biverkningar

de allvarligaste biverkningarna som beskrivs på andra ställen i märkningen inkluderar följande:

  • allvarliga infektioner
  • maligniteter

kliniska prövningar erfarenhet

eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande tillstånd, biverkningar som observerats i de kliniska prövningarna av ett Kan inte jämföras direkt med frekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar den frekvens som observerats i praktiken.,den vanligaste biverkningen med HUMIRA var reaktioner på injektionsstället. I placebokontrollerade studier utvecklade 20% av patienterna som behandlades med HUMIRA reaktioner på injektionsstället (erytem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 14% av patienterna som fick placebo. De flesta reaktioner på injektionsstället beskrevs som milda och krävde i allmänhet inte utsättning av läkemedlet.

andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar under den dubbelblinda, placebokontrollerade delen av studierna på patienter med RA (d. v. s.,, Studierna RA-i, RAII, RA-III och RA-IV) var 7% för patienter som tog HUMIRA och 4% för placebobehandlade patienter. De vanligaste biverkningarna som ledde till avbrytande av HUMIRA i dessa RA-studier var klinisk flare-reaktion (0, 7%), utslag (0, 3%) och pneumoni (0, 3%).

infektioner

i de kontrollerade delarna av de 39 globala Humira-studierna hos vuxna patienter med RA, PSA, AS, CD, UC, Ps, HS och UV var frekvensen av allvarliga infektioner 4, 3 per 100 patientår hos 7973 HUMIRA-behandlade patienter jämfört med en frekvens på 2, 9 per 100 patientår hos 4848 kontrollbehandlade patienter., Allvarliga infektioner observerade inkluderade lunginflammation, septisk artrit, protetiska och postkirurgiska infektioner, erysipelas, cellulit, divertikulit och pyelonefrit .

tuberkulos och opportunistiska infektioner

i 52 globala kontrollerade och okontrollerade kliniska prövningar på RA, PsA, AS, CD, UC, Ps, HS och UV som inkluderade 24 605 HUMIRA-behandlade patienter var frekvensen av rapporterad aktiv tuberkulos 0, 20 per 100 patientår och graden av positiv PPD-omvandling var 0, 09 per 100 patientår. I en undergrupp på 10,113 US., och kanadensiska HUMIRA-behandlade patienter var frekvensen av rapporterad aktiv TB 0, 05 per 100 patientår och graden av positiv PPD-omvandling var 0, 07 per 100 patientår. Dessa studier inkluderade rapporter om miliär, lymfatisk, peritoneal och pulmonell TB. De flesta TB-fallen inträffade inom de första åtta månaderna efter behandlingsstart och kan återspegla recrudescens av latent sjukdom. I dessa globala kliniska prövningar har fall av allvarliga opportunistiska infektioner rapporterats med en total frekvens på 0, 05 per 100 patientår., Vissa fall av allvarliga opportunistiska infektioner och tuberkulos har varit dödliga .

autoantikroppar

i de kontrollerade studierna av reumatoid artrit utvecklade 12% av patienterna som behandlades med HUMIRA och 7% av placebobehandlade patienter som hade negativa Ana-titrar vid baslinjen positiva titrar vid vecka 24. Två av 3046 patienter som behandlades med HUMIRA utvecklade kliniska tecken som tydde på newonset lupusliknande syndrom. Patienterna förbättrades efter avslutad behandling. Inga patienter utvecklade lupus nefrit eller centrala nervsystemet symptom., Effekten av långvarig behandling med HUMIRA på utvecklingen av autoimmuna sjukdomar är okänd.

