. I synnerhet utfördes inte omfattande serologiska tester i alla fall. En sammanfattning av fallen ges i Tabell 1.,

reumatoid artrit (RA)

sex kvinnor utvecklade en inflammatorisk polyartrit som uppfyllde 1987 års Ara-kriterier för diagnos av RA. De hade fått immunisering 1, 2, 3, 10, 18 respektive 20 dagar före symtomdebut. Alla fick en annan injektion. Symtomen förvärrades i fyra fall och ändrades inte i ett (effekterna av nästa injektion var okända för den sista patienten). Uppföljningen är nu 6, 5, 3 och 2 år respektive 20 och 6 månader. Kärlek är fortfarande kvar., Under uppföljningen behandlades alla patienter med minst ett sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel (DMARD), inklusive metotrexat för fyra. Gemensamma erosioner inträffade hos tre av de fem patienterna som följdes upp för >1 år.

systemisk lupus erythematosus (SLE)

två kvinnor utvecklade förvärring av SLE. Den första patienten presenterade med en artrit i höger fotled som uppträder 1 vecka efter immunisering. Antalet blodkroppar visade måttlig neutropeni (1800) och lymfopeni (1300)., Det test för antinukleära antikroppar (ANA) på Hep-2-celler (1:640) och för anti-SSA antikroppar var positiva. Hon hade inget Anti-dubbelsträngat DNA. Den andra patienten presenteras med trombocytopen purpura inträffar 1 månad efter den tredje injektionen av vaccin serien. Testen för ANA (1:1280), anti-dsDNA, anticardiolipin och anti-ssa-antikroppar var positiva. Hos båda patienterna var tillgivenhet förmodligen närvarande före vaccinationen: den första hade en 4 år historia av ljuskänslighet; den andra hade en 2 år historia av migrerande polyartralgi.,

”post-vaccinal” artrit

fem kvinnor utvecklade ”post-vaccinal” artrit. Fördelningen av artrit var heterogen: symmetrisk polyartrit i den första patienten, höger och vänster metakarpofalangealleder i den andra patienten, knä monoartrit i den tredje patienten och asymmetrisk migrerande oligoartrit dominerar i underbenet hos de två sista patienterna. I tre fall utfördes en ytterligare vaccininjektion, vilket resulterade i alla fall i försämring av klagomålen. Patienterna behandlades alla med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)., För två av dem regredierade klagomålen helt. I en tredje patient regredierade klagomålen under NSAID, men hon klagade fortfarande på måttlig artralgi efter 3 månaders behandling. För de två andra patienterna visade sig klassiska NSAID ineffektiva och avbröts. För det första resulterade behandling med prednison (1 mg/kg/dag) i en dramatisk förbättring. Under de kommande 6 månaderna minskade dosen prednison gradvis. Vid denna tidpunkt avbröts behandlingen. Ingen återkommande attack inträffade under uppföljningen (3 år)., För den sista patienten resulterade behandling med fenylbutazon i en viss förbättring, men artriten kvarstod i 5 månader. För närvarande, 15 månader efter starten av fenylbutazon, klagar hon på artralgi, men artriten har regredierat. Följaktligen var ett karakteristiskt resultat hos alla dessa patienter att artriten regredierade, även om vissa lämnades med artralgi.

artralgi, myalgi

fyra patienter led av polyarthralgi och myalgi och tre av dem av trötthet., Klagomålen kvarstod i 2 månader i den första patienten och 1 år i den andra och försvann sedan. I den tredje patienten har klagomålen kvarstått i 3 månader, men förbättras nu. I den sista patienten fortsatte klagomålen i 13 månader. Patienten förlorades sedan för att följa upp.

misstänkt eller bevisad vaskulit

en patient utvecklade en biopsibevisad vaskulit och två andra utvecklade manifestationer som tyder på vaskulit, men ingen biopsi utfördes för bekräftelse., De kliniska manifestationerna var: polyartrit, smärta i livmoderhalsen, myalgi, hudutslag med vesikel (leukocytoklastisk vaskulit på hudbiopsi), låg feber (38°C) för en patient; polyartrit, buksmärta, urtikaria, låg feber (37,8°C) för en annan patient; smärta i livmoderhalsen och mental nervneuropati, följt av ryggsmärta, artralgi och parestesi i underbenen för den sista patienten. Klagomålen regredierade snabbt under NSAID (två patienter) eller spontant (en patient).,

Diverse

en 43-årig man utvecklade feber (38°C), erythema nodosum och oligoartrit hos de nedre extremiteterna. Han behandlades med NSAID. Klagomålen regredierade inom 1 månad.

en 53-årig man klagade över migrerande inflammatorisk polyartralgi, talalgi och känsla av torra ögon och mun. Han remitterades till en ögonläkare, som visade sicca syndrom (Rose Bengal test) och behandlades framgångsrikt med NSAID. Fyra månader senare var han bra, med uthållighet av måttlig artralgi. I synnerhet hade känslan av torra ögon och mun regredierat., Tyvärr hänvisades han inte till en ögonläkare vid denna tidpunkt och förlorades sedan för att följa upp.

