mot bakgrund av det utvecklande landskapet av adjuvant terapi i melanom och bristen på överlevnad nytta av CLND, blir det viktigt att undersöka eventuella konsekvenser av utelämnande CLND, och om det är möjligt att stratifiera positiva sentinel nod patienter på grundval av information hämtad från sentinel lymfkörtelbiopsi . Verver et al., i en retrospektiv analys från nio EORTC melanom gruppcentra, visade att adekvat stratifiering av patienter med sentinel lymfkörtlar var möjligt baserat på sårbildning och tumörbörda kategori, med 1 mm är tröskeln för att skilja mellan låg-/mellan – och högriskpatienter . I synnerhet kan identifiering av låg-, mellan – och högriskpatienter hjälpa till att välja adjuvant terapi i klinisk praxis.,
för detta ändamål visades den terapeutiska effekten av adjuvant behandling med IFN-α för behandling av patienter med AJCC stadium II–III kutant melanom både när det gäller sjukdomsfri överlevnad och, i lägre utsträckning, OS redan i två pivotala metaanalyser ., På senare tid har ett antal studier undersökt adjuvant terapi med nyligen införda behandlingar, och därför sedan 2011 har behandlingen av avancerat eller metastatiskt melanom genomgått en slags revolution med introduktionen, som också nyligen har utvärderats i en adjuvant inställning i ett antal randomiserade kliniska prövningar (Tabell 2) .,
Vemurafenib
fas III, internationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad BRIM8-studie utvärderad adjuvant vemurafenib monoterapi i monoterapi i melanom. Totalt tilldelades 498 patienter med histologiskt bekräftat Stadium IIIC–IIIA–IIIB eller stadium IIIC BRAFV600 mutationspositivt melanom som hade blivit fullständigt resekterat slumpmässigt till antingen två gånger dagligen adjuvant oral vemurafenib eller placebo i 52 veckor., Primär endpoint var sjukdomsfri överlevnad, som utvärderades separat i varje kohort. Medianuppföljningen var 33, 5 månader hos patienter med stadium IIIC och 30, 8 månader hos patienter med stadium IIIC–IIIA-IIIB-sjukdom. I den tidigare kohorten var median sjukdomsfri överlevnad 23, 1 månader (95% ki 18, 6-26, 5) med vemurafenib och 15, 4 månader (95% ki 11, 1–35, 9) med placebo (HR: 0, 80, 95% ki 0, 54–1, 18; p = 0, 26). I den senare kohorten (patienter med stadium IIIC–IIIA–IIIB-sjukdom) uppnåddes inte median sjukdomsfri överlevnad i vemurafenibgruppen jämfört med 36, 9 månader(95% ki 21.,4–Ej uppskattat) i placebogruppen (HR: 0, 54; 95% CI 0, 37-0, 78; p = 0, 0010); statistisk signifikans uppnåddes dock inte på grund av den prespecificerade hierarkiska förutsättningen för den primära sjukdomsfria överlevnadsanalysen. Dessutom tyder den särskilda utvecklingen av den sjukdomsfria överlevnadskurvan i vemurafenib-gruppen, som visar en ökning av förekomsten av återfall efter en viss tid på behandlingen, på att enbart BRAF-hämmare kanske inte är tillräckliga för att förhindra återfall., Dessa fynd tyder på att adjuvant vemurafenib kanske inte anses vara en optimal behandlingsregim hos denna patientpopulation.
Dabrafenib + trametinib
I den randomiserade COMBI-AD fas III-studien, patienter med opererande BRAFV600-mutant steg III melanom (IIIA med inlåning mer än 1 mm, IIIB–IIIC) fick i uppdrag att 12 månaders adjuvant dabrafenib + trametinib eller placebo . Vid en medianuppföljning på 2, 8 år var den uppskattade 3-åriga frekvensen av återfallsfri överlevnad (RFS) 58% med kombinationsbehandling jämfört med 39% med placebogruppen (HR: 0, 47, 95% ki 0, 39-0.,58; p < 0.001). De 3-åriga OS-nivåerna var 86% respektive 77% (HR: 0, 57, 95% CI 0, 42–0, 79; p = 0, 0006), men denna förbättringsnivå korsade inte gränsen för den förspecificerade interimsanalysen för att hävda statistisk signifikans (baserat på en förspecificerad tröskel på p = 0, 000019). Frekvensen av avlägsen metastasfri överlevnad och frihet från återfall var också högre med dabrafenib + trametinib jämfört med placebo.,
vid American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018-mötet omorganiserades de patienter som ingick i COMBI-AD-studien enligt det nya AJCC 8th edition-systemet. Fördelen med dabrafenib + trametinib observerades över alla AJCC 8th edition-undergrupper i resekterade högrisk-stadium III-melanompatienter, även om det var mindre uppenbart och inte nådde statistisk signifikans för stadium IIIA.
en biomarkörsanalys av COMBI-AD-studien presenterades nyligen. MAPK pathway genförändringar korrelerade inte med resultat, medan immun genuttryck signaturer (t. ex., IFN-γ) var starkt prognostiska i båda armarna. Hög tumörmutationsbörda gav positivt prognostiskt värde till IFN-γ-signaturen i placeboarmen, medan den i kombinationsarmen identifierade patienter med längre RFS oberoende av tumörmutationsbörda. Anmärkningsvärt, vid denna analys var frekvensen av loco-regional återfall (utan avlägsen inblandning) med dabrafenib + trametinib 32% jämfört med 43% med placebo. Andelen avlägsna återfall var 59% respektive 51%.
ipilimumab
Eggermont et al., genomfört en fas III studie för att utvärdera adjuvans ipilimumab (10 mg/kg) hos patienter med fullständig resektion av stadium III melanom . Patienterna randomiserades till ipilimumab (n = 475) eller placebo (n = 476) i upp till 3 år eller tills sjukdomsåterfall eller en oacceptabel nivå av toxiska effekter inträffade. Vid en medianuppföljning på 5, 3 år var RFS (primär endpoint) 5 år 40, 8% med ipilimumab och 30, 3% med placebogruppen (HR: 0, 76, 95% CI 0, 64–0, 89; p < 0, 001). Vid 5 år var OS-nivåerna 65, 4% respektive 54, 4% (HR: 0, 72, 95, 1% ki 0, 58–0.,88; p = 0, 001) och frekvensen av avlägsen metastasfri överlevnad var 48, 3% respektive 38, 9% (HR: 0, 76, 95, 8% CI 0, 64-0, 92; p = 0, 002). Biverkningar av grad 3-4 rapporterades hos 54, 1% av patienterna i ipilimumab-gruppen och hos 26, 2% av dem som fick placebo; immunrelaterade biverkningar av grad 3-4 förekom hos 41, 6% av patienterna (dödliga i fem fall, 1, 1%) i ipilimumab-gruppen jämfört med 2, 7% av dem som fick placebo., Författarna drog slutsatsen att ipilimumab kan utgöra en effektiv adjuvant terapi för högriskstadium III melanom, även om de höga nivåerna av immunrelaterade biverkningar med ipilimumab kan utgöra ett problem.
Nivolumab
i en randomiserad, dubbelblind, fas III-studie, Weber et al. utvärderade effekten av nivolumab jämfört med ipilimumab för adjuvant behandling hos patienter med resekterat avancerat melanom ., Totalt tilldelades 906 patienter som genomgick fullständig resektion av stadium IIIB, IIIC eller IV melanom antingen nivolumab (3 mg/kg varannan vecka) eller ipilimumab (10 mg/kg var tredje vecka i fyra doser och sedan var 12: e vecka) under en maximal period av 1 år. I närvaro av återfall kan patienter övergå till pembrolizumab om de randomiseras i placeboarmen eller upprepa pembrolizumab (återfall mer än 6 månader efter avslutad behandling). Vid en minsta uppföljning på 18 månader var den 12-månaders RFS högre med nivolumab än med ipilimumab (70, 5% vs 60, 8%; HR: 0, 65, 97, 56% ki 0, 51–0.,83; p < 0.001). Behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3-4 rapporterades hos 14, 4% av patienterna på nivolumab och 45, 9% av patienterna i ipilimumab-gruppen, med en lägre utsättningstakt för biverkningar med nivolumab (9, 7% mot 42, 6%). Dessa data visade att tilläggsbehandling med nivolumab bland patienter som genomgår resektion av stadium IIIB, IIIC eller IV melanom kan resultera i längre RFS och en lägre grad 3-4 ogynnsamma händelser jämfört med adjuvant ipilimumab.,
Pembrolizumab
I Samhället för malignt Melanom Forskning (SMR) 2018 möte, prognostiska och prediktiva värdet av AJCC-8 iscensättning i KEYNOTE-054 prövning av pembrolizumab presenterades . Anmärkningsvärt är att tillämpningen av AJCC-8-klassificeringen gjorde det möjligt att identifiera undergrupper med olika 1 års RFS (steg IIIA: 92,6%; steg IIID: 42,1%), och därför verkar AJCC-8-scenen vara en stark prognostisk faktor., Emellertid observerades nyttan av pembrolizumab över alla AJCC-8-undergrupper i resekterade högrisk-stadium III-melanompatienter, vilket tyder på att sub-staging inte behåller någon prediktiv betydelse när adjuvant terapi administreras.
Lämna ett svar