Leverenzymhöjningar

det har förekommit rapporter om allvarliga leverreaktioner inklusive akut leversvikt hos patienter som får TNF-blockerare. I kontrollerade fas 3-studier med HUMIRA (40 mg SC varannan vecka) hos patienter med RA, PSA och som med kontrollperiodens duration från 4 till 104 veckor förekom alat-förhöjningar ≥ 3 x ULN hos 3, 5% av HUMIRABEHANDLADE patienter och 1, 5% av kontrollbehandlade patienter., Eftersom många av dessa patienter i dessa studier också tog mediciner som orsakar leverenzymhöjningar (t.ex. NSAID, MTX), är förhållandet mellan HUMIRA och leverenzymhöjningarna inte klart. I en kontrollerad fas 3-studie med HUMIRA på patienter med polyartikulär JIA som var 4 till 17 år förekom alat-förhöjningar ≥ 3 x ULN hos 4, 4% av HUMIRABEHANDLADE patienter och 1, 5% av kontrollbehandlade patienter (alat vanligare än ASAT); förhöjda leverenzymvärden var vanligare bland de som behandlades med kombinationen HUMIRA och MTX än de som behandlades med HUMIRA enbart., I allmänhet ledde dessa höjningar inte till att HUMIRA-behandlingen avbröts. Inga alat-höjningar ≥ 3 x ULN förekom i den öppna studien av HUMIRA hos patienter med polyartikulär JIA som var 2 till<4 år.

i kontrollerade fas 3-studier med HUMIRA (initiala doser på 160 mg och 80 mg, eller 80 mg respektive 40 mg dag 1 respektive 15, följt av 40 mg varannan vecka) hos vuxna patienter med CD med en kontrollperiodstid på mellan 4 och 52 veckor förekom alat-höjningar ≥ 3 x ULN hos 0, 9% av HUMIRABEHANDLADE patienter och 0, 9% av kontrollbehandlade patienter., I fas 3-studien med HUMIRA på pediatriska patienter med Crohns sjukdom, som utvärderade effekt och säkerhet av två underhållsdoser baserade på kroppsvikt efter induktionsbehandling baserad på kroppsvikt upp till 52 veckors behandling, förekom alat-höjningar ≥ 3 x ULN hos 2, 6% (5 / 192) av patienterna, av vilka 4 fick samtidigt immunsuppressiva medel vid baseline; ingen av dessa patienter avbröt behandlingen på grund av avvikelser i alat-test., I kontrollerade fas 3-studier med HUMIRA (initiala doser på 160 mg respektive 80 mg dag 1 respektive 15, följt av 40 mg varannan vecka) hos patienter med UC med kontrollperiodens duration från 1 till 52 veckor, sågs alat-förhöjningar ≥3 x ULN hos 1, 5% av HUMIRABEHANDLADE patienter och 1, 0% av kontrollbehandlade patienter. I kontrollerade fas 3-studier med HUMIRA (initialdos på 80 mg, därefter 40 mg varannan vecka) hos patienter med Ps med kontrollperiodens längd från 12 till 24 veckor, sågs alat-förhöjningar ≥ 3 x ULN hos 1, 8% av HUMIRABEHANDLADE patienter och 1, 8% av kontrollbehandlade patienter., I kontrollerade studier med HUMIRA (initiala doser på 160 mg vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2, följt av 40 mg varje vecka med början vid vecka 4), hos patienter med HS med en kontrollperiod på mellan 12 och 16 veckor, sågs alat-förhöjningar ≥ 3 x ULN hos 0, 3% av HUMIRABEHANDLADE patienter och 0, 6% av kontrollbehandlade patienter. I kontrollerade studier med HUMIRA (initiala doser på 80 mg vid vecka 0 följt av 40 mg varannan vecka med början vid vecka 1) hos vuxna patienter med uveit med en exponering på 165, 4 PYs och 119.,8 PYs hos HUMIRA-behandlade respektive kontrollbehandlade patienter förekom alat-förhöjningar ≥ 3 x ULN hos 2, 4% av HUMIRA-behandlade patienter och 2, 4% av kontrollbehandlade patienter.

