Rebleeding och Utfall hos Patienter med Symtomatisk hjärnstammen Cavernomas

Sammanfattning

Syfte: Vi har försökt att utvärdera den långsiktiga funktionella resultat och identifiera potentiella riskfaktorer för rebleeding i patienter med hjärnstammen ihålig missbildningar (BCMs) som presenteras med blödningar och var kirurgiskt eller konservativt behandlade och framåtriktat övervakas., Metoder: från januari 1990 till juli 2015 inkluderade vi patienter med första hemorragiska episoder sekundära till enskilda BCMs. Modifierad Rankin score (mRS) användes för neurologisk statusbedömning. Univariate och multivariate regressionsstatistik användes för att identifiera riskfaktorerna för återblödning. Resultat: totalt 99 patienter med BCM-blödningar inkluderades (59 kvinnor, medelålder 37± 13 år). Som initiala behandlingar genomgick 37 patienter (37,4%) kirurgi och 62 (62,6%) fick konservativ behandling. Medianuppföljningen var 3, 33 år (mellankvartilen 1, 16-7 år; 408.,3 patienter / år). Återblödningsgraden per patient / år var 10% hos konservativt behandlade patienter. Försämringen var signifikant mer frekvent hos patienter med återblödning (p = 0, 0001). I slutet av uppföljningen var mRS gynnsam hos 49 patienter (65,3%) utan återblödning, medan endast 8 (33,3%) med återblödning utvecklades till gynnsamma resultat (p = 0,006). Lesionsstorlek >18 mm (riskförhållande, HR 3.34, 95% CI 1.54-7.26; p = 0.0001) och ventral plats eller korsar hjärnstammens mittpunkt (HR 2.5, 95% CI 1.14-5.46; p = 0.,022) förknippades med en stor risk för återblödning i univariatanalysen, men endast en lesion >18 mm förblev statistiskt signifikant (HR 2.7, 95% CI 1.2-6.21; p = 0.016) i den multivariata analysen. Slutsats: en lesion storlek >18 mm var den viktigaste faktorn i samband med blödning återfall. Det övergripande funktionella resultatet var bra. Betydande sjuklighet kunde dock tillskrivas återblödning.

© 2017 S., Karger AG, Basel

Bakgrund

hjärnstammen cavernösa missbildningar (BCMs) representerar 8-35% av intrakraniella cavernösa missbildningar . BCMs samlar ett särskilt intresse eftersom även milda eller odetekterbara förändringar i lesionerna kan resultera i signifikanta symtom eller underskott och de har en uppenbarligen högre bristning . Hjärnstammen gör kirurgiskt ingrepp svårt utan signifikant postoperativ sjuklighet, och det finns för närvarande ingen konsensus om den bästa behandlingen ., Serie som har undersökt den naturliga historien av obehandlade BCMs har rapporterat stora variationer i blödningsfrekvensen och återblödning . Det finns dock en relativt stark enighet om att patienter som uppvisar betydande neurologiska underskott bör behandlas kirurgiskt om lesionen kommer till en kirurgisk yta och patienter med djupa lesioner är kandidater för konservativ behandling. Tyvärr finns det inte väldefinierade faktorer för att förutsäga kurser för enskilda patienter eller identifiera patienter med större risker för eventuella förödande hjärnstammen återkommande blödningar., Vissa serier har identifierat kvinnligt kön, ålder, större lesioner, icke-lobära platser och initiala blödningar som riskfaktorer för återkommande blödning, men dessa studier har inkluderat patienter med lesioner längs centrala nervsystemet, vilket gör resultaten svåra att extrapolera till patienter med ensam BCM . Riskfaktorerna för återblödning hos patienter med hemorragisk BCMs och de långsiktiga funktionella resultaten är fortfarande oklara., Huvudsyftet med vår serie var att utvärdera de långsiktiga funktionella resultaten och identifiera de potentiella riskfaktorerna för återblödning i en utvald kohort av patienter som presenterade blödningar och behandlades kirurgiskt eller konservativt och prospektivt övervakas.

metoder

studiepopulation

från januari 1990 till juli 2015 inkluderade vi patienter med en första hemorragisk episod sekundär till en bekräftad enda BCM som behandlades vid Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía i Mexico City, vilket är ett tertiärt neurologiskt centrum., Som tidigare publicerats registrerades alla patienternas data prospektivt i vår databas, som fångar ett standardiserat protokoll med 186 variabler, inklusive demografi, vaskulära riskfaktorer, kliniska fynd, rutinlaboratorieresultat och bildresultat samt komplikationer efter sjukhusutloppskomplikationer och funktionella resultat . Startpunkten var diagnosen av den första hjärnstammen blödning episod på grund av BCM., En första episod av blödning definierades som akut eller subakut början av huvudvärk eller nedsatt medvetenhet eller ett nytt fokalt neurologiskt underskott som kan hänföras till den anatomiska lesionen av BCM, vilket bekräftas av radiologiska bevis på förekomst av blödning inom eller utanför lesionen . Patienter med asymtomatiska lesioner, lesioner med endast en hemosiderinring eller långsamt progressiva kliniska kurser ansågs inte ha hemorragiska händelser.

alla patienter genomgick MR under den första veckan av de första symptomen., Minst 2 av författarna som var blinda för behandling och resultat av patienterna bedömde storleken i millimeter och placeringen av BCM på T1 – och T2-viktade MR-bilder. T1-bilder användes för diagnos, mått på storlek och placering av BCM och för att utvärdera nya symtom. Gadolinium användes inte rutinmässigt, och i alla fall fastställdes en nära korrelation mellan klinik och radiologiska fynd. För BCMs med delade platser (dvs mesencephalon och pons eller pons och medulla) tilldelades den övervägande platsen., Vi utvärderade också om BCM var ventral eller på plats som korsade hjärnstammens mittpunkt .

Standardprotokollgodkännanden, registreringar och patientens samtycke

detta protokoll registrerades och godkändes av vår lokala etikkommitté. På grund av den retrospektiva karaktären hos denna studie krävde vi inte skriftligt samtycke för analyserna av kliniska journaler. Vid tidpunkten för förfarandena erhölls skriftligt samtycke för alla interventionsförfaranden.,

Huvudvariabler

behandling

behandlingarna bestämdes utifrån konsensus med patienten och den behandlande läkaren när det gäller konservativ och kirurgisk behandling. Konservativ behandling rekommenderades under följande förhållanden: lesionen var otillgänglig eller liten, milda symptom inträffade med snabb återhämtning, och risken för operation innebar en allvarlig kompromiss av neurologisk funktion. Konservativ förvaltning kan omfatta följande: sjukhusvistelse, neurologisk brist vaksamhet, intensivvårdsavdelning och näringsstöd vid allvarlig dysfagi., Det kirurgiska tillvägagångssättet rekommenderades om följande villkor var uppfyllda: Masseffekt var närvarande vid blödningstillfället, blödningsåterfall inträffade och lesionen var tillgänglig. Tiden för operation lämnades till kirurgens bedömning men utfördes företrädesvis inom de första 8 veckorna om patientens tillstånd tillät det. Vid behov utfördes ytterligare ingrepp, såsom ventrikulär shuntplacering.

uppföljning

uppföljningen omfattade halvårsvisa kliniska utvärderingar för det första året och därefter årliga uppföljningar., Om neurologisk försämring inträffade före nästa kliniska utvärdering instruerades patienten att söka vård i vår akutmottagning och en ny MR utfördes.

varje besök bestod av en grundlig fysisk och neurologisk undersökning som genomfördes för att fastställa patientens kliniska status. Om nya onormala fynd hittades erhölls en ny MR för att utesluta återblödning eller ihållande/nya lesioner i de konservativa och kirurgiska grupperna.,

om en återblödning inträffade under uppföljningen var patienten berättigad att få antingen en första eller andra kirurgisk eller konservativ behandling enligt patientens behandlande läkares bedömning.

återkommande blödning definierades med samma kriterier som beskrivits tidigare för den första episoden av blödning, men om patienten hade ett kvarvarande underskott av den första händelsen inkluderades också försämringen av detta underskott .,

utfall

en återkommande blödning definierades som en plötslig eller försämring av ett kliniskt neurologiskt underskott, tillsammans med tecken på ny blödning eller magnetisk resonansbildning (5.13). I alla rebleedingfall fastställdes en nära korrelation mellan klinik och radiologiska fynd. Om en återblödning inträffade under uppföljningen var patienten berättigad att få antingen en första eller andra kirurgisk eller konservativ behandling efter bedömning av patientens behandlande läkare och censurerades / exkluderades för de ytterligare återblödningsanalyserna.,

de primära slutpunkterna var återblödning och de funktionella resultaten uppskattade enligt den modifierade Rankin-poängen (mRS). Gynnsamma prognoser definierades som mRS 0-2, och ogynnsamma prognoser definierades som mRS 3-5. Dessutom bedömdes dessa resultat personligen eller per telefon efter en förutbestämd intervju av 2 utredare som var blinda för behandlingen. I de kirurgiskt behandlade Fallen utvärderades mRS efter och före operationerna och under uppföljningen.,

den potentiella återkommande årliga blödningsfrekvensen beräknades som antalet blödningar dividerat med varaktigheten i år av uppföljningen under perioden av risken för återblödning. Denna period började på dagen för den första blödningspresentationen och slutade på dagen för den tidigaste återblödningen, kirurgisk resektion eller vid den senaste uppföljningsutvärderingen eller dödsfallet, beroende på vilket som inträffade först. Vi beräknade också den årliga kumulativa risken för återblödning.

statistisk analys

frekvenserna för de kategoriska variablerna beräknades., För de kvantitativa variablerna uppskattades medelvärdet eller medianvärdet med SD eller interquartile range (IQR). Univariata analyser utfördes, via användning av χ2-tester, Fisher exakta tester och Student t-test applicerades beroende på vilken typ av data som jämfördes. De multivariata analyserna avseende återblödningsrisker genomfördes med hjälp av Cox-regressionsanalyser, vilka ytterligare illustrerades med Kaplan-Meier-metoden., Analys av återblödningsfri överlevnad började på dagen för den första blödningspresentationen och slutade på dagen för den tidigaste återblödningen eller datumet för censurering, som inträffade vid den senaste uppföljningsutvärderingen, döden eller resektionen. Förändringarna i den ursprungliga och slutliga mRS enligt behandling jämfördes med Wilcoxon rank sum test. Alla tester var dubbelsidiga och p < 0,05 ansågs vara signifikanta. Vi använde SPSS version 20.0 statistiska programpaketet. För årlig kumulativ risk för återblödning använde vi den aktuariella metoden.,

resultat

demografiska fynd

uppföljning och återblödning

medianuppföljningen var 3, 33 år (IQR 1, 16-7 år; 408, 3 patient / år). 24 patienter fick återfall under uppföljningen, varav 13 (54%) inträffade under de första 2 åren. Den kumulativa risken för återblödning vid 1, 2 och 5 år var 12,2, 13,8 respektive 19,8%. Patienternas demografiska egenskaper, sjukdomshistoria, lesionsegenskaper, kliniska manifestationer, behandling och prognos med och utan återblödning illustreras i Tabell 1. Inga skillnader i ålder och kön hittades., De medicinska historierna var likartade i båda grupperna. Pontine-platsen var den vanligaste platsen hos patienter med återblödning, även om inga platser uppvisade signifikant högre risk för blödningsepisoder (p = 0, 69). Ventrala läge eller korsar hjärnstammens mittpunkt av BCM var närvarande hos 14 (58,3%) patienter med återblödning (p = 0,04). Storleken på BCM var större hos patienter med återblödning (median 18 mm; IQR 12.75-22.75 mm) än hos patienter utan återblödning (median 15 mm; IQR 10-18 mm; p = 0, 035)., Ingen klinisk manifestation skilde sig signifikant mellan grupperna; det fanns emellertid en trend mot mer frekventa psykiska statusstörningar hos patienter med återblödning (p = 0, 064). Tjugo (83,3%) patienter med återkommande genomgick konservativ behandling; under tiden genomgick 4 (16,7%) patienter kirurgi. Återkommande blödning var vanligare hos de konservativt behandlade patienterna (p = 0, 028) med återblödning per år på 10%.,

riskfaktorer för återkommande blödning

resultat enligt den slutliga behandlingen

Elva (17.,4%) patienter i den konservativa gruppen genomgick operation på grund av återblödning, och 3 (8%) patienter i den kirurgiska gruppen upplevde nya neurologiska underskott och krävde återinterventioner. Vid slutet av uppföljningen fick 51 patienter konservativ behandling och 48 patienter genomgick operationer. Hos patienter som behandlades med kirurgi var BCM-platsen mitthjärnan i 14 (29,2%), pons i 29 (60,4%) och medulla i 5 (10,4%). Figur 2 illustrerar mRS enligt behandling.

