Prognos för patienter med primärt centrala nervsystemet lymfom efter högdoskemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation / Hematologica

Abstrakt

högdoskemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation har visat sig vara genomförbar och mycket effektiv vid nydiagnostiserat primärt centrala nervsystemet lymfom., I denna retrospektiva multicenterstudie undersökte vi prognos och baseline riskfaktorer hos patienter med primärt centrala nervsystemet lymfom som genomgick denna behandlingsmetod. Vi analyserade retroaktivt 105 immunkompetenta patienter med primärt centrala nervsystemet lymfom som genomgick högdos kemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation med eller utan hela hjärnan strålbehandling som första linjens konsolidering behandlas vid 12 tyska centra mellan 1997 och 2011., Vi uppskattade överlevnadsgraden och undersökte effekterna av ålder, prestationsstatus, serumlaktatdehydrogenasnivå och djup hjärninflytande på övergripande och progressionsfri överlevnad. Patienterna kategoriserades dessutom i tre prognostiska grupper enligt Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognostisk modell. Efter en medianuppföljning på 47 månader uppnåddes median progressionsfri överlevnad och total överlevnad efter 85 och 121 månader; 2-och 5 – års överlevnad var 82% respektive 79%., Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognostisk modell förutspådde inte överlevnad. Endast ålder avslöjade några tecken på prognostisk relevans. Av de patienter med progressiv sjukdom före högdoskemoterapi uppnådde 7 av 20 pågående fullständig remission efter behandling utan strålbehandling i hela hjärnan. Transplantationsrelaterad dödlighet var 2, 8%. Högdos kemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation är en mycket effektiv och säker behandling modalitet för utvalda primära centrala nervsystemet lymfom patienter., Överlägsenhet jämfört med standardkemoterapi garanterar fortfarande ytterligare undersökning.

Inledning

primära centrala nervsystemet lymfom (PCNSL) är en mycket aggressiv sjukdom med stigande incidens under de senaste 30 åren.1,2 högdos metotrexat (MTX) i kombination med högdos cytarabin (AraC) betraktas för närvarande som standardbehandling.3 Det har föreslagits att konsolidering av hela hjärnradioterapi inte har någon ytterligare fördel när det gäller total överlevnad (OS) efter högdos MTX ensamt eller i kombination med ifosfamid.,4 Icke desto mindre jämför pågående studier hel hjärnradioterapi med högdoskemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation (auto-SCT) som konsolidering (nct01011920, NCT00863460). I likhet med andra hematologiska sjukdomar är grunden för konsolidering i PCNSL eliminering av minimal kvarvarande sjukdom. Förutom hela hjärnradioterapi har tillämpningen av högdoskemoterapi med karmustin (BCNU) och thiotepa följt av auto-SCT visat sig vara genomförbar och mycket effektiv hos nydiagnostiserade berättigade patienter, men också i bärgningssituationen.,e har utvecklats för att förutsäga resultatet i PCNSL: i) den Internationella Extranodal Lymfom Study Group (IELSG) poäng, vilket skiljer mellan tre olika prognostiska grupper baserat på serum-laktat dehydrogenas (LDH), ålder, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, medverkan av Djupa Strukturer i Hjärnan (periventricular regioner, basala ganglierna, hjärnstammen, och/eller lillhjärnan), och cerebrospinalvätska (CSF) protein koncentration;9 och ii) Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) poäng, som också skiljer mellan tre olika grupper, men bara efter ålder och Karnofsky Performance Status (KPS).,10 under de senaste åren har flera andra faktorer såsom serologiska markörer, tumöregenskaper och farmakokinetiska MTX-parametrar föreslagits för att potentiellt identifiera riskgrupper, 11-14 Men de flesta av dessa fynd saknar fortfarande extern validering från större kohorter. På grund av förbättrad behandling och stödjande vård kommer riskfaktorer sannolikt att förändras över tiden, och det är oklart om de etablerade riskmodellerna fortfarande förutsäger prognos hos utvalda patienter som fick högdoskemoterapi följt av auto-SCT., I denna retrospektiva multicenterstudie undersökte vi överlevnadsfrekvensen och prognostisk relevans för baslinjeriskfaktorerna hos PCNSL-patienter som genomgick högdoskemoterapi följt av auto-SCT som första linjens konsolideringsbehandling.,