immunogenicitet

patienter i studierna RA-i, RA-II och RA-III testades vid flera tidpunkter för antikroppar mot adalimumab under 6 – till 12-månadersperioden. Cirka 5% (58 av 1062) av vuxna RA-patienter som fick HUMIRA utvecklade lågtiterantikroppar mot adalimumab minst en gång under behandlingen, vilka neutraliserade in vitro., Patienter som behandlades med samtidig metotrexat (MTX) hade en lägre antikroppsutveckling än patienter som fick Humira i monoterapi (1% mot 12%). Ingen uppenbar korrelation mellan antikroppsutveckling och biverkningar observerades. Vid monoterapi kan patienter som får dosering varannan vecka utveckla antikroppar oftare än de som får dosering varje vecka. Hos patienter som fick den rekommenderade dosen 40 mg varannan vecka som monoterapi var ACR 20-svaret lägre hos antikroppspositiva patienter än hos antikroppnegativa patienter., HUMIRAS immunogenicitet på lång sikt är okänd.

hos patienter med polyartikulär JIA som var 4 till 17 år identifierades adalimumab antikroppar hos 16% av HUMIRABEHANDLADE patienter. Hos patienter som samtidigt fick MTX var incidensen 6% jämfört med 26% med Humira som monoterapi. Hos patienter med polyartikulär JIA som var 2 till <4 år eller 4 år och äldre som vägde <15 kg identifierades adalimumab antikroppar hos 7% (1 av 15) av HUMIRABEHANDLADE patienter och den ena patienten fick samtidig MTX.,

hos patienter med AS var graden av utveckling av antikroppar mot adalimumab hos HUMIRABEHANDLADE patienter jämförbar med patienter med RA.hos patienter med PsA var graden av antikroppsutveckling hos patienter som fick Humira i monoterapi jämförbar med patienter med RA; hos patienter som fick samtidig MTX var frekvensen dock 7% jämfört med 1% hos RA.

hos vuxna patienter med CD var antikroppshastigheten 3%.

hos pediatriska patienter med Crohns sjukdom var antikroppshastigheten hos patienter som fick HUMIRA 3%., På grund av begränsningen av analysbetingelserna kunde antikroppar mot adalimumab endast detekteras när serum-adalimumab-nivåerna var < 2 mcg/mL. Bland de patienter vars adalimumab-nivåer i serum var < 2 mcg/mL (cirka 32% av de totala studerade patienterna) var immunogenicitetshastigheten 10%.

hos patienter med måttligt till kraftigt aktiv UC var antikroppshastigheten hos patienter som fick HUMIRA 5%., På grund av begränsningen av analysbetingelserna kunde antikroppar mot adalimumab endast detekteras när serum-adalimumab-nivåerna var < 2 mcg/mL. Bland de patienter vars adalimumab-nivåer i serum var < 2 mcg/mL (cirka 25% av de totala studerade patienterna) var immunogenicitetshastigheten 20, 7%.

hos patienter med Ps var frekvensen av antikroppsutveckling med Humira i monoterapi 8%., På grund av begränsningen av analysbetingelserna kunde antikroppar mot adalimumab endast detekteras när serum-adalimumab-nivåerna var < 2 mcg/mL. Bland de patienter vars adalimumab-nivåer i serum var < 2 mcg/mL (cirka 40% av de totala studerade patienterna) var immunogenicitetshastigheten 20, 7%. Hos Ps-patienter som behandlades med Humira i monoterapi och därefter avbröts behandlingen var antikroppshastigheten mot adalimumab efter förnyad behandling jämförbar med den frekvens som observerades före utsättning.,

Anti-adalimumab-antikroppar mättes i kliniska prövningar av försökspersoner med måttlig till svår HS med två analyser (en ursprunglig analys som kan detektera antikroppar när serumkoncentrationerna av adalimumab minskade till < 2 mcg/mL och en ny analys som kan detektera antiadalimumab-antikroppstitrar hos alla försökspersoner, oberoende av koncentrationen av adalimumab). Med den ursprungliga analysen var antikroppshastigheten för anti-adalimumab hos patienter som behandlades med HUMIRA 6, 5%., Bland försökspersoner som avbröt HUMIRA-behandlingen i upp till 24 veckor och hos vilka serumnivåerna av adalimumab därefter sjönk till < 2 mikrogram/mL (cirka 22% av de totala försökspersoner som studerats) var immunogeniciteten 28%. Med hjälp av den nya titerbaserade analysen var antiadalimumabs antikroppstitrar mätbara hos 61% av de HS-patienter som behandlades med HUMIRA. Antikroppar mot adalimumab associerades med sänkta adalimumab-koncentrationer i serum. I allmänhet är graden av minskning av serumkoncentrationerna av adalimumab större med ökande titrar av antikroppar mot adalimumab., Ingen uppenbar koppling mellan antikroppsutveckling och säkerhet observerades.

hos vuxna patienter med icke-infektiös uveit identifierades Anti-adalimumab antikroppar hos 4, 8% (12 / 249) av de patienter som behandlades med adalimumab. På grund av begränsningen av analysbetingelserna kunde antikroppar mot adalimumab endast detekteras när serum-adalimumab-nivåerna var < 2 mcg/mL. Bland de patienter vars adalimumab-nivåer i serum var < 2 mcg/Ml (cirka 23% av de totala studerade patienterna) var immunogenicitetsgraden 21, 1%., Med hjälp av en analys som kunde mäta en titer av anti-adalimumab-antikroppar hos alla patienter mättes titrarna hos 39, 8% (99 / 249) av icke-infektiösa uveit vuxna patienter som behandlades med adalimumab. Ingen korrelation mellan antikroppsutveckling och resultat av säkerhet eller effekt observerades.

uppgifterna återspeglar andelen patienter vars testresultat ansågs positiva för antikroppar mot adalimumab eller titrar och är i hög grad beroende av analysen., Den observerade incidensen av antikropp (inklusive neutraliserande antikropp) positivitet i en analys är starkt beroende av flera faktorer, inklusive analyskänslighet och specificitet, analysmetod, provhantering, tidpunkt för provsamling, samtidig medicinering och underliggande sjukdom. Av dessa skäl kan det vara vilseledande att jämföra förekomsten av antikroppar mot adalimumab med förekomsten av antikroppar mot andra produkter.,

andra biverkningar

kliniska studier av reumatoid artrit

de data som beskrivs nedan återspeglar exponering för HUMIRA hos 2468 patienter, inklusive 2073 exponerade i 6 månader, 1497 exponerade i mer än ett år och 1380 i adekvata och välkontrollerade studier (studierna RA-i, RA-II, RA-III och RA-IV). HUMIRA studerades primärt i placebokontrollerade studier och i långtidsuppföljningsstudier under upp till 36 månader. Befolkningen hade en medelålder på 54 år, 77% var kvinnor, 91% var kaukasiska och hade måttlig till allvarligt aktiv reumatoid artrit., De flesta patienter fick 40 mg HUMIRA varannan vecka.

tabell 1 sammanfattar de reaktioner som rapporterats med en frekvens på minst 5% hos patienter som behandlats med Humira 40 mg varannan vecka jämfört med placebo och med en incidens högre än placebo. I studie RA-III var typ och frekvens av biverkningar under det andra året av öppen förlängning liknande de som observerades i den ettåriga dubbelblinda delen.,ma

nervsystemet: förvirring, parestesi, subdural hematom, tremor

andningsorgan: astma, bronkospasm, dyspné, nedsatt lungfunktion, pleurautgjutning

speciella sinnen: katarakt

trombos: trombos ben

urogenitalt System: cystit, njurkalkyl, menstruationsrubbningar

juvenil idiopatisk artrit kliniska studier

i allmänhet, biverkningarna i HUMIRA-behandlade patienter

patienterna i de polyartikulära juvenil idiopatisk artrit (Jia) studierna (studierna Jia-i och Jia-II) var likartade i frekvens och typ som de som sågs hos vuxna patienter ., Viktiga resultat och skillnader från vuxna diskuteras i följande punkter.

I studie JIA-i studerades HUMIRA på 171 patienter som var 4 till 17 år, med polyartikulär JIA. Allvarliga biverkningar som rapporterats i studien inkluderade neutropeni, streptokockfaryngit, ökade aminotransferaser, herpes zoster, myosit, metrorragi och appendicit., Allvarliga infektioner observerades hos 4% av patienterna inom cirka 2 år efter behandling med HUMIRA och inkluderade fall av herpes simplex, lunginflammation, urinvägsinfektion, faryngit och herpes zoster.

i studie JIA-i upplevde 45% av patienterna en infektion medan de fick HUMIRA med eller utan samtidig MTX under de första 16 veckorna av behandlingen. De typer av infektioner som rapporterats hos HUMIRABEHANDLADE patienter var i allmänhet likartade de som vanligen ses hos polyartikulära JIA-patienter som inte behandlas med TNF-blockerare., När behandlingen inleddes var de vanligaste biverkningarna i denna patientpopulation som behandlades med HUMIRA smärta vid injektionsstället och reaktion vid injektionsstället (19% respektive 16%). En mindre vanlig biverkning hos patienter som fick HUMIRA var granuloma annulare, vilket inte ledde till att HUMIRA-behandlingen avbröts.

under de första 48 veckorna av behandlingen i studie JIA-i sågs icke-allvarliga överkänslighetsreaktioner hos cirka 6% av patienterna och inkluderade primärt lokaliserade allergiska överkänslighetsreaktioner och allergiska utslag.,

I studie JIA-I utvecklade 10% av patienterna som behandlades med HUMIRA, som hade negativa anti-dsDNA-antikroppar vid baslinjen, positiva titrar efter 48 veckors behandling. Ingen patient utvecklade kliniska tecken på autoimmunitet under den kliniska prövningen.

cirka 15% av patienterna som behandlades med HUMIRA utvecklade milda till måttliga förhöjningar av kreatinfosfokinas (CPK) i studie JIA-I. höjningar som översteg 5 gånger den övre normalgränsen observerades hos flera patienter. CPK-nivåerna minskade eller återgick till det normala hos alla patienter. De flesta patienter kunde fortsätta HUMIRA utan avbrott.,

I studie JIA-II studerades HUMIRA hos 32 patienter som var 2 till<4 år eller 4 år och äldre som vägde<15 kg med polyartikulär JIA. Säkerhetsprofilen för denna patientpopulation liknade den säkerhetsprofil som setts hos patienter 4 till 17 år med polyartikulär JIA.

i studie JIA-II upplevde 78% av patienterna en infektion medan de fick HUMIRA. Dessa inkluderade nasofaryngit, bronkit, övre luftvägsinfektion, otitis media och var mestadels milda till måttliga i svårighetsgrad., Allvarliga infektioner observerades hos 9% av patienterna som fick HUMIRA i studien och inkluderade tandkaries, rotavirusgastroenterit och varicella.

I studie JIA-II observerades Icke-allvarliga allergiska reaktioner hos 6% av patienterna och inkluderade intermittent urtikaria och utslag, vilka alla var milda i svårighetsgrad.,

psoriasisartrit och ankyloserande spondylit kliniska studier

HUMIRA har studerats på 395 patienter med psoriasisartrit (PSA) i två placebokontrollerade studier och i en öppen studie och på 393 patienter med ankyloserande spondylit (AS) i två placebokontrollerade studier. Säkerhetsprofilen för patienter med PsA och som behandlades med Humira 40 mg varannan vecka liknade den säkerhetsprofil som setts hos patienter med RA, Humira studier RA-i till IV.,

kliniska studier på vuxna Crohns sjukdom

HUMIRA har studerats på 1478 vuxna patienter med Crohns sjukdom (CD) i fyra placebocontrollerade och två öppna förlängningsstudier. Säkerhetsprofilen för vuxna patienter med CD som behandlades med HUMIRA var jämförbar med den säkerhetsprofil som setts hos patienter med RA.

kliniska studier av Pediatrisk Crohns sjukdom

HUMIRA har studerats på 192 pediatriska patienter med Crohns sjukdom i en dubbelblind studie (studie PCD-i) och en öppen förlängningsstudie., Säkerhetsprofilen för pediatriska patienter med Crohns sjukdom som behandlades med HUMIRA liknade den säkerhetsprofil som setts hos vuxna patienter med Crohns sjukdom.

under den öppna induktionsfasen på 4 veckor i studien PCD-i var de vanligaste biverkningarna som uppträdde hos den pediatriska populationen som behandlades med HUMIRA smärta vid injektionsstället och reaktion vid injektionsstället (6% respektive 5%).

totalt 67% av barnen fick en infektion medan de fick HUMIRA i studie PCD-I. dessa inkluderade övre luftvägsinfektion och nasofaryngit.,

totalt 5% av barnen upplevde en allvarlig infektion medan de fick HUMIRA i studie PCD-I. dessa inkluderade virusinfektion, enhetsrelaterad sepsis (kateter), gastroenterit, H1N1-influensa och disseminerad histoplasmos.

i studie PCD-I observerades allergiska reaktioner hos 5% av barnen som var alla icke-allvarliga och var primärt lokaliserade reaktioner.

kliniska studier av ulcerös kolit

HUMIRA har studerats på 1010 patienter med ulcerös kolit (UC) i två placebokontrollerade studier och en öppen förlängningsstudie., Säkerhetsprofilen för patienter med UC som behandlades med HUMIRA liknade den säkerhetsprofil som setts hos patienter med RA.kliniska studier av Plaque-Psoriasis

Humira har studerats på 1696 patienter med plaque-psoriasis (Ps) i placebokontrollerade och öppna förlängningsstudier. Säkerhetsprofilen för patienter med Ps som behandlades med HUMIRA liknade den säkerhetsprofil som sågs hos patienter med RA med följande undantag., I de placebokontrollerade delarna av de kliniska studierna på Ps-patienter hade HUMIRABEHANDLADE patienter en högre incidens av artralgi jämfört med kontroller (3% mot 1%).

Hidradenitis Suppurativa kliniska studier

HUMIRA har studerats på 727 patienter med hidradenitis suppurativa (HS) i tre placebokontrollerade studier och en öppen förlängningsstudie. Säkerhetsprofilen för patienter med HS som behandlades med HUMIRA weekly överensstämde med humiras kända säkerhetsprofil.,

Flare av HS, definierad som ≥25% ökning från baslinjen i abscesser och inflammatoriska noduler och med minst 2 ytterligare lesioner, dokumenterades hos 22 (22%) av de 100 försökspersoner som avbröts från HUMIRA-behandling efter primär effekttidpunkten i två studier.

kliniska studier av uveit

HUMIRA har studerats hos 464 vuxna patienter med uveit (UV) i placebokontrollerade och öppna förlängningsstudier och hos 90 pediatriska patienter med uveit (studie PUV-i)., Säkerhetsprofilen för patienter med UV-behandling med HUMIRA liknade den säkerhetsprofil som setts hos patienter med RA.

efter marknadsföring

Följande biverkningar har identifierats vid användning av HUMIRA efter godkännande. Eftersom dessa reaktioner har rapporterats frivilligt från en population av obestämd storlek, är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med HUMIRA exponering.,

gastrointestinala störningar: divertikulit, perforeringar i tjocktarmen inklusive perforeringar i samband med divertikulit och appendiceal perforeringar i samband med blindtarmsinflammation, pankreatit

allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: pyrexi

lever och gallvägar: leversvikt, hepatit

immunsystemet: sarkoidos

benigna, maligna och ospecificerade neoplasmer (inklusive cystor och polyper): Merkelcellkarcinom (neuroendokrin hudkarcinom)

centrala och perifera nervsystemet: demyeliniserande störningar (t. ex.,, optikusneurit, Guillain-Barre syndrom), cerebrovaskulär sjukdom

andningsbesvär: Interstitiell lungsjukdom, inklusive lungfibros, pulmonell emboli

hudreaktioner: Stevens Johnson Syndrom, vaskulit, erythema multiforme, ny eller förvärrad psoriasis (alla subtyper inklusive pustulös och palmoplantar), alopeci (håravfall), lichenoid hudreaktion

Vaskulära sjukdomar: Systemisk vaskulit, djup ventrombos

Läs hela FDA förskrivning information för Humira (Adalimumab Injektion Lösning för Subkutan Administrering)