diskussion

reumatiska störningar beskrivna efter hepatit B immunisering

vissa observationer tyder på att hepatit B-vaccin kan följas av olika reumatiska tillstånd. Dessa tillstånd kan sättas ihop i två grupper: övergående tillstånd, såsom vaskulit, postvaccinal artrit, erythema nodosum; och uppkomsten eller återfall av reumatiska (RA, lupus erythematosus, spondyloartropatier, etc.) eller icke-reumatisk (multipel skleros, etc.) kroniska sjukdomar.,

minst 20 fall av patienter som uppfyller 1987 ARA-kriterierna för diagnos av RA har beskrivits (inklusive vår) . Patienterna var fem män och 15 kvinnor, i åldern 20 till 58 år. Symtomdebut inträffade inom 1-30 dagar efter vaccinationen. Trots artrit fick nio patienter en ny injektion av vaccin. Artriten förvärrades i sex och var oförändrad i en. Effekterna av den nya injektionen är okända hos de två andra. Testerna för reumatoid faktor (RF) var positiva hos 10 av 13 patienter., HLA-testning visade närvaron av DR1 och/eller DR4-antigen hos 14 av 16 patienter. Under evolutionen behövde minst 12 patienter DMARDs, och led erosioner eller periartikulär osteoporos inträffade hos 10 (data som inte är kända för vissa patienter). Dessa data tyder på att det uppenbarligen inte finns någon skillnad mellan fall av RA efter vaccination mot hepatit B och andra RA. Detta är i enlighet med resultat från Harrison et al., , som föreslog att patienter som utvecklar inflammatorisk polyartrit, särskilt RA, efter olika immuniseringar (tetanustoxoid, influensavaccin och diverse) är kliniskt oskiljbara från andra patienter med inflammatorisk polyartrit.

några fall av insättande eller reaktivering av SLE efter vaccination mot hepatit B har beskrivits . Uppkomsten av symtom inträffade inom 5 dagar – 1 månad efter immuniseringen. Två patienter hade en lupus nefrit (associerad i en med feber och artralgi), en patient hade perikardit, en hade trombocytopenisk purpura., För alla patienter var testen för ANA positiva. Utvecklingen var gynnsam för alla efter behandling med kortikosteroider och, i ett, på cyklofosfamid.

flera fall av reaktiv artrit efter vaccination mot hepatit B har rapporterats . Vissa rapporter om Reiters syndrom och psoriasisartropati kan förmodligen eller möjligen läggas till dessa fall. Symtomen kontrollerades ofta med NSAID, men sulfasalazin behövdes ibland. Klagomålen regredierade ofta efter några månader.,

Vi observerade fyra patienter med myalgi och polyartralgi, och i tre av dem trötthet efter hepatit B-vaccination. Dessa manifestationer kan anslutas till kroniskt trötthetssyndrom. För några år sedan enades en oberoende arbetsgrupp om att det inte fanns några tecken på orsakssamband mellan hepatit B–vaccin och kroniskt trötthetssyndrom . Antalet följda patienter kan dock ha varit för litet för att upptäcka en liten ökning av den relativa risken.

olika andra tillstånd efter vaccination mot hepatit B har beskrivits., Dessa inkluderar erythema nodosum och polyartrit, erythema nodosum med artralgi och Takayasus arterit , vaskulit , polyartrit associerad med hyperkalcemi och lytiska benskador . I de flesta fall behandlades klagomålen med NSAID eller steroider, kvarstod i några dagar, veckor eller månader och regredierade sedan utan återkommande. I vår serie observerade vi ett fall av erythema nodosum med oligoartrit och ett fall av vaskulit bekräftad av hudbiopsi. Två andra patienter utvecklade manifestationer som tyder på vaskulit, men biopsier utfördes inte för att bekräfta det., I samtliga fall regredierade manifestationerna spontant, eller under NSAID eller steroider, och återkom inte.

flera patogenetiska modeller kan läggas fram för att förklara reumatiska störningar efter hepatit B-vaccination. Övergående tillstånd kan bero på avsättning i synovium av cirkulerande immunkomplex som innehåller viralt antigen och anti-HBs-antikroppar, såsom observerats i vissa hepatit B-infektioner, eller de kan bero på överkänslighet mot vissa komponenter i vaccinet, såsom timesoral eller jästproteiner ., Uppkomsten av kroniska inflammatoriska eller autoimmuna sjukdomar kan bero på molekylär mimikri eller efter immuniseringsförhållanden som är oskiljbara från individualiserade sjukdomar. Mångfalden av de observerade sjukdomarna är inte för dessa hypoteser. En mer attraktiv hypotes är att hepatit B immunisering kan utlösa uppkomsten eller återfall av sjukdomarna hos individer med underliggande genetisk och immunologisk mottaglighet .

