det har skett en ökning av förekomsten av diabetes mellitus under de senaste 40 åren, både i USA och i världen. Den världsomspännande förekomsten av diabetes år 2000 var cirka 2, 8% och beräknas växa till 4, 4% fram till 2030. Detta innebär en beräknad ökning av diabetes från 171 miljoner år 2000 till drygt 350 miljoner år 2030. 1 epidemin av diabetes kommer att fortsätta att stiga eftersom det finns växande förekomsten av fetma hos barn, som predisponerar för diabetes.,2 Det finns betydande bevis för en ökad förekomst av högt blodtryck hos diabetiker.3 i en stor prospektiv kohortstudie som inkluderade 12,550 vuxna var utvecklingen av typ 2-diabetes nästan 2,5 gånger så sannolikt hos personer med högt blodtryck än i sina normotensiva motsvarigheter.3,4 på samma sätt pekar bevis på ökad förekomst av högt blodtryck hos diabetiker.3,5 dessutom tjänar varje patofysiologisk sjukdomsenhet till att förvärra den andra.3,6 både högt blodtryck och diabetes predisponerar för utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom (CVD) och njursjukdom.,7,8 personer med diabetes är på cirka 60% ökad risk för tidig dödlighet.8,9 den åldersjusterade relativa risken för dödsfall på grund av kardiovaskulära händelser hos personer med typ 2-diabetes är tre gånger högre än i den allmänna populationen. Förekomsten av högt blodtryck hos diabetespatienter ökar risken för kranskärlssjukdom, stroke, nefropati och retinopati väsentligt.5,10,11 faktum är att när högt blodtryck samexisterar med diabetes ökar risken för CVD med 75%, vilket ytterligare bidrar till den totala sjukligheten och dödligheten hos en redan högriskpopulation.,5, 12 i allmänhet, hypertoni hos typ 2 diabetiker personer kluster med andra CVD riskfaktorer såsom mikroalbuminuri, central fetma, insulinresistens, dyslipidemi, hyperkoagulering, ökad inflammation och vänsterkammarhypertrofi.5 Denna klusterriskfaktor hos diabetespatienter leder slutligen till utveckling av CVD, vilket är den främsta orsaken till för tidig dödlighet hos patienter med typ 2-diabetes.,

patofysiologi av hypertoni hos diabetespatienten

epidemiologiska studier ger bevis för samexistens av högt blodtryck och diabetes och möjligen pekar mot en gemensam genetisk och miljömässig faktor som främjar både diabetes och högt blodtryck. På samma sätt har kluster av hypertoni, insulinresistens eller frank typ 2-diabetes, hyperlipidemi och central fetma dokumenterats i flera populationer.,Insulinresistens, ökad vävnadsinflammation och reaktiv syreart (ROS) produktion som resulterar i endoteldysfunktion, ökad vävnadsrenin – angiotensin-aldosteronsystem (RAAS) och ökad sympatisk nervfunktion (SNS) aktivitet har alla varit inblandade i denna komplexa patofysiologi av diabetes och högt blodtryck.

Diabetes, insulinresistens och högt blodtryck – en komplex sammanhängande Process och den avgörande rollen för RAAS

det uppskattas att cirka 25-47% av personer med högt blodtryck har insulinresistens eller nedsatt glukostolerans.,14 med insulinresistens finns försämrade biologiska och fysiologiska vävnadsreaktioner på insulin. Förhållandet mellan insulinresistens, diabetes och högt blodtryck är komplext och sammanhängande. Obehandlade patienter med essentiell hypertoni har högre fasta och postprandiala insulinnivåer än ålders-och könsmatchade normotensiva personer, oavsett kroppsmassa.det finns en direkt korrelation mellan plasmanivåer av insulin och blodtryck (BP).5,15 intressant är att förhållandet mellan hyperinsulinemi och högt blodtryck inte ses vid sekundär hypertoni.,15 Detta tyder på att insulinresistens och hyperinsulinemi inte är konsekvenser av högt blodtryck, utan snarare en genetisk predisposition som fungerar som en bördig jord för båda sjukdomarna. Denna uppfattning stöds av observationen att det finns onormal glukosmetabolism hos avkomman hos hypertensiva föräldrar.15,16 Således finns det ett starkt samband mellan högt blodtryck, diabetes och insulinresistens. Det finns också en stark koppling mellan uppreglering av RAAS, högt blodtryck och diabetes.,17-19 denna uppreglering av RAAS resulterar i ökad generering av ROS och kan förklara nedsatt glukosutnyttjande såväl som högt blodtryck i samband med insulinresistens och typ 2-diabetes.20 Det har föreslagits att ökad autokrin/parakrinaktivitet av angiotensin II (ANG II) resulterar i minskad effekt av insulin och insulintillväxtfaktor-1 (IGF-1) som signalerar genom PI3K / Akt-banan, vilket resulterar i hämning av mekanismer som är involverade i insulinets och IGF-121,20 vasodilatorers och glukostransportsegenskapers egenskaper (se Figur 1 och 2)., Insulin aktiverar PI3K / Akt-systemet i skelettmuskel -, fett-och myokardvävnader och initierar translokation av GLUT4-glukosreceptorn till cellmembranet. Den oreglerade ANG II verkar genom dess receptor (AT1R) och resulterar i bildning av ROS och aktivering av lågmolekylära g-proteiner såsom Rho A.,Aktivering av dessa små g-proteiner och därav följande förbättring av generering av ROS hämmar insulin / IGF – 1-åtgärder medierade genom PI3K / Akt-signalering inklusive aktivering av endotel kväveoxid (NO) syntas (Enos)-aktivitet, na+ pumpaktivering och Ca2+ – myosin light chain (MLC) desensibilisering.Liknande RAAS-medierade ökningar av oxidativ stress bidrar sannolikt till insulinresistens i skelettmuskulaturen., Detta stöds av fynd som ROS ökas i skelettmuskulaturen från Ren-2 råttor som Over-express vävnad ANG II, och att denna effekt avskaffas när djuren behandlas med en AT1R blockerare.Detta och många andra studier har visat att behandling med ACE-hämmare (ACE-I) minskar progressionen till typ 2-diabetes hos högriskpatienter.5,23-25 dessa och andra studier innebär den kritiska rollen som Raas och användbarheten av ACE-I vid behandling av diabetes och högt blodtryck.,26

aktivering av RAAS resulterar också i ökad aldosteronsekretion från binjuren och resulterande saltretention och volymexpansion och därav följande hypertoni. Vidare bidrar aldosteron också till högt blodtryck genom att öka SNS-aktiviteten, minska parasympatisk aktivitet och minska baroreceptorkänsligheten.Andra effekter av aldosteron i njure, förutom saltretensionen, innefattar ökad extracellulär matrisavsättning av glomerulära celler, vilket leder till glomeruloskleros och hypertoni.,27

blockad av aldosteronreceptorn i den randomiserade Aldactone Evaluation Study (RALES) med spironolakton hos patienter med kronisk måttlig till svår hjärtsvikt, motsvarande New York Heart Association (NYHA) klass 3 och 4, minskad dödlighet med 30%.Nyligen visade den selektiva aldosteronreceptorantagonisten eplerenon hos patienter med hjärtsvikt en liknande minskning av mortaliteten med färre biverkningar.,29

andra möjliga orsaker till högt blodtryck med diabetes och insulinresistens / hyperinsulinemi inkluderar aktivering av det sympatiska nervsystemet, ökad renal tubulär natriumretention, förhöjd intracellulär kalciumkoncentration och vaskulär glattmuskelcellsproliferation och ateroskleros och försämrad ingen metabolism i skelettmuskulaturen.7,30-35 en annan mekanism är uppreglering av vaskulär AT1Rs genom post-transkriptionella mekanismer som förbättrar de vasokonstriktiva och volymexpanderande åtgärderna hos RAAS.,36 vissa studier tyder även på att överskott av insulin kan störa de stora kärlens överensstämmelse och minska aortas förmåga att reflektera aortavågor.37 terapi riktad mot insulinresistens, såsom aerob träning eller tiazolidenedionläkemedel, resulterar i en minskning av BP.38,39

Organisation

hos patienter med diabetes, den Gemensamma Nationella Kommittén för Upptäckt, Bedömning och Behandling av Högt blodtryck (JNC 7) rekommenderar ett mål BP under <130/80mmHg för att förhindra dödsfall och invaliditet i samband med högt blodtryck., När hypertoni upptäcks bör både farmakologiska och icke-farmakologiska ingrepp genomföras. Att införa livsstilsförändringar är avgörande, tillsammans med medicinsk behandling vid tidig upptäckt av den prehypertensiva patienten.