Design och metoder

kriterier för patientval och datainsamling

behörighetskriterier för inkludering i denna retrospektiva multicenteranalys var: i) en ny histologiskt eller cytologiskt beprövad PCNSL; ii) uteslutning av systemisk lymfom manifestation genom datoriserad tomografi kroppsscanning och benmärgsundersökning; iii) inga tecken på immunbrist; iv) avslutad högdos kemoterapi följt av auto-SCT ansökan om första linjens behandling. I de nuvarande analyserna samlade vi enskilda patientdata från olika källor., Uppgifter av 34 patienter var från en pilot och en fas II-trial6,7 genomfördes mellan 1998 och 2003. Data från ytterligare berättigade patienter från Freiburg universitetssjukhus, som behandlades före eller efter dessa studier, extraherades från det elektroniska patientdokumentationssystemet., Patientdata från 11 samarbetsvilliga tyska centra samlades in med hjälp av en förutbestämd fallrapporteringsformulär som registrerade anonymiserade data om patient-och tumöregenskaper vid baslinjen, behandling, toxicitet, transplantationsspecifika data, objektivt svar, plats och datum för återfall eller progression, neurotoxicitet, progressionsfri överlevnad (PFS) och OS (totalt N=36 variabler). Alla identifierade berättigade patienter från de samarbetsvilliga centra inkluderades., Efter att ha mottagit dessa blad kontrollerades data för konsekvensändamål och sökningar kontrollerades med motsvarande undersökningsplats innan data infördes i vår centrala databas. De 34 patienterna från pilot-och fas II-studierna gav skriftligt informerat samtycke till institutionens utförande initierade forskningsstudier och specifikt för analyser av kliniska resultatstudier enligt våra institutionella granskningsnämndsriktlinjer (Freiburg University Medical Center)., De återstående 71 patienterna lämnade informerat samtycke för dokumentation av kliniska och terapeutiska data och användningen för vetenskaplig publicering i anonym form. Vår lokala etikkommitté godkände studieprotokollet.

PCNSL-bedömning

baslinjeundersökning innan behandlings-och responsbedömning under behandlingen utfördes med hjälp av gadoliniumförstärkta hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT), utvärderade av en erfaren (neuro-) radiolog. Vi använde baslinjestatus och svarsbedömningar som dokumenterats i klinisk rutin., MRT från baslinjen erhölls innan behandlingen inleddes och remissionsstatus definierades i frånvaro av glukokortikoid användning. Fullständig remission (CR) definierades som försvinnandet av alla signalförbättringar i Mr. Partiell remission (PR) definierades som en 50% eller mer minskning av tumörstorleken jämfört med baslinjen. Progressiv sjukdom (PD) definierades som 25% eller mer ökning av tumörstorlek eller utseende av någon ny lesion. Alla andra situationer betraktades som stabil sjukdom (SD).,