dödligheten i den icke-kirurgiska gruppen var 9,8% (5 patienter) mot 1 (2,1%) i den kirurgiska gruppen (p = 0,2).

diskussion

BCMs är i allmänhet förknippade med allvarliga neurologiska underskott på grund av upprepade blödningar. När cavernom blöder ökar återblödningshastigheten till 45% per person och år ., Den optimala behandlingen för dessa skador är fortfarande en fråga om debatt, och hur man identifierar cavernom som har hög risk att utveckla blödningsåterfall eller producera allvarliga neurologiska underskott är fortfarande oklart. Den bättre förståelsen av BMC: s naturhistoria kommer att bredda de konservativa eller kirurgiska behandlingsindikationerna för dessa sällsynta skador.

i vår serie var den årliga återkommande blödningsfrekvensen högre hos patienter under konservativ behandling (10%), vilket är högre som rapporterades hos en serie patienter med asymptomatiska lesioner ., Vi inser att det finns inneboende fördomar i den årliga beräkningen av blödningsåterfall, eftersom återblödningshastigheten efter en blödning är högre än i övrigt detekterad BCM . I många kirurgiska rapporter har de årliga återblödningsfrekvensen varit variabel och i allmänhet hög, från 15 till 60%. Hauck et al. och Pandey et al. rapporterade 45 respektive 31,5% priser, respektive., I vissa serier kan blödningsfrekvensen ha överskattats eftersom frekvensen beräknades baserat på retrospektiva analyser av blödningsfrekvensen baserat på antagandet att de cavernösa missbildningarna är medfödda skador . I andra serier beräknades återblödningstakten enligt observationsperioden, som definieras som perioden från den första blödningen till operationstiden. Därför inkluderades endast patienter som behandlades kirurgiskt. I en nyligen metaanalys av den naturliga historien av obehandlade cerebrala cavernösa missbildningar inkluderades 575 fall av BMC ., Hjärnstammen var självständigt associerad med förekomsten av intrakraniell hjärnblödning(30,8% 5-årig riskblödning). Dessa fynd överensstämmer med andra serier och bekräftar att BMC har en högre blödningshastighet än cavernom på andra platser. Vår studie innehåller en mycket utvald kohort av patienter med symptomatiska lesioner eller med nyligen blödning, för när de börjar blöda, kommer en andra blödning sannolikt att uppstå, och på dessa platser kan detta vara mycket skadligt för patienten., I motsats till andra rapporter beräknade vi blödningshastigheten dividerad med antalet blödningar med varaktigheten i år av uppföljningen under perioden när det gäller risken för återblödning.

vi identifierade priser och prediktorer för återkommande blödning och funktionellt resultat. Lesioner >18 mm var en oberoende riskfaktor för återblödning. Detta fynd överensstämmer med de som rapporterats av andra författare. Porter et al. , Kupersmith et al., fann att lesioner storlekar på >10 och> 20 mm är oberoende riskfaktorer för återblödning . Även om dessa inte är samma lesionsstorlekar som de som beaktas i den nuvarande studien, tyder dessa fynd på att större utsträckning av lesioner är förknippade med större risker för återkommande blödning. Våra data tyder på att patienter med skador<18 mm utsätts för dubbelt så lång fri-rebleeding tid för dem med större skador., Detta fynd underlättar identifieringen av patienter med högre risk för framtida neurologisk försämring.

