hantering av maternal alloimmunisering

som regel övervakas seriella maternella antikroppstitrar tills en kritisk titer på 1:32, vilket indikerar att en hög risk för fetala hydrops har uppnåtts. Vid denna tidpunkt kräver fostret mycket intensiv övervakning för tecken på anemi och fostrets hydrops., I Kell alloimmunisering kan hydrops förekomma vid låga maternell titers på grund av undertryckt erytropoes, och sålunda har en titer av 1:8 föreslagits som kritisk. Därför är delta-OD 450 värden också opålitliga för att förutsäga sjukdomens svårighetsgrad i Kell alloimmunisering.

moderns titrar är inte användbara för att förutsäga uppkomsten av fetal anemi efter den första drabbade dräktigheten. Stora skillnader i titer kan ses i samma patient mellan olika laboratorier, och en nyare gelteknik ger högre titerresultat än den äldre rörmetoden., Därför bör standardrörsmetodik användas för att bestämma kritisk titer, och en förändring av mer än 1 utspädning representerar en sann ökning av maternella antikroppstiter. För alla antikroppar som är ansvariga för hemolytisk sjukdom hos nyfödda (HDN) anses en 4-faldig ökning av någon antikroppstiter typiskt vara en signifikant förändring som kräver fosterutvärdering.

När det anges kan amniocentes utföras så tidigt som 15 veckors graviditet (sällan behövs vid första påverkad graviditet före 24 veckors graviditet) för att bestämma fostrets genotyp och för att bedöma svårighetsgraden., Maternell och paternal blodprover ska skickas till referenslaboratoriet med fostervattenprov för att eliminera falskt positiva resultat (från maternell pseudogen eller Ccde-gen) och falskt negativa resultat (från en omläggning vid RHD-genen locus i Fadern).

bestämning av fostrets Rh-genotyp i moderplasma har blivit rutinmässig i många europeiska länder och erbjuds i USA., Fostercellsfritt DNA står för 3% av det totala cirkulerande maternell plasma DNA, finns så tidigt som 38 dagar av dräktigheten, och är härledd från apoptos av placenta cytotrofoblastskiktet. Den genomsnittliga halveringstiden för cirkulerande foster-DNA är i genomsnitt mindre än 30 minuter, och moderplasma utsätts för filtrering och mikrocentrifugation för att avlägsna alla cellulära element före testning. Detta eliminerar falskt positiva resultat från graverade fosterceller från tidigare graviditeter i moderns lymfoida organ.,

cellfritt foster-DNA utsätts för realtids polymeraskedjereaktion (PCR) för närvaron av RHD-genspecifika sekvenser och har visat sig vara korrekt i 99,5% av fallen. SRY-genen (hos det manliga fostret) och DNA-polymorfismer i den allmänna befolkningen (hos det kvinnliga fostret) används som interna kontroller för att bekräfta det cellfria DNA-fostrets ursprung. En panel av 92 enkelnukleotidpolymorfism (SNPs) jämförs mellan moderprov från buffy coat och plasma., En skillnad på mer än 6 SNPs bekräftar närvaron av foster-DNA och testets giltighet hos ett kvinnligt foster. Falskt negativa resultat är mest oönskade och följdskador beror på partiella eller svaga d-fenotyper. De detekteras genom att använda minst två RHD-specifika exon primers och köra i dubbletter.

lyckligtvis är cellfri foster-DNA-testning för att bestämma genotypen för andra erytrocytantigener som C, C,e, E och Kell nu också mycket tillförlitlig och korrekt.,

seriell amniocentes börjar med 10-14 dagars intervall för att övervaka svårighetsgraden av sjukdomen hos fostret. Alla försök bör göras för att undvika transplacental passage av nål som kan leda till fetomaternal blödning (FMH) och en ytterligare ökning av antikroppstiter. Seriella delta-od 450-värden ritas på Queenan-diagrammet eller det utökade Liley-diagrammet för att utvärdera risken för fostrets hydrops. Tidig ultraljud utförs för att fastställa korrekt graviditetsålder., Frekvent ultraljudsövervakning utförs också för att bedöma fostrets välbefinnande och för att upptäcka måttlig anemi och tidiga tecken på hydrops.