livsstilsförändringar

det första målet för alla hypertensiva diabetiker bör vara att initiera livsstilsförändringar. Dessa förändringar bör omfatta en förbättrad kost, regelbunden fysisk aktivitet, vikthantering och upphörande av rökning. Viktminskning har visat sig vara en effektiv behandling vid hypertensionshantering., Dessutom har studier visat att blygsam viktminskning kan sänka eller till och med eliminera behovet av antihypertensiv medicinering.40 patienter bör rådas att anta kostmetoden för att stoppa hypertoni (DASH) matplan, bestående av ett lågt natrium, högt kalium, lågt kaloriinnehåll (800-1,500 kcal/dag) och hög fiberdiet, eftersom det visat sig vara effektivt för att sänka BP.41 tillsammans med diet har ökad fysisk aktivitet, såsom att gå i 30-45 minuter tre till fem dagar i veckan, visat sig förbättra lipidprofiler, BP och insulinresistens.,41-43

farmakoterapi

JNC 7-rekommendationerna överensstämmer med riktlinjerna från American Diabetes Association (Ada), som också har rekommenderat att BP hos diabetiker kontrolleras till nivåer av 130/80mmHg eller lägre.44-46 oavsett målnivån är noggrann kontroll av BP avgörande för att minska CVD-mortalitet och sjuklighet.44 för att uppnå mål BP hos diabetiker krävs vanligtvis två eller flera droger.47 Det finns övertygande bevis för en viss klass av läkemedel som verkar erbjuda vissa fördelaktiga effekter över andra hos hypertensiva diabetiker.,

ACE-i

det finns signifikanta bevis för att avbrott i RAAS kan ge kardioskyddande egenskaper. Data från flera stora studier, såsom Kaptopril Prevention Project (CAPPP) och Micro-HOPE, en sub-undersökning av Hjärtat Resultat Förebyggande Utvärdering (HOPPAS) rättegång, har har visat att de kardiovaskulära fördelarna med ACE-I. 23,44 ESS-jag är också kända för att förbättra känsligheten för insulin, fördröja progression av diabetes och även förhindra utveckling av diabetes hos hypertensiva patienter genom hämning av RAAS.,24,44 framför allt, ACE – I har också visat förmågan att bromsa utvecklingen av nefropati i mikroalbuminuric, normotensiv typ 2-diabetes jämfört med andra blodtryckssänkande medel.48,49

efter påbörjad behandling med ACE-i eller angiotensinreceptorblockerare (arb) är övervakning av njurfunktionen och kalium absolut nödvändig.50

ARBs

andra läkemedel som får stor uppmärksamhet de senaste åren är ARBs. Den antihypertensiva effekten av ARB är ungefär lika med ACE-I, men har en förbättrad biverkningsprofil jämfört med ACE-I., I likhet med ACE-I har arb positiva effekter för att minska progressionen av diabetes och bära andra kardiovaskulära och njurfördelar som märks i ACE-I, på grund av dess Raas-blockad.23

flera kliniska prövningar visar att arb också har positiva effekter på glukosmetabolismen som sannolikt är oberoende av bradykininmedierade mekanismer.51-54 i losartan-interventionen för Endpointreduktion av hypertoni (LIFE) – studien minskade losartan den relativa risken för att utveckla typ 2-diabetes med 25% jämfört med betablockeraren atenolol.,På liknande sätt noterades minskning av den relativa risken för att utveckla diabetes i Candesartan vid hjärtsvikt: bedömning av minskning av mortalitet och morbiditet (CHARM) studier.52, 54

studien med Valsartan antihypertensiv långtidsanvändning (VALUE) visade fördelen med en ARB, valsartan, jämfört med en kalciumantagonist (CCB), Amlodipin, för att minska den relativa risken för ny debut av diabetes med 23% hos patienter med hypertoni i åldern 50 år eller äldre.,55

Den Pågående Telmisartan Ensam och i kombination med Ramipril Globala Endpoint Rättegång (ONTARGET) är en annan dubbelblind multicenterstudie ställa upp för att undersöka rollen av ARB och ACE-jag, ensamma eller i kombination, för att förebygga förekomsten av typ 2-diabetes som en sekundär endpoint.56

ACE-i/ARB-studier har hittills utvärderat förekomsten av typ 2-diabetes som en sekundär slutpunkt., De konsekventa och lovande resultat som noterades från dessa studier resulterade i inledande av studier för att klargöra i vilken utsträckning hämningen av RAAS kan minska förekomsten av ny debut diabetes. Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medicines (DREAM) trial är en stor internationell randomiserad, prospektiv dubbelblind kontrollerad multicenterstudie med 4 000 personer, randomiserad till antingen ramipril och/eller rosiglitazon med hjälp av en 2×2 faktoriell design och bedömd för ny debut diabetes.,Nateglinid och Valsartan in disabled Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) är en annan studie som utvärderar effekterna av ett oralt antidiabetiskt läkemedel, nateglinid och en ARB, valsartan, om förebyggande av typ 2-diabetes hos patienter med nedsatt glukostolerans. Denna studie liknar DREAM, men är en större studie (7 500 personer jämfört med 4000) och undersöker effekterna av antidiabetisk/antihypertensiv behandling på utvecklingen av CVD hos personer med nedsatt glukostolerans.,58

