vad är PML och vad orsakar det?
Vid Mellen Center kan vi se PML hos patienter med multipel skleros (MS) som är JC-virus (JCV) positiva och på sjukdomsmodifierande behandlingar som är kända för att öka risken för PML, särskilt natalizumab. Progressiv Multifokal Leukoencefalopati (PML) är en sällsynt men allvarlig hjärninfektion som orsakas av JC-viruset (JCV)., Det uppskattas att minst 50% av den allmänna befolkningen har utsatts för JCV, men infektion är i allmänhet asymptomatisk hos immunkompetenta individer.1, 2 JCV kan dock mutera och infektera hjärnan, särskilt oligodendrogliala celler, och resultera i PML hos patienter med nedsatt immunförsvar, inklusive de som tar vissa sjukdomsmodifierande behandlingar (DMT). Andra möjliga centrala nervsystemet manifestationer av JCV inkluderar cerebellär granulat cell neuronopati, encefalopati, och meningit.3, 4
När ska en läkare ta hand om en MS-patient misstänka PML?,
PML bör misstänkas hos MS-patienter med nya karakteristiska lesioner på MRT eller subakut (utvecklas under veckor eller månader) progressiva neurologiska symtom vid fastställandet av immunosuppressiva läkemedel som är kända för att öka risken för PML. PML bör övervägas hos patienter som utvecklar atypiska MS-lesioner eller på annat sätt typiska nya lesioner för MS medan de behandlas med natalizumab., De kliniska symptomen på PML kan variera signifikant mellan patienter, och kan inkludera svaghet, parestesier, kognitiva eller beteendemässiga förändringar, gång dysfunktion, tal/språk svårigheter, synfältsdefekter, eller beslag. PML kan dock vara asymtomatiska i många månader före klinisk presentation med nya lesioner på MR, så patienterna bör övervakas noggrant via MR och genomgå lumbalpunktion för JCV PCR om det finns misstanke om PML.,
anti-JCV-Antikroppspositiv
om PML misstänks bör kliniker hålla DMT i avvaktan på ytterligare utvärdering, beroende på graden av misstanke. En kliniker kan upprepa en HJÄRNMRI i 1 månad om en ny subkortisk lesion utvecklas, men ytterligare omedelbar utvärdering med ländryggspunktur för JCV PCR är rimlig beroende på patientens JCV-antikroppsstatus och klinisk historia. Även om JCV-antikroppstest i serum kan hjälpa till att bedöma risken för PML, indikerar det inte närvaron eller frånvaron av PML.
Hur diagnostiseras PML?,
diagnosen PML beror på integration av imaging, kliniska och laboratoriebevis, eftersom det inte finns ett enda test som fastställer en diagnos av PML (Tabell 1).2
Hjärnmri visar oftast en eller flera T2/FLAIR hyperintense och T1 hypointense lesioner som involverar subkortikala och juxtakortikala vita substansen (Figur 1). Upp till hälften av patienterna med MS – sjukdomsmodifierande terapiassocierad PML uppvisar svag fälgförbättring med gadoliniumadministration, så detta är inte ovanligt vid tidpunkten för PML-diagnosen.2, 6 PML lesioner kan vara multifokala eller unifocal., MRI-fyndens dynamiska karaktär kan bidra till diagnos, eftersom PML blir osannolikt om MRI-manifestationerna är stabila under veckor till några månader på seriell bildbehandling. Både PML och ett inflammatoriskt svar på viruset kommer att resultera i dynamiska förändringar på MR-bilder, medan statiska fynd är oförenliga med denna sjukdom.
Figur 1-typiska MRI fynd av PML
CSF undersökning är en integrerad del av utvärderingen för PML, men CSF JCV PCR testmetoder har variabel känslighet., Cleveland Clinic Laboratory JCV PCR är ett sändningstest till Mayo Clinic, som rapporterar en lägre detektionsgräns på 10 kopior / mikroliter av CSF.7 En annan ultrakänslig multiplex JCV PCR är tillgänglig via National Institutes of Health.8 om PML är mycket misstänkt och Mayo Clinic CSF JCV PCR är negativ, bör man upprepa lumbalpunktionen för ultrakänslig PCR vid NIH, vilket kräver frusna prover. Cleveland Clinic lab fryser vanligtvis inte CSF vid mottagandet, så specifika instruktioner är nödvändiga (Se bilaga).,
även om diagnos i allmänhet kan fastställas via klinisk historia, MR och CSF-analys, erhålls ibland hjärnbiopsi när diagnosen PML inte har bekräftats. Före biopsi är det värt att upprepa CSF-provtagningen minst en gång om inte progressionshastigheten föreslår behovet av att omedelbart prova vävnad i ett försök att hitta en alternativ diagnos. Histopatologisk undersökning av hjärnvävnad som bekräftar PML kommer att visa karakteristisk demyelinering, bisarra astrocyter och oligodendrogliala nukleära inklusioner som ses med PML., Dessa fynd bör bekräftas med specifik histopatologi eller molekylär analys. Tissue PCR för JCV utförs också i biopsiprover för att stödja förening av hjärnskadorna med JC-virus.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
i processen att utvärdera en patient med misstänkt PML, andra etiologier att överväga inkluderar Posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES), CNS vaskulit, VZV leukoencefalit, neoplasma (metastaser, gliom och lymfom), HSV-encefalit (särskilt vid inställning av anfall och temporala lobskador), autoimmun encefalit och multipel skleros återfall.2
vad är lämplig behandling för natalizumab-associerad PML?
Natalizumab ska omedelbart avbrytas och patienten ska läggas in på sjukhus för akut plasmaferes., Plasmaferes påskyndar clearance av natalizumab, accelererande återställande av leukocyttransmigration över blodhjärnbarriären.9 en kurs på fem 1,5 volymbörser, utförda varannan dag, rekommenderas för att säkerställa att natalizumab-nivåerna reduceras tillräckligt för att möjliggöra lymfocytmigrering i CNS. Modern aferes management använder vanligtvis lägre volym utbyten (dvs 1-volym), som sedan kan kräva fler utbyten. Dessa protokollskillnader bör diskuteras med laboratoriemedicin., Andra CNS-manifestationer av JCV-infektion (cerebellär granulcell neuronopati, meningit och encefalit) bör behandlas på samma sätt.3, 4 men effekterna av plasmaferes på långsiktiga resultat är något oklart.10-12
vad är lämplig behandling för PML i inställningen av andra MS DMT?
sällsynta fall av PML har rapporterats vid användning av andra MS DMT, både oberoende av och efter användning av natalizumab., Vid fastställandet av monoklonal-antikroppsassocierad PML (inklusive rituximab eller ocrelizumab) bör plasmaferes övervägas om PML diagnostiseras inom 2 månader efter läkemedelsadministrering, men bevisen som stöder accelererad läkemedelsclearance är inte lika stark som med natalizumab. För PML i samband med andra MS DMTs (inklusive fingolimod och dimetylfumarat) rekommenderas omedelbart avbrytande av det immunosuppressiva medlet. Om PML diagnostiseras vid inställning av teriflunomid, bör ett accelererat läkemedelsclearance-protokoll (till exempel administrering av aktivt kol) införas., Det finns inga belägg för användning av IVIg eller GM-CSF vid behandling av PML. I anti-CD20-associerade fall av PML kan man dock överväga IVIG-administrering om en patient har låga nivåer av IgG. Denna förvaltningsstrategi gäller även för andra CNS-manifestationer av JCV-infektion.
vad är bevis som stöder användning av andra läkemedel (mirtazapin, maravirok och meflokin) vid behandling av PML?
flera läkemedel har visat in vitro effekter mot JCV-replikation och cellinträde, inklusive mirtazapin och meflokin., Bevisen för deras kliniska effektivitet är dock begränsade.13, 14 Maravirok, en CCR5 kemokinreceptorantagonist, är hypoteser för att minska PML-associerade IRIS, och diskuteras vidare nedan.15 av dessa läkemedel verkar mirtazapin vara den mest lovande, särskilt i natalizumab-associerad PML.Med tanke på dess potentiella överlevnadsfördelar och låg sannolikhet för andra biverkningar än somnolens rekommenderar vi att mirtazapin sätts in 30 till 45 mg dagligen, med en maximal dos på 60 mg dagligen (Tabell 2)., Vi rekommenderar inte rutinmässig användning av meflokin vid denna tidpunkt på grund av potentiella psykotropa biverkningar.,iv id=”291b65a558″>
* immunrekonstitution inflammatoriskt syndrom
vad är iris och varför ska vi göra det?oroa dig för det?,
även om immunrekonstituering är önskvärd för behandling av PML och resulterar i bättre resultat, är Immunrekonstitution inflammatoriskt syndrom (IRIS) en potentiellt farlig mängd akut och ibland fulminant inflammation i hjärnan som ska behandlas.IRIS följer vanligtvis utsättande av immunsuppression och orsakar klinisk försämring i samband med patientens immunsvar som reagerar på den nyligen erkända JCV-infektionen i CNS. Svår IRIS kännetecknas i allmänhet av både klinisk och radiografisk försämring.,
Mellen Center Approach: PML diagnos& hantering
hjärna MRI kan visa gadolinium förbättring vid platsen för PML lesioner på grund av nedbrytning av blod hjärnbarriären från det inflammatoriska svaret. Den ökande graden av inflammatorisk aktivitet som ses med IRIS ger dålig prognos och motiverar därför behandling.11, 14 specifikt är immunsvaret mot JCV-infekterade oligodendroglia hypotes att skada oinfekterade oligodendroglia., Det är också viktigt att beakta tidig MS-sjukdomsaktivitet som en möjlighet under månaderna efter PML, men inom 6 månader efter diagnos är Mr-förändringar sannolikt relaterade till PML och/eller IRIS.
vad är behandlingen för PML-relaterade IRIS?
i allmänhet hanteras IRIS med intravenös metylprednisolon för att undertrycka immunsvaret och därför dess potentiellt farliga hjärninflammation. Med tanke på behovet av immunrekonstituering för kontroll av JCV-infektion kan balansen mellan immunsvaret mot JCV-infektion och immunosuppression till måttlig IRIS vara utmanande.,14 Om en patient med PML utvecklar kliniska symtom på IRIS och MRT bekräftar inflammation (dvs öka i T2 hyperintensities, oftast med gadolinium förbättring), IV metylprednisolon bör administreras (1g IV dagligen i 3 dagar). Periodisk klinisk och MRI-omprövning bör utföras för att följa svaret på behandlingen, och IV metylprednisolon kan upprepas var 4: e vecka om det behövs för kliniska manifestationer av IRIS. Isolerade Mr-förändringar utan klinisk försämring motiverar inte nödvändigtvis förändringar i hanteringen.,
Maravirok, en CCR5 kemokinreceptorantagonist, antas minska svårighetsgraden av IRIS genom att minska rekryteringen av CCR5-positiva lymfocyter i centrala nervsystemet.14, 15 den kliniska effekten av maravirok har inte fastställts, även om det finns fallrapporter som tyder på potentiell nytta.17, 18 potentiella biverkningar inkluderar hepatotoxicitet, infektioner och överkänslighetsreaktioner i huden, som kan vara allvarliga. Vi rekommenderar att du startar maraviroc, 300mg två gånger om dagen, vid tidpunkten för PML-diagnosen.
vilka är de vanliga komplikationerna av PML?,
Depression ses vanligen hos patienter som utvecklar PML och bör behandlas med antidepressiva medel och psykoterapi. Med tanke på den potentiella antivirala nyttan av mirtazapin anses detta ofta som en förstahandsbehandling av depression. Anfall ses ibland, även om det kan vara subtilt, särskilt om de uppstår från de främre eller temporala loberna. Även om vissa kliniker använder antiepileptiska mediationer profylaktiskt, rekommenderar vi i allmänhet mot detta tillvägagångssätt och börjar istället antiepileptiska läkemedel först efter att ett bekräftat anfall har inträffat.,
vad är prognosen för PML sekundär till MS-terapier?
om patienter kan övervinna den initiala PML-infektionen och efterföljande IRIS, är den långsiktiga prognosen variabel men kan vara bra. I allmänhet är resterande neurologiska underskott vanliga. Hos patienter med natalizumab-associerad PML uppskattas överlevnaden till cirka 75% totalt.19, 20 faktorer i samband med bättre prognos inkluderar yngre ålder vid diagnos och lägre Pre-PML funktionshinder. Tidigt erkännande och diagnos av asymtomatisk PML med lämplig förvaltning ger också bättre prognos.,19 klinisk stabilitet tar emellertid normalt 3-6 månader efter det att diagnosen PML har gjorts.20
bilaga: laboratorieprocedurer för NIH JCV PCR-testning
om en läkare önskar skicka ett CSF-prov för ultrasensitiv JCV PCR vid NIH, måste flera ytterligare steg vidtas:
- Cleveland Clinic lab bör instrueras att frysa minst en 1ml alikvot av CSF vid mottagandet och att det måste frysas för transport
- klinikern ska beställa ett extra rör och informationen i Cleveland Clinic lab ska kommentarsektionen ska fyllas i av epic Smartphrase ”.,nihjcv”, som ska vara tillgänglig för alla Mellen Center läkare. Denna SmartPhase innehåller all nödvändig information om testet, Provhantering och fraktinstruktioner.
- en särskild blankett för NIH måste fyllas i angående patientens historia och prov som skickas och ska skickas till Cleveland Clinic lab med provet. Dessa former finns på Cleveland Clinic Neurological Institute delad enhet på ”S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testing at NIH forms”, tillsammans med detaljerade leveransanvisningar för provet.,
erkännande:
vi vill tacka Dr.David Clifford Från Washington University i St. Louis för hans engagemang i utvecklingen av denna Mellen-strategi.
Lämna ett svar