den maximala systoliska mellersta hjärnartären (MCA) Dopplerhastigheten har visat sig vara ett tillförlitligt screeningverktyg för att upptäcka fetal anemi och har ersatt amniocentes. MCA visualiseras lätt med färgflödesdoppler; pulserad Doppler används sedan för att mäta topp systolisk hastighet bara distal till dess bifurcation från den inre halspulsådern., Eftersom MCA-hastigheten ökar med framväxande gestationsålder, rapporteras resultatet i multiplar av median (MOMs). I de senaste studierna har känsligheten för detektering av måttlig och svår fetal anemi visat sig vara 100%, med en falsk positiv hastighet på 10% vid 1,5 mamma. Det har visat sig minska behovet av invasiva diagnostiska förfaranden som amniocentes och cordocentes med mer än 70%.

MCA Doppler studier kan startas så tidigt som 18 veckors dräktighet men är inte tillförlitliga efter 35 veckors dräktighet., Det har också använts för att tid den efterföljande fostertransfusion och att diagnostisera anemi från flera orsaker, såsom i twin-twin transfusion. MCA-lutningen från 3-veckovisa avläsningar används nu för att förutsäga fosterrisk för allvarlig anemi (se bilden nedan).

backar för topp systolisk hastighet i mitten cerebral artär (MCA) för normala Foster (prickad linje), mildt anemiska Foster (tunn linje) och allvarligt anemi Foster (tjock linje).,

med förvärv av erfarenhet av att utföra MCA Doppler-studie har seriell amniocentes för detektering av fetal anemi använts i mindre utsträckning.

under den period då intrauterin peritonealtransfusion var det enda sättet att behandla, levererades nyfödda rutinmässigt vid 32 veckors graviditet. Detta tillvägagångssätt resulterade i en hög förekomst av hyalinmembransjukdom och utbytestransfusioner., Med tillkomsten av intravaskulär transfusion (IVT) i livmodern är det allmänna tillvägagångssättet för det allvarligt drabbade fostret att utföra IVT som krävs fram till 35 veckors graviditet, med leverans planerad på sikt. Etablering av lungmognad är svår hos dessa foster på grund av förorening av fostervätska med kvarvarande blod under transfusion.om leverans planeras före 34 veckors graviditet, anges dock maternell steroidadministration för att förbättra fostrets lungmognad.,

dessutom orsakar överskott av fostervätska bilirubinnivåer falsk höjd på fluorescensdepolariseringen TDx fosterlungmognadstest, version II (TDX-FLMII); därför bör andra test för att bestämma fostrets lungmognad användas, såsom infraröd spektroskopi, lamellärkroppsantal, fosfatidylglycerolkvantitation eller lecitin/sphingomyelin (L / S) – förhållande.

Liley beskrev först intraperitoneal transfusion (ipt) 1963. En Tuohy nål införs i fostrets peritonealhålighet under ultrasonografisk vägledning., En epiduralkateter gängas genom nålen. Ett radiopaque medium injiceras i fostrets peritoneum. Den korrekta placeringen bekräftas genom avgränsning utanför tarmen eller under membranet eller genom diffusion i fostrets ascites.,ss än 4 dagar gammal, grupp O, Rh-negativ, Kell-negativ, leukoreducerad, bestrålad med 25 Gy för att förhindra transplantat mot värdsjukdom, och kors matchas med moderns serum injiceras i 10 mL alikvoter till en volym beräknad med följande formel:

ipt volym = (dräktighet i veckor-20) × 10 mL

Resthemoglobin (HB) hos fostret beräknas möjliggöra korrekt avstånd av IPT och val av leverans av leverans med följande formel:

HB g/dl = 0.,85/125 × A/B × 120 – C/120

i formeln är A mängden donator RBC HB transfuserad, B är den uppskattade fostrets kroppsvikt och c är intervallet i dagar från transfusionstiden till tidpunkten för donator Hb-uppskattning.

ipt upprepas när fostrets Hb beräknas ha sjunkit till 10 g/dL. Vanligtvis utförs en andra IPT 10 dagar efter den första transfusionen för att höja Hb över 10 g/dL. Därefter utförs en annan transfusion var 4: e vecka fram till tidpunkten för planerad leverans vid 34-35 veckors graviditet., Fosterdiafragmatiska rörelser är nödvändiga för att absorption av RBC ska uppstå. Detta tillvägagångssätt har inget värde för ett moribund nonbreathing Foster. Moderkomplikationer inkluderar infektion och transplacental blödning, medan fosterkomplikationer är övertransfusion, exsanguination, hjärttamponad, infektion, för tidig förlossning och transplantat mot värdsjukdom. Överlevnad efter ipt närmade sig cirka 75% med hjälp av ultraljud.,

Direkt IVT har blivit en föredragen väg för fosterintervention på grund av den högre graden av komplikationer och begränsad effektivitet av IPT hos ett hydropiskt Foster. Rodeck utförde först framgångsrikt IVT 1981. Med ultrasonografisk vägledning införs en 20-22 gauge nål i en navelven vid sladdens införande i placentan eller i dess intrahepatiska del och ett fetalt blodprov erhålls. Blodprovet bekräftas vara av fetalt ursprung genom snabb alkalisk denatureringstest., Alla relevanta fostertester (t.ex. blodtyp, direkt antikroppstest, retikulocytantal, trombocytantal, Hb-nivå, HCT-nivå, serumalbuminnivå, erytropoietinnivå) utförs. Om Hb-nivån är mindre än 11 g/dL eller om Hct-nivån är mindre än 30%, startas en IVT. Nålens position bekräftas genom att notera turbulensen i fosterkärlet vid injektion av saltlösning. Fostret är ofta förlamat med pankuronium och ges fentanyl 10 mcg/kg för att förhindra förskjutningen av nålen genom fosterrörelser., Maternal medicinering varierar från lokalbedövning endast, till rutin indometacin och medveten sedering, till spinal epidural analgesi.

transfusionen utförs i 10 mL alikvoter till en volym på cirka 50 mL / kg beräknad kroppsvikt med ultraljud eller tills en HCT-nivå på 40% uppnås. Förfarandet avbryts omedelbart om hjärtdekompensation noteras vid ultraljudsfynd., Allvarligt anemiska Foster tolererar inte akut korrigering av deras HCT till normala värden, och den ursprungliga Hct bör inte ökas med mer än 4-faldigt vid tidpunkten för första IVT. De bör sedan övervakas var 2-7 dagar. IVT upprepas när det når ett värde som återspeglar kritisk anemi hos fostret. En förlust på 1% av transfuserade celler per dag kan förväntas.

vissa centra utför upprepad transfusion med intervall om 10 dagar, 2 veckor och var tredje vecka. Andra transfusera baserat på en förväntad minskning av fetalt hemoglobin av 0,4 g/dL/dag, 0,3 g/dL / dag och 0.,2 g/dL / dag för första, andra och tredje transfusionsintervaller. Den maximala systoliska MCA-hastigheten har använts till den andra transfusionen, med en tröskel på 1,32 mamma. Efter den första intrauterin transfusion, närvaron av röda blodkroppar med vuxen hemoglobin undertrycka erytropoes och förbättra syretillförseln, som är ansvarig för den dåliga korrelationen mellan topp MCA hastighet och svårighetsgrad av fetal anemi. Vissa centra har funnit en fördelaktig effekt av kombinerad IVT-och ipt-transfusion på intervall för att upprepa transfusion.,

förutom komplikationerna av IPT har övergående fosterbradykardi, sladdehematom, navelvenkompression och fosterdöd rapporterats under IVT. IVT har emellertid många fördelar, inklusive omedelbar korrigering av anemi och upplösning av fetala hydrops, minskad hemolys och efterföljande hyperinsulinemi och acceleration av fostertillväxt för icke-hydropiska foster som ofta växer retarderade. IVT är det enda ingripande som är tillgängligt för moribund hydropic foster och de med främre placenta. Risken för fosterförlust är ca 0,8% med IVT mot 3.,5% per förfarande för IPT, och den totala överlevnadsgraden är 88%.

nyligen tvättade ringpärmsmekanismer hos modern har med framgång använts som en källa till antigennegativa ringpärmsmekanismer i händelse av sällsynt inkompatibilitet men har också rutinmässigt använts på grund av fördelar såsom minskad risk för sensibilisering mot nya röda cellantigener, en längre cirkulerande halveringstid som är fräsch och minskad risk för överföring av virusmedel. Mamma kan donera en enhet av röda blodkroppar efter första trimestern.,

vid lungomognad och delta-od 450 i den drabbade zonen av Queenan-kurvan, oral administrering av 30 mg fenobarbital till moderen 3 gånger per dag, följt av induktion på en vecka, minskar behovet av utbytestransfusion hos det drabbade nyfödda barnet. Utmärkta algoritmer för hantering av den första drabbade graviditeten och graviditeten hos en mamma med tidigare påverkat Foster beskrivs i en recension av Moise (se bilderna nedan).

hantering av första drabbade graviditet.,
hantering av gravida kvinnor med tidigare påverkat Foster.

inledande försök att undertrycka rh-antikroppsproduktion med Rh hapten, Rh-positiv RBC stroma och administrering av prometazin misslyckades. Omfattande plasmaferes med partiell ersättning med 5% albumin (terapeutisk plasmautbyte) och intravenöst immunglobulin (IVIG) eller administrering av IVIG vid 1 g/kg kroppsvikt per vecka har visat sig vara måttligt effektiv., Verkningsmekanismen verkar vara blockering av Fc-receptorer i moderkakan, vilket minskar antikroppstransporten över till fostret, Fc-receptorer på fagocyterna i det fetala retikuloendoteliala systemet och återkopplingsinhibering av moderns antikroppssyntes. Emellertid, antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet och rebound förhöjning av antikroppskoncentrationen, förändring av placenta blodflödet under förfarandet, och postpartum blödning har noterats efter plasmautbyte.,

en nyare retrospektiv studie bestående av 5 gravida kvinnor med svår HDFN på grund av RBC alloimmunisering rapporterade framgångsrik behandling med en kombinerad behandling av terapeutisk plasmautbyte, IVIG och intrauterin transfusion (IUT) tidigt i graviditeterna. Kvinnorna genomgick 3 plasmautbytesprocedurer under veckorna 10-13 av graviditeten, efter av veckovisa IVIG-infusioner; fostrarna fick RBC-enheter som helt matchade moderns fenotyp till D, C, E, K, Fy, Jk och s-antigengrupperna. Alla kvinnor levererade friska spädbarn vid 33-38 veckors graviditet.,

dessa tekniker skjuter emellertid bara upp behovet av perkutan navelblodprovtagning (pubar) och IVT till 20-22 veckors graviditet, när dessa procedurer kan utföras med en mer acceptabel risk. En genomgång av IVIG användning visar dess användbarhet för att förhindra uppkomsten av foster hydrops och fördröja behovet av IUT., En kombinerad metod för plasmaferes som börjar vid 12 veckors dräktighet 3 gånger under den veckan, följt av IVIG vid en laddningsdos på 2 g / kg efter den tredje plasmaferes, och sedan fortsatte IVIG 1 g/kg / wk fram till 20 veckors dräktighet har föreslagits för risk Foster före 20 veckors dräktighet och kan också användas senare under dräktigheten om IVT inte kan utföras eller om hydrops inte svarar mot IVT.,

en rapport visade att behandling av foster med svår alloimmunisering med IVT i kombination med fetal IVIG-terapi vid 1 g/kg/dos från den tredje IVT hjälpte till att minska frekvensen av IVT och förbättra tecken på hydrops. En fallrapport visar framgångsrik behandling av svår anemi och hydrops hos ett foster med alloimmunisering på grund av anti-m-antikropp med intraperitoneala intraperitoneala IVIG-injektioner 2 g/kg givet veckovis START 30 veckor. Detta var dock en fallrapport, och en randomiserad kontrollerad studie behövs innan detta kan bli standard för vård.,

liknande system av tester och behandling används vid hantering av graviditeter som påverkas av icke-RHD alloimmunisering, såsom anti-Rhc, anti-K (K1) och anti-M. när mamman diagnostiseras med en antikropp associerad med hemolytisk sjukdom, utförs en indirekt Coombs titer tillsammans med paternal testning för involverat antigen och zygosity. Maternal titers upprepas (månadsvis till 28 veckors graviditet och sedan varje 2 wk) tills en tröskel för fetal anemi uppnås (1:8 för Kell och 1: 32 för vila).,

fetalt antigen typning utförs via fostervattensprov eller cellfritt foster-DNA i moderns plasma om fadern visar sig vara heterozygot (100% för K1, 65% för M). När fostret är känt för att vara antigenpositivt utförs övervakning för allvarlig fetal anemi, med veckovis MCA Doppler-screening så tidigt som 16-18 veckor och IUT utförs om den överstiger 1,5 mamma med en leverans vid 38 veckors graviditet.