tillsammans förväntas dessa pågående studier klargöra i vilken utsträckning hämning av RAAS kan minska förekomsten av nydebuterad diabetes hos patienter med nedsatt glukostolerans, en grupp som innehåller många amerikaner med essentiell hypertoni.59

betablockerare

betablockerare kan vara effektiva antihypertensiva medel i diabetespopulationen som en del av en multi-drug regim., Betablockerare finner också deras användning hos diabetespatienter med samtidig bevis på kranskärlssjukdom (CAD) såsom angina symptom, inklusive anginala ekvivalenter, eller post-hjärtinfarkt (MI). Effekten visades i UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), där atenolol var jämförbar med captopril i reduktion av KARDIOVASKULÄRA utfall.60,61 även om dessa läkemedel har associerats med negativa effekter på glukos-och lipidprofiler och är involverade i ny debut diabetes hos överviktiga patienter,4 är de inte absoluta kontraindikation för användning hos diabetespatienter., I själva verket har carvedilol, som har både egna och receptorblockerande egenskaper, visat sig inducera vasodilatation och förbättra insulinkänsligheten.62

tiaziddiuretika

tiazider har visat sig orsaka elektrolytobalanser, metaboliska förändringar och volymminskning., Icke desto mindre, i antihypertensiva och lipidsänkande behandling för att förhindra hjärtinfarkt (ALLHAT), som jämförde en tiazid (klortalidon) med en kalciumkanalblockerare (CCB) (amlodipin) eller en ACE-i (lisinopril), fann att tiaziden var billigare och överlägsen ACE-i eller CCB vid sänkning av incidensen av CVD hos hypertensiva populationer.,Därför föreslår ALLHAT att tiazider kan betraktas som en förstahandsbehandling för många diabetespatienter med högt blodtryck,63 trots att de kan påverka insulinresistensen och kaliumbalansen negativt hos vissa individer.Användning av ett tiaziddiuretikum i den antihypertensiva repertoaren har genomgående visat sig förbättra kardiovaskulära resultat, även hos patienter med diabetes.Behandling av volymexpansion med tiaziddiuretika kan öka aktiviteten hos RAAS. Således kan en kombination av ett diuretikum med en ACE-i eller en ARB vara en effektiv BP-sänkning kombination.,

CCB

det har visats att icke-dihydropyridin (ND) CCB, såsom verapamil och diltiazem, minskar proteinuri hos diabetiker.47 inte till graden av ACE-i ensam, men i kombinationsterapi har NDCCBs och ACE-i visat sig ha additiva effekter för att minska albuminuri.Syst-Eur-studien med netrendipin visade att intensiv antihypertensiv behandling för äldre patienter med typ 2-diabetes och isolerad systolisk hypertoni eliminerade den ytterligare risken för CVD-händelser och stroke i samband med diabetes.,I studien Hypertension Optimal Treatment (HOT) sågs en minskning av större CVD-händelser med diastolisk BP-kontroll hos patienter med diabetes när felodipin användes som första linjens behandling.CCB är således inte skadliga eller kontraindicerade hos hypertensiva patienter med diabetes och kombinationen av en ACE-i och en kalciumantagonist är effektiv för hantering av högt blodtryck hos diabetespatienter.67

sammanfattning

Diabetes är en växande epidemi i både utvecklingsvärlden och den utvecklade världen och mer i den förra. Det lägger en enorm börda på redan glesa resurser., Diabetes är känd för att vara associerad med högt blodtryck. Närvaron av en ökar risken för att ha den andra. Detta nära samband mellan diabetes och högt blodtryck föreslår en möjlig gemensam genetisk eller patofysiologisk process eller båda. Hypertoni och diabetes är förknippade med ökad risk för CVD och njursjukdom. Risken förvärras när båda är närvarande. Det är därför absolut nödvändigt att hypertoni kontrolleras noggrant för att förebygga eller minska risken för CVD och njursjukdom., Insulinresistens, RAAS, endoteldysfunktion och autonom nervsystemet dysfunktion spelar en viktig roll i patogenesen av högt blodtryck och diabetes.

terapi som syftar till att förbättra insulinkänsligheten och Raas-blockaden verkar erbjuda överlevnadsfördelar för diabetiker med högt blodtryck. Ytterligare arbete för att identifiera mekanismen för högt blodtryck, diabetes och insulinresistens skulle kasta mer ljus på den saknade länken som förbinder dessa till synes olika sjukdomsprocesser.