Magnesium för behandling av akuta Lacunar Stroke syndrom

de flesta kliniska prövningar för akut stroke har antingen grupperat lacunar stroke syndrom tillsammans med kortikala syndrom eller har till och med uteslutit dem. Den intravenösa Magnesiumeffekten i Stroke (IMAGES) randomiserad klinisk trial1 inkluderade alla strokesyndrom men införlivades i protokollet en preplanerad subgruppsanalys av kortikal kontra icke-kortisk stroke., De slutliga resultaten av bilder visade att randomiserad behandling med MgSO4 inte minskade den globala utfallsfrekvensen (primär slutpunkt) jämfört med placebo.1

den planerade interaktionsanalysen visade en signifikant fördel i den fördefinierade undergruppen av patienter med icke-kortisk stroke. Detta var en oväntad men biologiskt rimlig fördelaktig effekt av MgSO4. Mg, i jämförelse med flera andra putative neuroprotectants, hade tidigare visat sig ge vit materia skydd.,2 post hoc-analys av bilder data indikerade att effekten vid subkortisk stroke var störst hos patienter med lakunärt kliniskt syndrom (Lacs) (oddskvot 0, 70; 95% CI, 0, 53 till 0, 92) och bekräftade en signifikant interaktion mellan behandling och LACS (P=0, 005).1 bilder rapporterade också en signifikant interaktion mellan behandlingseffekten och utgångsvärdet för det genomsnittliga arteriella blodtrycket (MABP) (P=0, 02), med fördel hos patienter med högre MABP än medianvärdet i en post hoc-analys. Eftersom Mg är känt för att sänka BP, kan effekten av Mg på Laks alternativt medieras genom att minska BP akut.,

i denna vidare analys syftade vi till att bekräfta eller motbevisa de oväntade men biologiskt rimliga resultaten av bilder. I synnerhet undersökte vi om interaktionen mellan Mg-behandling och Laks är relaterad till förvirrande faktorer som kan ha orsakat den uppenbara nyttan hos LAKSPATIENTER. Vi undersökte beskrivande statistik, mg behandlingseffekt på resultatet, och potentiella interaktioner inom undergruppen av patienter med laks.,

ämnen och metoder

bilder var en akademiskt organiserad och sponsrad, randomiserad, multicenter, internationell studie av akut strokebehandling med MgSO4. Det varade > 6 år från 1997 och godkändes av de deltagande institutionernas forskningsetiska kommittéer. Från >100 centra, bilder randomiserade 2589 patienter, och effektdataset inkluderade 2386 patienter. Behandlingen påbörjades inom 12 timmar efter strokedebut och fortsatte i 24 timmar., Globalt resultat bedömdes vid dag 90±7 genom en kombination av Barthelindexet (BI) 3 och modifierat Rankin-poäng (mRS),4 med positivt resultat definierat som BI >90 eller mRS< 2.

Stroke kategoriserades i subtyper baserat på neurologiska tecken som samlades in vid baslinjen. Utredare dokumenterade förekomsten av motorunderskott för varje ansikte, arm och ben; dysfasi; hemianopi; hjärnstammen tecken; ouppmärksamhet/försummelse; och hemisensorisk förlust., Protokollet krävde inte förbehandling bekräftelse av den kliniska diagnosen genom avbildning, vilket var tillåtet fram till dag 7. Kända hemorragiska stroke exkluderades endast när avbildningsstudier hade visat detta före randomisering. Metoden som användes för Lacs-klassificering i images-försöket valdes för att vara enkel men robust. Alla patienter med både arm-och bensvaghet men utan kortikala egenskaper (sensorisk ouppmärksamhet eller dysfasi), hemianopi, ataxi eller hjärnstammen ansågs ha haft lacunar stroke. Patienter med monopares antogs ha ETT kortikalt syndrom.,1 Denna metod möjliggör inkludering av endast 2 av de klassiska lacunar syndromen (ren motorslag och sensorimotorslag) och motsvarar inte strikt klassificeringssystemet Oxfordshire Community Stroke Project5.

konventionella neurologiska stroke svårighetsgrad poäng utvärderades inte i bilder. En bild stroke scale (ISS) genererades från de ursprungliga neurologiska tecknen.6 ISS varierar från 0 till 16; för lacunar stroke syndrome subset var medianpoängen 5 (intervall 3 till 9, interquartile intervall 4 till 5).,

statistisk analys

interaktionen mellan baslinjevariabler och Mg-behandling på det globala resultatet testades efter justering för stratifieringsvariabler (åldersgrupp, symptomsida, tid från början till randomisering och stroketyp) i bilderna effektdataset med användning av en bivariat logistisk-regressionsmodell. Effekten av Mg på det globala resultatet (justerat för stratifieringsvariabler) utvärderades separat för varje undergrupp av baslinjevariabler som hade ett interaktionssannolikhetsvärde <0, 1., Vi testade om interaktionen mellan Mg-behandling och Laks identifierade i post hoc-analys av originalbilderna article1 förblev statistiskt signifikant efter ytterligare justering för kön, ISS och variabler som hade visat en signifikant interaktion med behandlingen.

den återstående analysen utfördes enbart på LACS-undergruppen. Baseline faktorer beskrevs för varje behandlingsgrupp för att bekräfta att randomisering hade uppnått god balans för fall mix. BI och mRS-resultat vid 3 månader tabellerades av behandlingsgruppen., I LACS-undergruppen, efter justering för stratifieringsvariabler, identifierade vi interaktioner mellan baslinjevariabler och behandling på det globala resultatet som var signifikanta vid P<0.1. LAKSPATIENTER stratifierades av variabler som visade interaktion med behandling, och behandlingseffekterna presenterades inom varje stratum.,

resultat

Effektdataset (n=2386)

förutom en interaktion mellan Mg-behandling med laks vid förutsägelse av globalt resultat var det en interaktion mellan Mg-behandling och var och en av ålder, diastoliskt BP (DBP), baseline mabp (alla stratifierade med median; 71 år, 83 mm Hg respektive 108 mm Hg) och historia av hjärtsjukdom (Figur 1). En statistiskt signifikant positiv behandlingseffekt identifierades emellertid endast hos yngre patienter (P=0, 02; Figur 1)., Andra baslinjevariabler (kön, ISS-poäng, baslinjesystoliskt blodtryck, pulstryck, dominerande sida av svaghet, tid från stroke till infusion, historia av högt blodtryck, tidigare stroke, tidigare transitorisk ischemisk attack, förmaksflimmer, hjärtklaffsjukdom, diabetes mellitus, rökning under det senaste året, hyperlipidemi och hjärtinfarkt i mitten av hjärnartären bekräftad vid hjärnavbildning) kunde inte visa någon interaktion med behandlingen.

Efter justering för stratifieringsvariablerna fanns en signifikant interaktion mellan Mg och LACS för alla utfallsåtgärder förutom mortalitet (Tabell 1)., Efter tillsats av kön, ISS-poäng och de variabler som hade en interaktion med Mg-behandling identifierad i Figur 1, förblev interaktionen mellan Mg och LACS signifikant (Tabell 1).

LACS subgrupp (n=765)

det fanns 765 (32, 1%) patienter med LACS i effektdataset. Mg-gruppen (n=383) inkluderade 31 (8,1%) patienter med primär blödning och placebogruppen (n=382) inkluderade 37 (9,7%) patienter med primär blödning., Primär blödning inkluderade fall av primär intracerebral blödning, subaraknoidblödning och subdural blödning bekräftad genom avbildning. Fallmixen var likartad mellan behandlingsgrupperna (Tabell 2), även om det fanns en tendens till lägre ålder och systoliskt blodtryck och högre diabeteshastigheter I mg-behandlingsgruppen.

Figur 2 visar fördelningen av utfallsåtgärder efter behandlingsgrupper och justerade ORs för dikotomiska utfallsåtgärder., Det var en fördelaktig behandlingseffekt av Mg på BI <95, mRS >1 och globalt resultat. Det fanns en oväsentlig tendens mot en fördelaktig effekt av Mg på BI < 60. Det fanns ingen signifikant effekt på dödligheten. När den fullständiga fördelningen av mRS vid 3 månader analyserades med Cochran-Mantel-Haenszel-testet (P=0.0052 univariate och P=0.0223 efter korrigering för stratifieringsvariabler och ISS) hade Mg fortfarande en positiv behandlingseffekt. Den justerade proportionella eller var 0, 72 (95% ki, 0, 56 till 0, 93).,

i undergruppen av patienter med laks identifierades interaktioner mellan Mg och både ålder (P=0,09) och baseline DBP (P=0,03) för förutsägelse av globalt resultat. Medianvärden för ålder (70 år) och DBP (86 mm Hg) användes för stratifiering. Efter justering för stratifieringsvariabler var Mg effektivt hos patienter med medianålder eller yngre (eller 0.,(Eller 0, 52; 95% CI, 0, 35 till 0, 76). När dessa 2 interaktioner inkluderades i Logistik-regressionsmodellerna hade Mg en tendens att förbättra alla utfallsåtgärder, men effekten var inte statistiskt signifikant. CIs för ORs var breda och överlappade väsentligen CIs för Mg-behandlingseffekt justerad endast för stratifieringsvariabler (Figur 2)., Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna i frekvensen av allvarliga biverkningar som rapporterades under de första 48 timmarna efter studiestart (tilläggstabell i, tillgänglig online på http://stroke.ahajournals.org).

diskussion

det viktigaste resultatet av våra analyser är att även efter justering för baseline faktorer såsom kön, stroke svårighetsgrad, och variabler som visade en oberoende interaktion med MG behandling eller användes för stratifiering, mg behandling förbättrade chanserna för ett bra funktionellt resultat hos patienter med Lacs., Detta indikerar att effekten som framgår av undergruppsanalysen bilder inte berodde på en förvirrande effekt av andra prerandomiseringsfaktorer och ger stöd för möjligheten att Mg-behandling förbättrar resultatet i Laks. Strokepatienter som var yngre, hade en högre MABP eller DBP, och hade inte en historia av ischemisk hjärtsjukdom som särskilt gynnades av Mg-behandling.

behandlingsgrupperna i LACS-undergruppen var välbalanserade., Den behandlingseffekt som observerades i Laks var konsekvent för både funktionella utfallsåtgärder, BI och mRS, men var frånvarande för mortalitet; detta förväntas dock, eftersom tidig mortalitet är sällsynt hos LAKSPATIENTER, och varken huvudbildstudien eller undergruppen hade tillräcklig kraft för att upptäcka en effekt på mortaliteten. Det är uppenbart att valet av en lämplig utfallsåtgärd för en lacunar stroke trial kommer att vara viktigt och kanske inte nödvändigtvis vara detsamma som det som används för en icke vald population. Det kan vara önskvärt att undersöka potentialen att använda nya patientspecifika slutpunkter.,Efter ytterligare justering för mg-ålder och Mg-DBP-interaktioner hade effekten av Mg endast en tendens till fördel i LACS-undergruppen, men CIs var bred. I den större datauppsättningen av alla strokepatienter, där den statistiska effekten var större, förblev interaktionen mellan Mg och Laks signifikant, även efter ytterligare justering för interaktioner mellan Mg och ålder, DBP, MABP och frånvaro av en historia av ischemisk hjärtsjukdom.,

en fördel av Mg vid akut vitt materiainfarkt är biologiskt plausible2; de flesta djurmodellstudier stöder emellertid effekten av Mg på neuronala cellkroppar. Toleransen för vit materia till ischemi kan vara större än för grå materia, så tidsfönstret för dess skydd kan vara längre. Utfallsbedömning i djurmodeller av stroke är övervägande baserad på histologisk lesionsvolym, som i stor utsträckning bestäms av kortikalt infarkt (och i förlängningen antas involvera neuronala cellkroppar)., Vit materia utgör en mindre andel av gnagarhjärnan, och kvantitativa mättekniker för axonal skada är mindre tydligt fastställda, så utvärdering av terapeutiska effekter på vit materia har varit svår. Eftersom de flesta andra möjliga neuroprotektiva medel verkar på receptorer eller intracellulära mål som är övervägande eller uteslutande närvarande i neuroner, är kortikal lesion volym en relevant markör för effekt, och uteslutning av lakunära stroke från ”proof-of-princip” kliniska prövningar är en logisk mekanism för att berika försökspopulationen.,8 Även om vi bör vara försiktiga tills våra resultat kan bekräftas oberoende i en prospektiv, randomiserad studie, föreslår denna studie att lacunar strokepatienter kan representera en relevant och praktisk målpopulation för medel med biologisk aktivitet i vit substans.

patofysiologin för lakunära syndrom är dåligt förstådd, men fluktuation i klinisk status över tiden är en vanlig observation som kan ligga till grund för en fördelaktig effekt som inte är relaterad till tiden från stroke till infusion., Detta ökar igen möjligheten till en vasoaktiv mekanism förutom, eller istället för, en neuroprotektant. Oberoende av mekanism indikerar bilddata ingen motivering för uteslutning av sena presenterande patienter från en framtida studie, minst upp till 12 timmar. Huruvida behandlingseffekten av Mg medieras via sänkning av BP eller om BP-effekten helt enkelt är 1 av manifestationerna av Mg-behandling är oklart. Interaktionen mellan baseline BP och behandling var närvarande i både effektpopulationen och LACS-undergruppen.,

även om ISS-grupperingarna visade ett tydligt samband med resultatet för hela BILDPOPULATIONEN har ISS begränsad diskriminerande effekt inom LACS-undergruppen: dessa patienter hade mestadels ISS-poäng på 5 eller under (övre kvartil). Interaktion mellan ISS och Mg-behandling identifierades varken i effektdataset eller i lacunar-undergruppen. På grund av ett litet antal i lacunar-gruppen och även den gynnsamma prognosen för placebobehandlade patienter på grund av en mer godartad naturhistoria, kan vår underlåtenhet att visa någon interaktion mellan Mg-behandling och ISS inte vara tillförlitlig., Vår analys är utforskande i naturen och drivs inte för att ge definitiva resultat.

identifiering av Lacunarpopulationen

termen ”lacune” avser patoanatomiska fynd vid obduktion.9 datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi ekvivalent med en lacune är en liten, djupt placerad infarkt (SDI) och förutsätter att det avbildade området av infarkt ligger inom ett territorium av en enda perforerande artär och presenterar som små cirkulära eller ovala förändringar ungefär <1,5 cm i diameter.,9 patienter med lacunar stroke förekommer mestadels med 5 distinkta strokesyndrom, kollektivt beskrivna som klassiska lacunar syndrom. Klassiska lacunar syndrom inkluderar (1) ren motor stroke, (2) sensorimotor stroke, (3) ren sensorisk stroke, (4) dysartri–klumpig hand syndrom, och (5) ataxisk hemipares. Lacunar stroke kan således definieras som ett lacunar syndrom kombinerat med en SDI på bildbehandling eller med bildbehandling som överensstämmer med en SDI (dvs detta kan inkludera en normal CT-skanning). Metoden som används för Lacs klassificering i bilder rättegång ingår endast ren motor stroke och sensorimotor stroke.,1 bilder krävde en enda hjärnbildningsstudie inom 7 dagar efter stroke.

i bilder var en LACS-klassificering rimligen specifik för den mellersta hjärnartären perforatorinfarkt i effektpopulationen (70%) men hade dålig känslighet (43%).10 avbildningen överensstämde med laks hos 452 (59%) patienter: 186 centrala infarkter i hjärnartären (där huvudskadan överensstämde med en akut stroke), endast 38 atrofier och 228 normala genomsökningar., I känslighetsanalys, hos de patienter med en diagnos som motsvarade definitionen av klassiska lakunära infarkter, var resultaten helt förenliga med de i huvudanalysen. I synnerhet liknade eller uppskattningen för det globala resultatet det i huvudprovet, och konfidensintervallet omfattade helt CI i den ursprungliga analysen (eller 0, 75; 95% CI, 0, 52 till 1, 07, justerat för stratifieringsvariabler; och eller 0, 90, 95% CI, 0, 48 till 1, 70 i den fullständiga modellen). Inte överraskande, eftersom provstorleken reducerades väsentligt, var resultaten inte längre signifikanta.,

ytterligare urval av ischemiska lacunar strokepatienter från LACS-undergruppen gjordes i känslighetsanalys bara för att majoriteten av skanningarna utfördes efter randomisering. Detta kan ha förspänt bedömningen av behandlingseffekten om Mg-behandling orsakade omvandlingen av större slag till lacunar. Dessutom kan anatomiskt troliga infarkter vid fördröjda CT-skanningar inte vara orsakssamband, eftersom CT inte på ett tillförlitligt sätt kan skilja mellan akuta och etablerade lesioner.,

i European Cooperative Acute Stroke Study i trial of tissue-type plasminogen activator treatment administrerad inom 4, 2±1 timmar efter strokedebut var prediktivt värde, känslighet, specificitet och noggrannhet av klinisk presentation av lacunar stroke med ren motorslag eller sensorimotor stroke dålig jämfört med standarden för CT-bedömning vid 7 dagar.11 Likaledes hade CT-framträdanden vid baslinjen av leukoaraios och tidigare SDI litet värde. Tidiga CT-tecken var också okänsliga variabler., Frånvaron av tidiga CT-tecken i kombination med en ren motor stroke/sensorimotor stroke presentation motsvarade lacunar infarkt hos 26% av placebo och 33% av rekombinant vävnadstyp plasminogenaktivator patienter.11 i studien drogs slutsatsen att lakunära infarkter vid akut behandling med trombolys inte var igenkännliga på kliniska och tidiga CT-grunder, antingen ensamma eller i kombination.11

Diffusionsvägd bildbehandling är den mest känsliga och specifika avbildningsmetoden för detektering av subkortiska ischemiska lesioner under den akuta fasen av stroke.,12 Diffusionsvägd bildbehandling, i samband med den skenbara diffusionskoefficienten kartan, kan skilja mellan akuta och icke-akuta lesioner. Diffusionsvägd bildbehandling var dock den rutinmässiga akuta avbildningsmetoden vid endast ett fåtal centra över hela världen under rekryteringsperioden.

framtida kliniska prövningar bör uppmuntra användning av diffusionsvägd bildbehandling vid baslinjen för att klargöra de specifika diagnostiska metoder som kan gynna Mg-behandling., Fram till dess att universell exakt diagnos är möjlig är en enkel, tillförlitlig, klinisk metod för val av LACS motiverad på grund av datatillgänglighet, klinisk bedömning före randomisering och den låga noggrannheten i tidig CT-bedömning. Inom denna grupp är en fördel med Mg-behandling på resultatet fortfarande en möjlighet.

Sammanfattningsvis tyder denna ytterligare analys av bilddata på att den positiva interaktionen mellan Mg och Lac inte kan tillskrivas förvirrande problem av svårighetsgrad, tid till behandling, BP eller andra baslinjefaktorer., En studie av Mg-behandling vid akuta LACS är motiverad och nödvändig för att bekräfta dessa resultat.

Fotnoter