en annan viktig upptäckt av vår serie är att de flesta återkommande inträffade inom de första 5 åren, med en tydlig tendens att vara vanligare under de första 2 åren. Hauck et al. rapporterade den första återfall i 43 BCM i en maximal tid på 4 år, och Li et al. rapporterade 129 patienter med återfall varav 110 (85, 3%) inträffade under de första 2 åren., Men våra data tyder på att inte alla BCM-värden kommer att presentera blödningar och orsaka progressiva neurologiska underskott eller återblödning under en uppföljningsperiod på 5 år. Eftersom 56, 9% av de patienter som behandlades konservativt och 58, 4% av de som behandlades kirurgiskt hade goda resultat vid den senaste uppföljningen, var skillnaderna mellan det initiala och det slutliga mRS i båda behandlingsgrupperna inte signifikant olika. Resultaten var bättre hos patienterna utan återfall och återblödning var mycket skadliga för patienterna., Sjuttiosju procent av patienterna med återblödning utvecklade allvarliga neurologiska underskott.

många studier har identifierat de negativa effekterna av kvinnligt kön och en ålder < 40 år . Men vår studie misslyckades med att bekräfta dessa rebleeding riskfaktorer. Vi fann att lesionsstorlekarna > 18 mm och ventral plats och korsar hjärnstammens mittpunkt var de viktigaste riskfaktorerna för blödningsåterfall, vilket är viktigt när man beslutar om den bästa behandlingen för en enskild patient., Våra data tyder på att patienter som förekommer med blödningar sekundära till BCM>18 mm och vältaliga blödningar bör övervägas för kirurgisk behandling, även om det fortfarande finns behov av en prospektiv, randomiserad studie.

många data som tidigare beskrivits av andra författare har bekräftats i vår serie: (1) den frekventa pontiska lokaliseringen av lesionen (53.,5%); (2) den låga graden av komplikationer och dödlighet bland de kirurgiska behandlade patienterna; (3) den höga graden av goda postoperativa resultat; (4) det övergripande goda funktionella resultatet för alla patienter utan blödning återfall; och (5) den låga sannolikheten för en gynnsam mRS efter återblödning.

dödligheten hos våra patienter (6, 1%) liknade det tidigare rapporterade intervallet 0-17% .,

huvudstyrkorna i vår studie inkluderar den långsiktiga uppföljningen hos alla våra patienter, som inkluderar en av de största serie spansktalande patienter med den största uppföljningen som hittills har genomförts. Användningen av kliniska och radiologiska kriterier för att bekräfta förekomsten av blödning garanterar att alla patienter kom in i studien samtidigt i sjukdomshistorien, vilket hjälpte oss att analysera en större grupp av riskpatienter än tidigare publicerade serier som har inkluderat asymptomatiska patienter., Dessutom använde vi blinda och standardiserade funktionella resultatutvärderingar som garanterade biasfria resultat.

en begränsning av vår studie är provstorleken. Ändå har vi en 25-årig kohort från ett tertiärt referenscentrum, som är ett urval av vår lokala befolkning. Enligt vår kunskap är detta den största kohorten av latinamerikanska människor med BCM och det är förmodligen den största studien inriktad på priser och prediktorer för återkommande blödning. Även om vi inkluderade alla patienter som togs in på vårt sjukhus, kan patienter med första dödliga händelser ha missats., Andra begränsningar inkluderar frånvaron av randomisering av behandlingsgruppen; vi gjorde dock inte direkta jämförelser mellan de 2 behandlingsgrupperna för att undvika eventuell bias och försiktighet rekommenderas vid tolkningen av slutsatserna om effektiviteten av behandlingarna. BCMs är sällsynta skador och remiss bias är vanligt vid centra som behandlar dem., Slutligen utvärderade vi inte genotypen hos våra patienter, vilket är en faktor som har visats kan förklara de olika formerna av uttryck av svårighetsgraden av sjukdomen

slutsatser

Lesionsstorlekar >18 mm, ventral eller på plats som korsar hjärnstammens mittpunkt var de viktigaste faktorerna i samband med blödningsåterfall. Det övergripande funktionella resultatet var bra. Betydande sjuklighet kunde dock tillskrivas återblödning.

finansieringskällor

ingen.,

Disclosure Statement

författarna förklarar att de inte har någon intressekonflikt.

Författarkontakter

Artikel / Publikation Information

Upphovsrättsligt / läkemedelsdosering/Ansvarsfriskrivning

Upphovsrätt: Alla rättigheter reserverade., Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller utnyttjas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller av något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att val av läkemedel och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen., Men med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det konstanta flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de av de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte av förläggarna och redaktörerna., Utseendet av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören / redaktörerna frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonser.