under de senaste åren har betydande framsteg inom reversibla hormonella metoder uppnåtts för att maximera fördelarna och minimera riskerna.,

vi anser att det är relevant för klinisk praxis att kortfattat granska här potentiella vaskulära risker enligt kategorin migrän, med och utan aura och typen av hormonellt preventivmedel.

epidemiologi av migrän och kombinerat hormonellt preventivmedel (CHC) användning

migrän påverkar cirka 18% av kvinnorna och 6% av männen i USA och Västeuropa och dess kumulativa livstidsprevalens är 43% hos kvinnor och 18% hos män., Det är då mestadels en kvinnlig sjukdom, att den är aktiv i synnerhet under den fertila perioden av kvinnans liv med en topp av prevalens i 20-och 30-årsåldern. det reproduktiva livet kännetecknas av behovet av tillförlitliga och praktiska preventivmetoder. Bland de flera former av preventivmedel som finns tillgängliga är hormonella preventivmedel den mest populära reversibla metoden, både i USA och Europa och ”p-piller” är den mest använda., Lågdos kombinerade hormonella preventivmedel (CHCs) har blivit valet och tillgången på nya progestiner (tredje och fjärde generationen) har gjort det möjligt att uppnå icke – preventivmedel i jämförelse med äldre progestiner (andra generationen). CHCs finns i flera regimer och administreringsvägar (oral, transdermal vaginal) i försöket att förbättra tolerans, vidhäftning och användarvänlighet. Dessutom har två nya klorfluorkarboner som innehåller naturligt östradiol (E2), i stället för EE2, införts för att öka säkerheten och den framtida utvecklingen pågår., Intressant kan många gynekologiska tillstånd som är comorbid med migrän behandlas med CHCs. Detta ökar sannolikheten för deras användning i migränpopulationen. Receptet på CHCs kan ha olika effekter på migrän med inte univocal resultat på grund av många metodologiska begränsningar (olika hormonella kombinationer, variabla forskningsinställningar, retrospektiva och/eller tvärsnittsdesigner, brist på en tydlig fenotypning av huvudvärk enligt IHS-kriterierna, otillräcklig observationstid)., Historiskt, kombinerade p-piller (COC) är den kategori som bäst studeras i migrän med en försämring av migrän rapporterade i 18-50% av fallen, en förbättring i 3-35% och ingen förändring i 39-65%. En nyare tvärsnittsstudie på en stor population fann att migrän är signifikant förknippad med COCs-antagande. Men på grund av utformningen av studien är det inte möjligt att definiera ett orsakssamband mellan exponering och sjukdom. Analys på de olika effekterna av COC på de två formerna av migrän visade att MA förvärras mer (56,4%) än MO (25,3%)., Dessutom kan kvinnor presentera MA för första gången under inledandet av COC. Under det senaste decenniet har ett specifikt ”fönster” av sårbarhet som utlöses av 7-dagars fritt hormonintervall identifierats och definitionen av hormonellt associerad huvudvärk (exogent hormoninducerad huvudvärk och östrogenabstinenshuvudvärk) omfattar flera Pato-fysiologiska mekanismer som sannolikt kommer att förklara nociceptiv tröskel hos kvinnor., Strategier för att minimera östrogenuttag vid tidpunkten för förväntad blödning eller för att stabilisera cirkulerande östrogen vid lägre koncentration inkluderar 1) att använda transdermal E2 under det fria intervallet av hormonellt preventivmedel eller att förkorta intervallet från 7 till 4 och till och med till 2 dagar; 2) att administrera lågdos COC i förlängda/flexibla regimer eller att använda förlängd vaginal preventivmedel.,

mycket nyligen granskade Mac Gregor effekterna av nuvarande tillgängliga preventivmetoder i samband med riskerna och fördelarna för kvinnor med migrän och icke-migränhuvudvärk och drog slutsatsen att för de flesta kvinnor med huvudvärk och migrän är valet av preventivmedel obegränsat. Faktum är att preventivmetoden sannolikt inte kommer att påverka huvudvärk, medan migrän förtjänar noggrann diagnos och erkännande av effekterna av olika metoder på sådant tillstånd.,

vaskulära risker förknippade med CHCs och migrän

MA, och i mindre utsträckning också MO, kan öka vaskulär risk, särskilt risken för ischemisk stroke hos yngre kvinnor. Dessutom tyder bevis som måste bekräftas av ytterligare studier på ett samband mellan MA och hjärthändelser, intracerebral blödning, retinal vaskulopati och dödlighet., Även om sambandet mellan migrän och stroke verkar vara oberoende av andra kardiovaskulära riskfaktorer, förekomsten av vissa riskfaktorer, såsom rökning och/eller Coc användning eller deras kombination, ytterligare öka risken. MA är förknippad med en dubbel ökad risk för ischemisk stroke men den absoluta risken i samband med CHC-användning är mycket låg hos friska unga kvinnor utan ytterligare riskfaktorer och mestadels relaterad till östrogendosen., Trots de stora framstegen när det gäller säkerhet och tolerans för CHCs hos migränpatienter är deras användning fortfarande ifrågasatt, särskilt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer för stroke, inklusive rökning, högt blodtryck, diabetes, hyperlipidemi och trombofili, ålder över 35 år. Nya bevis har varnat kliniker om användningen av CHCs och risken för venös tromboembolism (VTE) som sannolikt är beroende av typen av progestin och den totala östrogeniciteten hos CHCs., Även nya vägar (depotplåster och vaginalring) verkar vara förknippade med en ökad VTE-risk, men data är motsägelsefulla. Enligt ett uttalande som nyligen släpptes bidrar många faktorer till VTE-risk (t.ex. Ålder, användningstid, vikt, familjehistoria) vilket gör epidemiologiska studier sårbara för bias och confounders., Dessutom bör beslutsprocessen ta hänsyn till icke endast den lilla VTE-risken (absolut risk beroende på bakgrundsprevalensen mellan 2 till 8 per 10 000 användare per år) av preventivmetoden, men även andra faktorer som effekt, tolerans, ytterligare hälsofördelar och acceptans som måste diskuteras med den enskilda kvinnan. I vilket fall som helst är det viktigt att följa lämpliga riktlinjer genom att undvika recept på CHCs till kvinnor med förhöjd risk för VTE., I samband med migrän och CHCs användning, är det mycket viktigt att komma ihåg att världshälsoorganisationen Medicinska Kriterier för Preventivmedel uppgav att MA vid vilken ålder som är en absolut kontraindikation för användning av kombinerade p-piller (SOM Kategori 4). USA / WHO MEC är mer restriktiv än Storbritannien/WHO MEC när det gäller MO, rating CHCs som en kategori 4 för någon migraineur över 35 år. Därför bör den personliga riskbedömningen vägleda förskrivning av klorfluorkarboner under utvalda förhållanden., När det finns det enda behovet av preventivmedel, utan de extra fördelarna med en särskild hormonell förening och/eller kombination, bör CHCs med lägre vaskulär risk eller alternativa metoder för födelsekontroll övervägas.

Progestogen-bara preventivmedel: en klass på egen hand

progestinkomponenten av hormonella preventivmedel står för de flesta av deras preventiva effekter (hämning av ägglossning, undertryckande av endometrial aktivitet, förtjockning av livmoderhalsslem)., Progestin-endast metoder inkluderar piller (piller mest använda i Europa innehåller låga doser av desogestrel), injicerbara, implantat (den senaste långverkande reversibla preventivmedel innehåller Etonogestrel single-rod implantat i minst 3 år), och intrauterin enheter (levonorgestrel i minst 5 år). Genom att tillhandahålla effektivt och reversibelt preventivmedel har progestin – only preventivmedel många icke-receptiva hälsofördelar, inklusive förbättring av dysmenorré, menorragi, premenstruellt syndrom och anemi., Faktum är att det finns en allmän minskning av mängden menstruationsblödning men cykelkontroll kan vara oregelbunden, en funktion som kan påverka acceptans. Progestin-endast metoder är lämpliga för kvinnor som inte kan eller bör inte ta CHCs eftersom de har vissa kontraindikationer för östrogen användning och därför visar en högre risk för VTE. Progestogen-bara preventivmedel är ett säkert alternativ till CHCs och undvikande av östrogenkomponenten har många fördelar, inte bara för ammande kvinnor utan även för kvinnor med kärlsjukdomar eller riskfaktorer för stroke., Användning av progestin-enbart preventivmedel är inte förknippat med en ökad risk för VTE jämfört med icke-användare av hormonella preventivmedel. Dessutom är progestin-endast piller, injicerbara eller implantat inte associerade med ökad risk för ischemisk stroke enligt en ny metanalys (eller 0,96; 95% CI: 0,70-1,31). Eftersom 1 års prevalens för migrän hos kvinnor är 11% för MO och 5% för MA, respektive, det finns potentiellt ett stort antal kvinnor i vilka CHCs kan vara kontraindicerat enligt WHO riktlinjer och progestogen – endast preventivmedel kan användas på ett säkert sätt.,

tecken på progestogen-endast preventivmedel hos kvinnor med migrän

Med tanke på att progestogen-endast preventivmedel är ett säkrare alternativ för kvinnor med migrän, är huvudfrågan om ett sådant preventivmedel val kan påverka förloppet av både MA och MO och erbjuda en bättre hantering av sjukdomen., Faktum är att även om den överdrivna risken för dödsfall för en kvinna som tar moderna CHCs är 1 i 100,000, vilket är mycket lägre än risken för vardagliga aktiviteter som cykling, finns det en biologisk rimlighet att kvinnor med migrän borde vara klokare att använda ett östrogenfritt innehållande preventivmedel för att undvika eventuell vaskulär risk. Två nyligen mycket stora epidemiologiska studier rapporterade sambandet mellan CHC och progestogen-only metoder och kardiovaskulär risk, tromboembolisk risk och stroke., Medan ingen ökad risk för djup venös thormbos, hjärtinfarkt och trombotisk stroke hittades för progestogen-only-metoderna, var risken två-sexfaldig förhöjd hos CHC-användare. Rollen av progesteron / progestiner i patofysiologin av migrän har överskuggats av Somervilles tidiga observationer att det var förebyggande av östrogen men inte av progesteronuttag i den sena fasen av cykeln för att kunna förhindra förekomsten av migränattacker., I motsats till östrogenernas påverkan på de cerebrala strukturerna som är involverade i migränens patofysiologi var cykliska variationer i progestinnivåer inte relaterade till migrainösa huvudvärk, men de verkar snarare vara skyddande. Progesteron dämpar tydligen trigemino-vaskulär nociception och dess receptorer är lokaliserade i områden i det centrala nervsystemet, som är involverade i neuronala retbarhet och signalsubstans syntes frisättning och transport. Det har visat sig att progesteron kan motverka neuronala östrogena effekter genom att nedregulera östrogenreceptorer., Medan östrogentoppen minskar tröskeln för kortikal spridningsdepression (CSD), den neurobiologiska händelsen som ligger bakom MA, ökade östrogenuttaget känsligheten för CSD i en djurmodell. Därför kan upprätthållandet av låga östrogennivåer och undvikande av östrogenuttag genom administrering av progestiner i ägglossningshämmande doser minska kortikal excitabilitet., I själva verket har progestogen-bara preventivmedel en kontinuerlig administrering, utan det hormonfria intervallet, och inducerar inte abstinensstabiliserande cirkulerande östrogener, men vissa fluktuationer enligt olika preparat kan fortfarande förekomma. Kliniska data är knappa och inga jämförande studier med progestogen-bara preventivmedel och placebo eller Coc finns tillgängliga i litteraturen. Diagnoser är ofta felaktiga, utan skillnad mellan huvudvärk och migrän, och huvudvärk rapporteras i preventivmedel progestin implantat användare som en potentiell orsak till utsättning., På samma sätt finns det en ökning av huvudvärk, men inte migrän, rapporterad över tiden med både noretisteronenantat och, särskilt med depot medroxiprogesteronacetat. Anekdotiskt är migrän mer sannolikt att förbättras hos kvinnor som uppnår amenorré. I en stor tvärsnittsstudie, populationsbaserad i Norge av 13944 kvinnor, en signifikant koppling mellan CHC och huvudvärk, men ingen signifikant koppling mellan progestin-endast piller och migrän (eller 1,3, 95% CI: 0,9–1,8) hittades men antalet användare var liten., Hittills har två dagboksbaserade studier publicerats pilotstudier om effekten av desogestrel 75 µg på migrän. Ett sådant Oralt dagligt piller hämmar ägglossningen och dosen gör att äggstocken kan syntetisera stabila mängder östrogen som är relevanta för välbefinnande och bentäthet. Den första studien omfattade trettio kvinnor med MA. Användningen av desogestrel 75 µg resulterade i en signifikant minskning av Ma-attacker och varaktigheten av aura-symptom, redan efter tre månaders observation., Intressant var den positiva effekten av desogestrel 75 µg på visuella och andra neurologiska symptom på aura signifikant närvarande endast hos de kvinnor i vilka MA-debut var relaterad till tidigare COCs-behandling. Dessa fynd tyder på att minskningen av östrogennivåerna kan vara relevant för förbättringen av MA, men utesluter inte en direkt effekt av progestin på CSD. Den andra studien på effekten av desogestrel 75 µg inkluderade kvinnor med MA (n ° =6) och med MO (n°=32) och utvärderade migrändagar, smärtpoäng och smärtstillande läkemedel., En förbättring av varje parameter observerades under 3 månaders användning av desogestrel 75 µg jämfört med ett tre månaders förbehandlingsintervall. En subanalys av effekten på 32 kvinnor med MO avslöjade signifikanta förbättringar i antal migrändagar, smärtstillande läkemedel och smärtintensitet. Det genomsnittliga antalet migränattacker vid baslinjen var högre i jämförelse med det i studien av Nappi et al., vilket tyder på att även mycket allvarliga migrän kan dra nytta av ett sådant progestin-endast preventivmedel., Kroniska migrän utvecklar ofta medicinering överanvända huvudvärk med allvarlig begränsning av deras livskvalitet. Minskningen av smärtstillande läkemedel med progestin – endast preventivmedel är ett intressant tillvägagångssätt och det bör studeras ytterligare. Det finns faktiskt en bred variation i förbättringsintensiteten med en minskning av migränfrekvensen från 20% och 100%. Inga indikatorer för att identifiera de kvinnor som kommer att dra nytta av desogestrel 75 µg kunde fastställas., Å andra sidan fanns det få dropouts av kvinnor som upplevde mer migrän efter att ha startat preventivmedel med detta progestin i båda studierna, vilket indikerar att progestiner också kan försämra migrän i få fall.

en mycket ny studie som undersöker förändringarna av livskvaliteten i migrän 3 månader efter inledningen av progestagen-endast piller desogestrel 75 µg visar en mycket signifikant minskning av Midas poäng och Midas grader., Emellertid visar klinisk erfarenhet med desogestrel 75 µg i migraineurs vidare att under de första 4 veckorna kan migränfrekvensen öka något innan huvudvärk förbättras. Denna information måste nämnas och diskuteras under rådgivning.,Sammanfattningsvis är de potentiella fördelarna med att använda progestogen-endast preventivmedel hos kvinnor med migrän följande:

  1. 1)

    kontinuerlig användning

  2. 2)

    frånvaro av östrogentopp

  3. 3)

    ingen påverkan på tröskeln för kortikal spridningsdepression (CDS)

  4. 4)

    inga tecken på ökning av kardiovaskulär, stroke och tromboembolisk risk

  5. 5)

    inga data om progestiner som inducerar migrän