statistisk analys

våra huvudsakliga resultat av intresse var OS (tid från diagnos till döds) och PFS (tid från diagnos till framsteg, återfall eller död; beroende på vilket som inträffade först). Båda slutpunkterna uppskattades med hjälp av Kaplan-Meier-metoden. uppföljningen uppskattades med hjälp av den inversa Kaplan-Meier-metoden.15 för vår primära multivariable analys specificerade vi följande baslinjeegenskaper för att undersöka deras inverkan på PFS och OS: KPS, ålder (både som kontinuerliga variabler), involvering av djupa hjärnstrukturer (ja vs Nej) och förhöjd LDH-serumnivå (ja vs Nej)., Vi använde en Cox proportionell riskregressionsmodell för dessa prognostiska analyser (antagande om proportionella faror undersöktes med hjälp av Grambsch-Therneau-testet). Resultaten presenteras som justerade och ojusterade Hazard Ratio med 95% konfidensintervall (CI) och p-värden. Patienter med saknade data om någon av de 4 baslinjeegenskaperna (n=28) måste uteslutas från de multivariabla analyserna. För att illustrera det prediktiva värdet av MSKCC betyg, vi kategoriserade patienter accordingly10 och beräknas motsvarande Kaplan-Meier tomter., För undersökande ändamål beräknade vi också PFS-och OS-sannolikheter för rituximab (ja vs Nej), hel hjärnstrålningsterapi (ja vs Nej) och remissionsstatus före högdoskemoterapi följt av auto-SCT (CR vs PR). Beräkningarna för dessa undersökande analyser var endast av beskrivande karaktär och har inte undersökts statistiskt. Alla tester av betydelse var dubbelsidiga och P<0,05 ansågs vara signifikanta. Statistiska analyser genomfördes med STATA version 12.2 (StataCorp LP, Texas, USA).,

resultat

patienternas egenskaper och terapeutisk behandling

data för 105 berättigade patienter som diagnostiserats med PCNSL mellan 1997 och 2011 inkluderades. Patienternas baslinjeegenskaper vid diagnostidpunkten sammanfattas i Tabell 1. Information om induktionsbehandling fanns tillgänglig hos 97 av 105 patienter; de flesta behandlades enligt högdos MTX-baserade protokoll (96%). När det gäller konditioneringsregimen behandlades majoriteten enligt protokoll innehållande karmustin och tiotepa (96%)., Trettiosex procent fick konsolidera hela hjärnan strålbehandling som en del av första linjens terapi. Sju patienter fick intratekal behandling med cytarabin. Ingen av patienterna fick intraventrikulär terapi. De olika behandlingsregimerna sammanfattas i Tabell 2.

behandlingssvar

hos 3 av 105 patienter fanns inga svarsdata tillgängliga. Totalt 100 av 102 utvärderbara patienter uppnådde ett objektivt svar (80 av 102 CR och 20 av 102 PR), 2 utvecklade PD på dag 30 efter högdos kemoterapi följt av auto-SCT., Innan kemoterapi med hög dos, följt av auto-SCT, uppnådde 43 av 105 patienter (41%) CR, 41 av 105 (39%) PR, en av 105 (1%) SD och 20 av 105 (19%) PD efter induktionsbehandling (tabell 3). Av de patienter med PD före högdoskemoterapi följt av auto-SCT uppnådde 5 av 20 pågående CR (PFS 7-58 månader) efter auto-SCT utan att konsolidera eller rädda behandling. Av de patienter med CR efter auto-SCT, 65 80 (81%) var fria från progression (PFS 2-86 månader).,

behandlingsrelaterad mortalitet

Total behandlingsrelaterad mortalitet associerad med högdoskemoterapi följt av auto-SCT observerades hos 3 av 105 patienter (2, 8%); Alla dog tidigt, inom 100 dagar efter auto-SCT på grund av dödliga infektiösa komplikationer under neutropeni.

Överlevnads-och riskfaktoranalys

efter en medianuppföljning på 47 månader levde 77 av 105 patienter (73%). Median PFS och OS uppnåddes efter 85 månader respektive 121 månader (Figur 1 och 2)., Resultaten av den multivariabla analysen avseende de viktigaste resultaten PFS och OS sammanfattas i Tabell 4. Det låga p-värdet av faktor ålder tyder på några tecken på en högre risk för progression eller död med ökande ålder. Alla andra riskfaktorer var inte signifikanta. MSKCC prognostic classification system identifierade inte signifikanta överlevnadsskillnader (Figur 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

diskussion

såvitt vi vet är detta den största kohortrapporteringsdata för PCNSL-patienter som genomgick högdoskemoterapi följt av auto-SCT för första linjens behandling. Den anmärkningsvärt höga effekten av detta tillvägagångssätt återspeglas av en svarsfrekvens på 95% och en medianöverlevnad på cirka tio år.

liknande det internationella prognostiska indexet för systemiskt högkvalitativt lymfom har 16 patientspecifika egenskaper,nämligen ålder och prestationsstatus, visat sig vara robusta prognostiska faktorer i PCNSL under de senaste decennierna.17-19 de är också grunden för MSKCC prognostic score.10 dessutom tar ielsg-poängen hänsyn till specifika tumörspridningsegenskaper., Dess utveckling baserades på 105 fullständigt bedömbara patienter från flera centra.9 jämfört med vår kohort fick alla dessa patienter olika behandlingar och är således inte jämförbara med den patientpopulation som analyserades häri, eftersom vår kohort representerar en mycket utvald patientpopulation som ska dra nytta av en aggressiv terapi som högdoskemoterapi följt av auto-SCT., Intressant nog identifierade en ny undersökning av äldre PCNSL-patienter (n=174, ålder ≥65 år) endast ålder och prestationsstatus som utfallsbestämande baslinjefaktorer, medan serum LDH, involvering av djupa hjärnstrukturer och cerebrospinalvätskeproteinhöjning inte hade någon inverkan på överlevnaden.20 man måste dock tänka på att det finns en viss patientöverlappning med kohorten MSKCC prognostic score utvecklades från. Således måste slutsatsen att tumörspecifika egenskaper inte är prediktiva för äldre patienter i allmänhet tas med försiktighet.,

några preliminära bevis5–7 och vår nuvarande analys tyder på att högdoskemoterapi följt av auto-SCT hos berättigade PCNSL-patienter leder till hög respons och lång överlevnad., Beviljas, man kan invända mot att dessa berättigade patienter utgör en gynnsam prognostisk undergrupp på grund av relativt ung ålder och god klinisk prestanda vid diagnos, och detta kan leda till överskattning av effekten av högdos kemoterapi följt av auto-SCT. I själva verket var det ålder (en cut off vid 65 år) som främst påverkat huruvida patienter sattes på rätt spår för högdos kemoterapi följt av auto-SCT i våra studier.,6,7 Men de flesta av patienterna i denna analys kategoriserades inte i den mest gynnsamma MSKCC prognostiska gruppen som man skulle ha förväntat sig, utan snarare i den andra (n=59). Även om beslutet att tillämpa terapi eller inte främst drivs av patientspecifika egenskaper (t.ex. Ålder och prestanda), måste faktorer som tid för diagnos och centrumpolitik också övervägas, eftersom de potentiellt kan innebära en indikeringsförspänning., Till exempel kan tröskeln för behandling av äldre men annars lämpliga patienter ha varit olika mellan centra, eller tröskeln kan ha sänkts över tiden i allmänhet. Alla dessa problem kan påverka överlevnadsprognosen.

en nyligen publicerad publikation av 31 patienter rapporterade ingen prognostisk diskriminering av MSKCC-poängen, vilket liknar våra resultat. Ielsg-poängen skiljer emellertid fortfarande mellan riskgruppen 2 och 3 i denna tidigare rapport.,21

