onormal Vänsterkammarmekanik av ventrikulära ektopiska slag

frekventa prematura ventrikulära sammandragningar (PVC) har identifierats som en reversibel orsak till nonischemisk kardiomyopati, kallad PVC-inducerad kardiomyopati.1-7 onormal LV mekanik har varit inblandad som en viktig mekanism som ansvarar för denna kardiomyopati., Vi försökte förstå sambandet mellan PVC-relaterade förändringar i vänsterkammarmekanik, slagvolym och kontraktilitet (dP / dtmax) på olika platser och kopplingsintervaller (prematuritet). Vi hypoteser att kortare PVC-kopplingsintervaller skulle resultera i större LV-dysynkron och att det högra ventrikulära (RV) apex-ursprunget skulle ha en högre grad av LV-dysynkron jämfört med ett LV-eller RV-utflödeskanal (RVOT) ursprung., För att testa denna hypotes använde vi vår nya prematur pacing algoritm för att simulera PVC vid önskad frekvens och kopplingsintervall från olika epikardiella platser och med olika kopplingsintervall.7

Metoder

Under narkos med isofluorane, 7 friska kvinnliga hundar genomgick en vänster torakotomi att tillåta implantation av epicardial bipolär leder (Greatbatch CRT-Myopore, Frisco, TX) i RV apex, RVOT, LV gratis väggen, och vänster förmaks bihang att införa RV, RVOT, LV Pvc, och för tidig förmaksflimmer sammandragningar (PACs), respektive., Pacing utgång programmerades två gånger spänningströskel vid 0,4 till 0,5 ms i varje ventrikulär plats och vänster atriell appendage. Ekokardiografiska bilder, LV SV, och dP/dtmax erhölls perioperatively med öppna bröstet djur under en pacing protokoll (Tabell i i Data Tillägg), som består av snabba ventrikulär och atrial pacing på 400 ms (150 slag per minut), Pvc i en pentageminal mönster på 200, 250, 300 och 375 ms från LV gratis väggen, RVOT och RV apex, och PACs i pentageminal mönster på 200 ms använder vår tidig stimulering algoritm.,7

ekokardiografi

en kort axelvy (Mid LV vid nivån för papillära muskler) förvärvades med ett kommersiellt system (5MHz probe Vivid-7, Vingmed-General Electric, Fairfield, CT) under pacing-protokollet som beskrivits ovan. Radiell stam förvärvades från Mid-LV kortaxel vy som tidigare beskrivits för att bedöma LV mekanik.,8 kortfattat användes bildhastigheter på 70 till 90 Hz för förvärv, och endokardiella och epikardiella gränser spårades manuellt för att skapa en intresseregion som justerades och ritades om vid uppspelning om det krävdes för att uppnå optimal spårning (GE EchoPac BT11, Horton, Norge). QRS-till-topp radiell belastning (ms) mättes i 6 olika LV segment vid baseline och under PACs och Pvc bara. LV-dysynkron i ektopisk takt enbart utvärderades genom dispersionen av QRS-to-peak-stammen mellan alla segment (tidigast—sista QRS-to-peak-stammen)., Radiell stamanalys utfördes i minst 1 PVC-takt av en blindad läsare.

LV SV och dP/dtmax

en impedansbaserad multipolär kateter (Ventrikath 507 5F, Millar Inc, Houston, TX) infördes i LV genom en höger halspulsåder cutdown för att bedöma akuta förändringar i sv och dP / dtmax under pacing protokoll. En kontinuerlig hemodynamisk inspelning möjligt för oss att skaffa SV och dP/dtmax i minst 10 PVC-beats. Alla hemodynamiska mätningar gjordes under generell anestesi.,

Alla förfaranden som godkändes av McGuire Institutionella Djurens Skötsel och Användning Kommittén (IACUC) i enlighet med bestämmelserna i USDA djurskyddslagen Föreskrifter och Standarder, PHS Policy, Handbok för Skötsel och Användning av försöksdjur, och VA Politik.,

Statistisk Analys

Upprepade åtgärder ANOVA modeller användes för varje utfall (dispersion av QRS-till-topp stam, SV, och dP/dtmax), och alla modeller ingår kopplingen intervall (200, 250, 300, 375 och 400 ms), plats (LV, RV, RVOT och vänster förmaks), och samspelet mellan de båda variablerna. Dessa modeller användes för att uppskatta medel-och 95% konfidensintervall för varje kombination av PVC-kopplingsintervallet och PVC-platsen., Skillnader i beräknade medelvärden och 95% konfidensintervall för varje PVC-kopplingsintervall och-läge rapporteras i tabellerna II-VII i Datatillskottet. I dessa jämförelser gjordes en justering av Bonferroni för att kontrollera felfrekvensen typ I i varje övergripande jämförelse. Omnibus-tester utfördes över alla PVC-kopplingsintervaller för varje PVC-plats och vice versa. Statistisk signifikans på alla omnibus-tester bestämdes vid 0.05-nivån. Statistisk analys utfördes med hjälp av SAS / STAT Software (SAS Institute Inc, Cary, NC).,

resultat

LV mekanik

dispersionen av QRS-to-peak radiell stam (LV dyssynkron) i för tidig ventrikulär kontraktion var signifikant relaterad till kopplingsintervallen (P=0,0002). LV-dysynkroni ökade från alla PVC-platser eftersom PVC-kopplingsintervallet ökade från 200 till 375 ms (tabell; Figur 1A). Vid längre PVC-kopplingsintervaller noterades sålunda större LV-dyssynkron under själva ektopisk beat. Detta är visuellt tydligt som visas i representativa prover (filmer i och II i Datatillskottet)., Alla Bonferronijusterade parvisa jämförelser av kopplingsintervallen vid varje plats ingår i tabell II i Datatillägget.

betydande skillnader i LV-dysynkroni under PVC observerades inte mellan olika ursprungsorter (figur 2a). Dessa beräknade medel visas i tabellen, medan detaljerade jämförelser av spridningen av QRS-to-peak radiell stam mellan alla PVC-platser separat med PVC-kopplingsintervall noteras i tabell III i Datatillskottet.,

vidare visade QRS-to-peak radialstammen under snabba ventrikulära pacing-slag vid 400 ms en signifikant lägre LV-dysynkron jämfört med PVC vid ett kopplingsintervall på 375 ms oavsett ursprungsort (P<0.0001, Figur 1A, Tabell II i Datatillskottet). Exempel visas i figur 3a – 3C och filmer I-III i Datatillskottet.

För tidiga atriella sammandragningar orsakade inte LV-dysynkron jämfört med sinusrytm (P>0,05; medeldispersion av QRS-to-peak radialstam i PAC: 38 ms kontra sinusrytm: 25,1 ms ; figur 3D och 3E). Däremot orsakade PVC från vilket ursprung som helst vid ett 375 ms-kopplingsintervall en statistiskt större grad av LV-dysynkron jämfört med PACs (P<0.0001) och sinusrytm (P=0.0001, tabell; figur 3b och 3D; tabell III i Datatillskottet; filmer II och IV i Datatillskottet).,

sv och dP/dtmax

SV och dP/dtmax var signifikant olika mellan olika PVC-kopplingsintervall och PVC-platser (P<0,0001, tabell; figurerna 1b och 1C och 2B och 2C). Ju längre PVC-kopplingsintervallet desto större är ökningen av sv och dP/dtmax. Efter justering för flera jämförelser fanns det signifikanta skillnader i SV och dP / dtmax mellan olika kopplingsintervall vid varje PVC-plats (tabell; tabell IV och VI i Datatillskottet)., För ett givet kopplingsintervall observerades också signifikanta skillnader i SV och dP/dtmax mellan olika PVC-platser, med det största Sv-och dP/dtmax i PVC-ursprunget (tabell; tabellerna V och VII i Datatillskottet).

oavsett plats visade PVC vid ett kopplingsintervall på 375 ms signifikant lägre SV och dP / dtmax jämfört med snabb ventrikulär pacing vid en liknande cykellängd på 400 ms (P<0,0001; Figur 1b och 1C eller tabellerna IV och VI i Datatillskottet)., På samma sätt hade ett Pac (200-ms kopplingsintervall) med R–R-intervall på 290 till 430 ms en signifikant lägre SV och dP / dtmax jämfört med snabb atriell pacing vid 400 ms (P<0,0001).

diskussion

denna studie ger en förståelse för de akuta förändringarna i LV mekanik och LV dyssynkron under ektopisk beats av olika prematuritet och olika ursprung (PACs och PVC från flera platser) i strukturellt normala hund hjärtan., De akuta hemodynamiska effekterna av PACs och PVC från olika platser (RV och LV apex och LV free wall) och kopplingsintervaller har studerats i isolerade hundhjärtan,9 emellertid har akuta förändringar i LV mekanik under PVC aldrig studerats i intakt djur.,

Våra viktigaste resultaten är (1) LV dyssynchrony, SV, och dP/dtmax öka med prematura ventrikulära sammandragningar på längre koppling intervall oberoende av platsen för ursprung; (2) LV dyssynchrony är liknande mellan ventrikulära ektopiska slag från olika ursprung (RV apex, RVOT, och LV gratis vägg) på identiska koppling intervaller; och (3) tidig förmaksflimmer sammandragningar (R–R-intervall, 290-430 ms) och snabbt förmaksflimmer/ventrikulära-tempo slår på 400 ms har betydligt bättre LV mekanik, SV, och dP/dtmax än Pvc på 375 ms oberoende av PVC ursprung.,

dessa fynd visar att LV-dysynkron under ventrikulära ektopiska slag i det intakta hjärtat huvudsakligen är beroende av kopplingsintervallet (prematuritet) snarare än ursprungsstället., Dessutom, den lägre LV mekanik och hemodynamik med PVC vid 375 ms jämfört med snabba ventrikulära pacing beats vid 400 ms och prematura förmaks sammandragningar tyder på att dessa negativa förändringar orsakade av prematura ventrikulära ektopiska beats är inte enbart på grund av en onormal aktiveringssekvens (finns också med snabb ventrikulär pacing vid 400 ms) eller prematuritet (finns också med PACs), utan snarare en kombination av båda.

i motsats till sv och dP / dt visade inte LV-dyssynkroni någon statistisk skillnad mellan PVC-ursprung., Vi kan bara spekulera om att den minsta icke-statistiska skillnaden i LV-dysynkroni mellan PVC-ursprung kan leda till en något större skillnad i dP / dt och SV som når statistisk signifikans i stället för flera mått på sv och dP / dt (10-30 PVC-slag) som inte utfördes för LV-dysynkroni (1-2 PVC-slag)., inkluderar (1) onormal LV mekanik orsakar störningar och progression av dyssynergy av LV kontraktion och som resulterar i LV dysfunction4,10; (2) postextrasystolic potentiering (ökad kontraktilitet som följer av ett förmaksflimmer eller ventrikulär extrasystole) i samband med akut intracellulära Ca2+ överbelastning och ökad hjärtinfarkt syreförbrukning,11,12, som har ett omvänt förhållande med PVC koppling intervall (kortare koppling intervaller har en ökad intracellulär Ca2+och postextrasystolic potentiation9,12,13); (3) autonom oregelbundenhet; och (4) takykardi på grund av en kort R-att-PVC-intervall., Takykardi som en enda mekanism för PVC-inducerad kardiomyopati är dock osannolikt inte bara på grund av den genomsnittliga hjärtfrekvensen i vår PVC-inducerad kardiomyopati modell var signifikant lägre (130±13 slag per minut) än vad som beskrivs i takykardi-inducerad kardiomyopati modeller (hjärtfrekvens >180 slag per minute14,15) men också på grund av frånvaron av histologiska och mitokondriella abnormiteter som är karakteristiska för takykardi-inducerad kardiomyopati och andra HF-modeller.,7

få små kliniska studier har försökt förstå om några specifika PVC-funktioner, såsom PVC-börda, kopplingsintervall, ursprung och QRS-varaktighet, har någon direkt koppling till utvecklingen av PVC-inducerad kardiomyopati.Hittills har endast PVC-börda, epikardiellt ursprung och QRS-varaktighet visat sig vara förknippade med en högre förekomst av PVC-inducerad kardiomyopati, 16-18 medan effekterna av olika PVC-ursprung (LV,RV, utflöde) och kopplingsintervaller fortfarande är dåligt förstådda., Del Carpio et al19 visar inte på någon korrelation mellan PVC-kopplingsintervall och LV-dysfunktion, medan Sun et al21 fann en högre förekomst av LV-dysfunktion hos kortkopplade PVC (definierad som RR’/rr<0.6) hos barn, och Olgun et al20 visade att interpolerade PVC korrelerade oberoende med PVC-inducerad kardiomyopati (trots en högre PVC-börda)., Vi postulerar att dessa inkonsekventa resultat19-21 härrör från den inkonsekventa bedömningen av kopplingsintervallet, små antal (50-70) av patienter och observationsdesign av dessa kliniska studier tillsammans med signifikant variabilitet i PVC-ursprung (endokardiell kontra epikardiell; RV kontra RVOT mot LV), PVC-börda och QRS-varaktighet mellan enskilda patienter.,

i akuta hundstudier är kopplingsintervallet känt för att bestämma graden av postextrasystolisk potentiering i följande slag efter PVC oavsett plats (RV eller LV), med ett kortare PVC-kopplingsintervall associerat med en större postextrasystolisk potentiering efter för tidiga atriella eller ventrikulära sammandragningar.9,13 däremot visar våra resultat att LV-dyssynkron under den för tidiga ventrikulära sammandragningen i sig är signifikant större i senkopplade snarare än kortkopplade PVC oavsett plats., Dessa fynd ger insikter om den möjliga rollen av PVC-kopplingsintervall i utvecklingen av PVC-inducerad kardiomyopati: en större LV systolisk dysfunktion i senkopplade PVC skulle stödja en primär mekanistisk roll för LV-dysynkron, medan en allvarligare LV-dysfunktion med kortkopplade PVC skulle indikera en alternativ mekanism. Våra data ger inte avslutande bevis för att PVC-ursprung (dvs RVOT, RVA eller LV free wall) inte har någon inverkan på utvecklingen av LV-dysfunktion, men om det finns någon effekt är bidraget sannolikt litet., Vi tror att endast en storskalig prospektiv studie av patienter med frekvent PVC och PVC-inducerad kardiomyopati eller användning av etablerade djurmodeller med en strikt kontroll av viktiga PVC-funktioner kan kunna bedöma effekten av PVC-ursprung och kopplingsintervall vid utvecklingen av PVC-inducerad kardiomyopati.

begränsningar

1. epikardiella PVCs. Vi bedömde LV mekanik epikardiell ursprung PVC endast., Det är tänkbart att PVCs endokardiella ursprung skulle leda till olika sårbarhet för LV-dysfunktion på grund av olika ventrikulära aktiveringsmönster från närmare närhet till His-Purkinje-systemet. Ändå förväntar vi oss att dessa fynd är tillämpliga hos människor eftersom hund och Human endokardiell his-Purkinje ledningssystem är likartade.22

2. variabilitet för Pac-kopplingsintervall. PACs vid ett fast kopplingsintervall kommer att ha olika R-R-intervall beroende på atrioventrikulär nodal ledning., Att jämföra SV och dP / dtmax i PACs och PVC kan således ha begränsningen att inte uppnå identisk prematuritet på grund av variationen i atrioventrikulär ledning med PACs. Vi trodde att denna begränsning minimerades genom att bedöma PVC vid flera kopplingsintervaller.

3. longitudinell stam. Bedömningen av den globala longitudinella stammen har framkommit som en viktig markör för myokardiell funktion som verkar vara additiv till ejektionsfraktion.,23 djurmodellen i denna studie möjliggjorde inte förvärv av de apikala vyer (på grund av dåliga perioperativa apikala fönster) som krävdes för generering av global longitudinell stam. Radialstammen anses dock vara den mest känsliga metoden för att bedöma tidpunkten för toppkontraktion, vilket är kritiskt för att bedöma LV-dysynkron. Eftersom dessa experiment utfördes i normala hjärtan är det osannolikt att signifikant variation skulle vara närvarande i andra hjärtområden.

4. denna studie utfördes under generell anestesi i strukturellt normala hundens friska hjärtan., Således kan vi inte anta att liknande resultat förväntas i onormala hjärtan. Ytterligare studier krävs för att förstå effekten av PVC-kopplingsintervall och ursprung i andra kardiomyopatimodeller.

5. denna studie visar akuta förändringar i LV-dysynkroni under PVCs själv och visar inte en orsakseffekt av LV-dysynkroni vid PVC-inducerad kardiomyopati., Men våra resultat gör argumentet om behovet av att studera effekterna av olika PVC-kopplingsintervaller eftersom LV-dysfunktion bör skilja sig mellan långkopplad och kortkopplad PVC om LV-dyssynkron skulle vara en viktig del av mekanismen för PVC-inducerad kardiomyopati.

6. numerisk konvergens för de modeller som bedömer dP / dtmax och strokevolym var endast möjlig i samma korrelation och homogen variansmodell., En bedömning av SD från dP / dtmax och slagvolymen över de möjliga kombinationerna av plats-och kopplingsintervaller visar varierar från 105 till 1000 respektive 1.8 till 7.2 (respektive). Således kan heterogeniteter förekomma i dessa data, men även om dessa antaganden kanske inte håller, kommer de problem som uppstår genom att ignorera dessa antaganden att ha mer effekt på SEs, och därmed säkra intervall och P-värden, snarare än trenderna i metoderna för dessa resultat., Spridningen av QRS-to-peak-stammen befanns vara tillräckligt homogen jämfört med en heterogen förening symmetrisk struktur med hjälp av AICC (Akaikes informationskriterier korrigerade) som modellvalsmått.

slutsatser

För tidiga ventrikulära sammandragningar med längre snarare än kortare kopplingsintervaller visar en mer uttalad LV-dyssynkron i strukturellt normala hjärtan, medan PVC-ursprung har minimal inverkan på graden av LV-dysynkron., LV-dysynkron under PVC kan inte hänföras till prematuritet eller onormal ventrikulär aktivering ensam, utan snarare en kombination av båda. Dessa fynd tyder på att frekventa långkopplade PVC kan resultera i en mer uttalad kardiomyopati, om LV-dysynkroni är den primära mekanismen som är ansvarig för PVC-inducerad kardiomyopati.

bekräftelser

Vi vill erkänna Katrina Stumpf och Maureen Howren för deras ovillkorliga vård av dessa djur och engagemang för att slutföra denna studie.,

fotnoter