tillfälligt eller orsakssamband?,

det är emellertid svårt att veta om det finns ett tillfälligt eller ett orsakssamband mellan immunisering och de observerade reumatiska manifestationerna. Vårt arbete var en observations retrospektiv studie, och utfördes inte för att svara på denna fråga. Eftersom undersökningarna för differentialdiagnos inte var desamma för alla patienter, kan vi inte utesluta någon feldiagnos., Särskilt hos vissa patienter (de som genomgick hepatit B och andra immuniseringar före förekomsten av klagomål, de med ett tidsintervall på >1 månad mellan vaccinationen och förekomsten av klagomål) kan imputationen betraktas som mer tveksam. Dessutom kan vår stora serie bero på en ny fransk nationell kampanj för att uppmuntra ungdomar och unga vuxna att få hepatit B-vaccin., Efter denna kampanj vaccinerades ett stort antal försökspersoner (inklusive medelålders försökspersoner) och vid denna tidpunkt vaccinerades >20 miljoner franska människor (men det är svårt att veta exakt det totala antalet personer som immuniserats mellan 1992 och 1997). Ett antal av dessa försökspersoner skulle ha utvecklat reumatiska störningar om de inte vaccinerats. Vårt nationella rapporteringssystem visade inte någon ökning av förekomsten av autoimmuna störningar efter hepatit B-immunisering. Detta resultat är för ett tillfälligt förhållande.,

flera argument är dock positiva till ett orsakssamband. För en majoritet av patienterna var den tidsmässiga föreningen suggestiv. Manifestationerna förvärrades hos de flesta patienter som fick en ytterligare injektion. Hos vissa patienter regredierade klagomålen efter några veckor eller månader och återkom inte under uppföljningen. I de flesta patienter visade undersökningarna och uppföljningen inte någon annan rimlig orsak till klagomålen., Dessutom, eftersom patienter med reumatiska sjukdomar inte systematiskt ifrågasattes om tidigare immunisering under de senaste åren, och eftersom det nationella rapporteringssystemet för läkemedelsbiverkningar baseras inte på obligatoriska utan på frivilliga anmälningar, utesluter de negativa resultaten från detta rapporteringssystem inte en koppling mellan immunisering och vissa reumatiska störningar.

storskaliga immuniseringsprogram har inte fastställt något samband mellan vaccination och förekomsten av allvarliga biverkningar ., Systematisk övervakning av biverkningar i dessa populationer utfördes emellertid ibland med frågeformulär. Dessutom kan antalet försökspersoner inte ha varit tillräckligt för att upptäcka en liten ökning av förekomsten av reumatiska störningar. Tyvärr tillåter vårt arbete inte att känna till frekvensen av reumatiska störningar hos personer som genomgår hepatit B-vaccination och att veta om denna frekvens är annorlunda eller inte från den hos andra människor., På grund av den retrospektiva designen ifrågasattes inte patienter som presenterades i våra avdelningar systematiskt om tidigare immunisering. Följaktligen vet vi inte vilken procentandel av patienterna som ses i våra avdelningar under den period som omfattas av studien utvecklade symtom efter immunisering. Dessutom vet vi inte hur många patienter som utvecklar muskuloskeletala symptom efter hepatit B-immunisering behandlades av kontorsbaserade reumatologer eller allmänläkare under den tidsperiod som studien omfattade.,

följaktligen finns det vid denna tidpunkt en skillnad mellan de negativa resultaten av epidemiologiska studier och beskrivningen av suggestiva fall, inklusive våra. Ytterligare epidemiologiska studier inklusive ett tillräckligt antal försökspersoner för att påvisa en liten ökning av den relativa risken behövs för att fastställa om hepatit B-vaccination är associerad eller inte med en incidens av reumatiska sjukdomar högre än normalt.

å andra sidan måste den förmodade risken för biverkningar vägas mot den förväntade risken för HBV-relaterad leversjukdom ., Eftersom den relativa risken för förekomst av reumatiska klagomål efter hepatit B-vaccination inte är eller ökar något jämfört med den allmänna befolkningen, uppväger den sjuklighet och dödlighet som kan förebyggas genom immunisering mot hepatit B överlägset risken för eventuella biverkningar . Följaktligen anser vi att de möjliga reumatiska negativa effekterna inte ifrågasätter universell immunisering., Frågor ställs emellertid om hepatit B-vaccinrekommendation hos vissa patienter, särskilt de med kroniska inflammatoriska eller autoimmuna sjukdomar, och de med tidigare misstänkta biverkningar relaterade till hepatit B-immunisering. Studier behövs för att svara på dessa frågor.

Sammanfattningsvis kan hepatit B-vaccin följas av olika reumatiska tillstånd och kan utlösa uppkomsten av underliggande inflammatoriska eller autoimmuna reumatiska sjukdomar., Ett orsakssamband mellan hepatit B-vaccination och de observerade reumatiska manifestationerna kan emellertid inte lätt fastställas. Ytterligare epidemiologiska studier behövs för att fastställa om hepatit B-vaccination är associerad eller inte med en förekomst av reumatiska sjukdomar högre än normalt.

författarna tackar Dr Alexandre, Dr Bocquet och Dr Richard för att svara på frågeformuläret.