Rituximab är ett standardmedel för behandling av systemiska B-cellslymfom, 22 men i PCNSL, även om det redan används i stor utsträckning, vilar värdet av rituximab huvudsakligen på bevis från systemiska lymfomförsök. Det är nu under utredning i två stora pågående randomiserad PCNSL studier (NCT01011920, NTR2427). I vår analys verkar tillägget av rituximab inte ha någon inverkan på övergripande och progressionsfri överlevnad., Svarsstatusen (CR eller PR) efter avslutad induktionsbehandling verkar inte ha stor inverkan på den totala överlevnaden; i allmänhet måste dock en uppskattning av överlevnad baserat på svarsstatus betraktas med försiktighet, eftersom svaret bara kan vara ett surrogat för prognostiskt gynnsamma patienter.23 på grund av detta tillhandahöll vi endast uppskattningar och genomförde inte statistisk testning. Vår studie har tre begränsningar., För det första, även om detta är den största kohorten för att undersöka prognos och effekterna av riskfaktorer hos PCNSL-patienter som genomgick högdoskemoterapi följt av auto-SCT, är antalet patienter fortfarande relativt litet, särskilt med avseende på det föreslagna förhållandet mellan händelser per variabel testad i den multivariabla modellen., För det andra är datakvaliteten på vår kohort begränsad på grund av dess retrospektiva natur och tillhörande saknade värden, särskilt data om cerebrospinalvätskeproteinkoncentration som var tillgängliga hos endast 24 patienter.därför bestämde vi oss för att utesluta denna faktor från analyserna och kunde inte tilldela patienter till en ielsg prognostisk grupp. Graden av samtidig meningeal inblandning detekteras genom cerebrospinalvätska cytologi undersökning beräknas vara 16%, varvid isolerade leptomeningeal lymfom endast representerar mindre än 5% av alla PCNSL.,24,25 Den höga andelen saknade värden i vår kohort kan förklaras av det faktum att spinalflikar för att erhålla cerebrospinalvätska proteinkoncentration eller meningeal involvering ofta inte samlas in i rutinmässig klinisk praxis. Patienter med PCNSL är i början ofta närvarande med rymdkrävande intracerebrala massor med peri-focal ödem och förmodad ökat intrakraniellt tryck. Dessutom har positiva fynd i CSF inga terapeutiska konsekvenser. därför utförs i många centra denna invasiva procedur endast när meningeal involvering misstänks., Således, i en betydande del av patienterna, ielsg poäng kan inte tillämpas helt. Visst är denna brist på enkelhet en begränsning av den poängen.

den tredje begränsningen är att vi inte kan rapportera data från intent-to-treat-populationen, den icke-valda gruppen av patienter som anses sträva efter högdoskemoterapi följt av auto-SCT vid diagnostidpunkten., Därför kan frågan om denna behandlingsmetod eliminerar etablerade riskfaktorer inte besvaras med vår dataset eftersom vi skulle behöva en sådan icke vald patientpopulation för att kunna införa lämpliga interaktionsvillkor till en mycket mer komplex analys.

Sammanfattningsvis behövs prospektiva studier eller kohorter för att få bättre inblick i särskilda lymfomspecifika och förmodligen även patienternas egenskaper som möjliggör riskstratifiering oberoende av den behandling som tillämpas., Fördelen med högdos kemoterapi följt av auto-SCT jämfört med hela hjärnan strålbehandling är för närvarande under utredning i randomiserade studier (nct00863460, NCT01011920). Dessutom kommer en randomiserad multicenterstudie för att jämföra högdoskemoterapi följt av auto-SCT-tillvägagångssätt till en konventionell intensiv poly-kemoterapi-behandling att starta i 2013., Förutom att ge en högre nivå av bevis på effekten av högdoskemoterapi följt av auto-SCT, kommer dessa randomiserade studier också att tillåta oss att analysera behandlingsmodifierare baserade på patient – eller tumörspecifika egenskaper.

fotnoter

finansiering endast interna källor
författarskap och upplysningar Information om författarskap, bidrag och finansiella& andra upplysningar lämnades av författarna och finns med onlineversionen av denna artikel på . www.haematologica.org. – herr talman!,

mottog 14 augusti 2012.
accepterad 3 januari 2013.

prognos för patienter med primärt centrala nervsystemet lymfom efter högdoskemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation