Personlig medicin (även känd som precision medicin) är en av dagens största läkemedelsutveckling slagord. Det rör verkligen fantasin-tanken att vi en dag kan leva i en värld där läkemedelsregimer är utsökt anpassade till en persons egen biologi. För vissa cancerformer, infektionssjukdomar och genetiska sjukdomar inser vi redan denna vision. För många andra sjukdomar kan uppnå målen för personlig medicin vara år in i framtiden.,

kärnan i personlig medicin är den grundläggande insikten att inte alla droger fungerar i samma dos för alla. Men varför? I det här inlägget kommer vi att undersöka inneboende och extrinsiska faktorer, vilka är egenskaper som dramatiskt kan påverka hur våra kroppar behandlar de droger vi tar, hur bra vi svarar på Terapi och om vi kommer att få biverkningar.,

inneboende faktorer

inneboende faktorer inkluderar genetiska, fysiologiska och patologiska egenskaper hos en individ; med andra ord är dessa egenskaper som är ”inneboende” för en person snarare än att bestämmas av den personens miljö. Inneboende faktorer är centrala för de växande områdena farmakogenetik, farmakogenomi och personlig medicin.

genetiska inneboende faktorer är hårdkodade i en persons DNA och inkluderar biologiskt kön, ras och etnicitet. Genetiska polymorfismer (dvs,, skillnader i DNA-sekvenser mellan individer) ingår också i denna grupp och kan vara ett kritiskt övervägande för vissa sjukdomar och läkemedelstyper. Dessutom kan det finnas genetiska skillnader i sjukdomarna själva (t.ex. tumörer, infektioner) som kan kräva olika behandlingar.

i motsats till genetiska inneboende faktorer dikteras inte fysiologiska och patologiska inneboende faktorer av DNA men är fortfarande individuella egenskaper som leder till skillnader i läkemedelssvar som inte är miljöstyrda. Dessa faktorer inkluderar en persons ålder, organfunktion (t. ex.,, lever, njure, kardiovaskulär) och komorbida sjukdomar.

slutligen innefattar inneboende faktorer också egenskaper som kan påverkas av både genetik och en persons fysiologi/patologi, såsom höjd, kroppsvikt och receptorkänslighet.

extrinsiska faktorer

medan inneboende faktorer verkar inifrån en individ, utövar extrinsiska faktorer sitt inflytande från utsidan (dvs. de är miljömässiga, kulturella eller relaterade till livsstil). Extrinsiska faktorer kan ha en betydande inverkan på en persons hälsa och kan påverka medicinsk beslutsfattande., Extrinsiska faktorer som kategori kan vara ganska breda, även om läkemedelsutvecklare tenderar att vara mest oroade över en delmängd som inkluderar kost, samtidig medicinering och rökvanor.

interaktionen mellan mat och läkemedel är ett viktigt problem för vissa typer av läkemedel, eftersom vissa livsmedel kan förändra farmakokinetiken (PK) för vissa läkemedel på ett sätt som kan påverka patientsäkerheten och/eller läkemedelseffektiviteten. Grapefruktjuice är ett välkänt exempel på en mat som kan påverka läkemedlet PK.,

dessutom, eftersom patienter ofta lider av mer än en sjukdom, kan de ta samtidiga läkemedel för att behandla flera sjukdomar. Detta är viktigt på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner, inklusive effekter på läkemedelsexponering, säkerhet och effektivitet. Detta gäller inte bara receptbelagda läkemedel, men också om en patient tar ett OTC-läkemedel (t .ex.att ta en antihistamin för förkylning kan hämma läkemedelsmetabolism).

rökning kan ibland påverka PK och / eller farmakodynamik (PD) av droger., Till exempel är vissa föreningar i tobaksrök potenta inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer och kan därför öka metabolismen av vissa läkemedel (inklusive koffein). Rökning kan också påverka hur väl droger fungerar och kan öka säkerhetsrisker.

att förutsäga ett läkemedels känslighet för inneboende och extrinsiska faktorer

inneboende och extrinsiska faktorer kan ha påtagliga effekter på säkerhet och / eller effekt för vissa läkemedel och sjukdomar, medan andra förblir i stort sett opåverkade. Så finns det ett sätt att förutsäga om ditt läkemedel sannolikt kommer att påverkas?,

internationella Harmoniseringsrådet (ICH) e5 riktlinjer sammanfattar ett antal egenskaper som gör ett läkemedel mer sannolikt att vara känsligt för påverkan av inneboende och extrinsiska faktorer.,

  • ickelinjär PK
  • brant PD-kurva (effekt och säkerhet)
  • smalt terapeutiskt intervall
  • hög metabolism, särskilt via en enda väg
  • Metabolism av enzymer med kända genetiska polymorfismer
  • administrering som en prodrug
  • hög inter-subjektiv variation i biotillgänglighet
  • låg biotillgänglighet
  • hög sannolikhet för användning med flera samtidiga läkemedel li den mest påtagliga informationen för något läkemedel är hur patienten svarar på behandlingen., Detta inkluderar både de önskvärda och oönskade effekterna som ett läkemedel kan orsaka. Hur patienter svarar på olika läkemedelsdoser fångas i PK och exponeringsresponsförhållandet för ett visst läkemedel. Exponeringsrespons undersöker förhållandet mellan läkemedelsdos / koncentration och respons, vilket inkluderar endpoints för säkerhet och effekt.

    för de flesta läkemedel finns det markerad interindividuell variabilitet i läkemedelsexponering efter läkemedelsadministration som kan relateras till inneboende och extrinsiska faktorer. Detta omfattar inte bara variabilitet i de maximala koncentrationer som observerats (dvs.,, Cmax), men också exponeringen för läkemedlet över tiden (dvs området under koncentrationen kontra tidskurva eller AUC). Detta innebär att när samma doseringsregim ges till många personer inom populationen, vissa kan ha låga koncentrationer och vara mindre benägna att svara medan andra kan ha höga koncentrationer och kan vara mer benägna att ha en biverkning.

    som med PK kan förhållandet mellan koncentrationer i blodet och PD-svaret (dvs de fysiologiska förändringar som orsakas av läkemedlet) variera från en individ (eller population) till nästa., PD-effekter påverkas vanligen av både inneboende och extrainsiska faktorer. Således, även om koncentrationerna är likartade i en grupp av patienter, säkerhet och effekt kan variera beroende på skillnader i patienternas receptorer eller i interaktioner mellan läkemedel vid receptorn.

    eftersom skillnader i läkemedelsexponering och respons kan få allvarliga konsekvenser för läkemedelssäkerheten och effektiviteten är det viktigt att förstå källorna till PK/PD-variabilitet och att överväga denna information när doseringsrekommendationer görs., Population PK och PK/PD modellering och simulering är bland de mest accepterade och effektiva metoderna för att förstå denna variabilitet och vad det betyder för klinisk praxis. Dessa aktiviteter bör inledas före fas 1 och fortsätta att uppdateras under hela drogutvecklingen.

    under tidig drogutveckling är kriterierna för inkludering / uteslutning strängare, medan kriterierna för inkludering/uteslutning under fas 3 tenderar att vara lösare., Denna lossning tenderar att öka interindividuella variabilitet och ger en rik dataset där effekterna av inneboende och extrinsiska faktorer på läkemedlets PK och exponeringsresponsförhållande kan utvärderas. Denna information kan hjälpa läkemedelsutvecklare att förstå om dosen kommer att vara lämplig i olika patientunderpopulationer.

    överväganden om studiedesign

    eftersom program för läkemedelsutveckling blir mer globala måste man noga överväga variabilitet i läkemedelsexponering och respons till följd av inneboende och extrinsiska etniska faktorer., Detta är sant om en Sponsor planerar multiregionala kliniska prövningar (MRCT) eller om de vill lämna in för godkännande för försäljning i flera länder eller i ett enda land där det finns betydande etnisk heterogenitet (t.ex. USA).,dosresponsstudier

  • för att säkerställa att det finns en tillräcklig säkerhetsmarginal, att alla dosjusteringar är vetenskapligt motiverade i studieprotokollet, och att motiveringen för dosrespons är prospektivt planerad när dosjusteringar är nödvändiga för att ge liknande terapeutiska effekter mellan grupper
  • inleda förhandssamråd med tillsynsmyndigheter om strategier för dosval, studie endpoints och planerade statistiska analyser

slutsatser

inte alla människor svarar på samma läkemedel i samma dos med samma effekt och tolerans., Inneboende och extrinsiska faktorer ligger till grund för variabilitet mellan enskilda och populationsnivåer och kan ha påtagliga effekter på PK, PD och exponeringsresponsförhållandet. På grund av denna variabilitet bör man noggrant överväga den potentiella effekten av inneboende och extrinsiska faktorer, särskilt när läkemedlets egenskaper gör dessa effekter mer sannolika. För vissa subpopulationer kan det vara nödvändigt att göra dosjusteringar eller till och med överväga alternativa terapier för att säkerställa patientsäkerhet och ett adekvat terapeutiskt svar.,

Nuventra har många års erfarenhet av att hjälpa våra kunder att skapa effektiva strategier för läkemedelsutveckling inom en mängd olika läkemedel och terapeutiska områden. Nuventra utnyttjar denna erfarenhet och den djupa ämnesexpertisen hos våra konsulter för att ge våra kunder råd som är speciellt anpassade till behoven hos varje utvecklingsprogram. Denna expertis omfattar population PK, PK / PD, modellering och simulering, studiedesign, regulatoriska frågor och många andra.,

kontakta oss idag för att lära dig hur Nuventra kan hjälpa dig att förstå effekterna av inneboende och extrinsiska faktorer på din produkt, samt konsekvenser för pågående utveckling och godkännande.

kontakta oss

Nyckelreferenser och vidare läsning

  1. ich harmoniserad Trepartsriktlinje. Dosresponsinformation för att stödja läkemedelsregistrering E4. 1994.
  2. ich harmoniserad Trepartsriktlinje. Etniska faktorer i godtagbarheten av utländska kliniska Data E5 (R1). 1998.
  3. FDA vägledning för industrin., E5-etniska faktorer i acceptansen av utländska kliniska Data-frågor och svar. 2006.
  4. FDA vägledning för industri och FDA personal. Insamling av ras-och Etnicitetsdata i kliniska prövningar vägledning för personal inom industri-och livsmedels-och drogadministration. 2016.
  5. ich harmoniserad riktlinje. Allmänna principer för planering och utformning av multiregionala kliniska prövningar. 2017.