maternell alloantikroppar mot paternala leukocyter har visat sig resultera i Fc-blockad och för att minska svårighetsgraden av fetal hemolytisk anemi., Detta kan användas i framtiden.

hantering av sensibiliserade nyfödda

Mild hemolytisk sjukdom står för 50% av nyfödda med positiva direkta antikroppstestresultat. De flesta av dessa nyfödda är inte anemiska (sladdhemoglobin >14 g/dL) och har minimal hemolys (sladdbilirubin < 4 mg/dL). Förutom tidig fototerapi kräver de inga transfusioner. Dessa nyfödda riskerar emellertid att utveckla allvarlig sen anemi med 3-6 veckors liv. Därför är det viktigt att övervaka deras Hb-nivåer efter sjukhusutsläpp.,

måttlig hemolytisk sjukdom står för cirka 25% av drabbade nyfödda. Måttlig hemolytisk sjukdom hos nyfödda kännetecknas av måttlig anemi och ökade nivåer av bilirubin i sladden. Dessa spädbarn är inte kliniskt jaundiced vid födseln men utvecklar snabbt okonjugerad hyperbilirubinemi under de första 24 timmarna av livet. Perifert smear visar många nukleerade RBC, minskade blodplättar och ibland ett stort antal omogna granulocyter., Dessa nyfödda har ofta hepatosplenomegali och riskerar att utveckla bilirubin encefalopati utan adekvat behandling. Tidig utbytestransfusion med typ-O Rh-negativa färska RBC med intensiv fototerapi krävs vanligtvis. Användning av IVIG i doser på 0,5 – 1 g / kg i en enda eller multipel dosregim har kunnat effektivt minska behovet av utbytestransfusion.,

en prospektiv randomiserad kontrollerad studie har visat tidig högdos IVIG 1 g/kg vid 12 timmars ålder för att minska varaktigheten av fototerapi och sjukhusvistelse och för att förhindra utbytestransfusion hos nyfödda med måttlig till svår rh isoimmunisering. Dessa nyfödda löper också risk att utveckla sen hyporegenerativ anemi av spädbarn vid 4-6 veckors liv. En randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie visade dock inte någon fördel med profylaktisk IVIG-behandling 0.,75 g / kg inom 4 timmar efter ålder hos allvarligt drabbade nyfödda som behandlades med intrauterin transfusion för Rh isoimmunisering.

Allvarlig hemolytisk sjukdom står för de återstående 25% av de alloimmuniserade nyfödda som antingen är dödfödda eller hydropiska vid födseln. Fostrets hydrops orsakas övervägande av ett kapillärläckningssyndrom på grund av vävnadshypoxi, hypoalbuminemi sekundärt till leverdysfunktion och högproduktivt hjärtsvikt från anemi., Ungefär hälften av dessa foster blir hydropisk före 34 veckors graviditet och behöver intensiv övervakning och hantering av alloimmuniserad dräktighet som beskrivits tidigare. Milda hydrops som involverar ascites reverserar med IVTs i endast 88% av fallen med förbättrad överlevnad men svåra hydrops som orsakar hårbottenödem och svåra ascites och pleurautgjutningar omvänd i 39% av fallen och är förknippade med dålig överlevnad.

hantering av ABO-inkompatibilitet

hantering av hyperbilirubinemi är ett stort problem hos nyfödda med Abo-inkompatibilitet., Kriterierna för utbytestransfusion och fototerapi liknar de som används vid rh alloimmunisering. IVIG har också varit mycket effektivt när det administreras tidigt i kursen. Tenn (sn) porfyrin en potent hämmare av heme oxygenas, enzymet som katalyserar det hastighetsbegränsande steget i produktionen av bilirubin från heme, har visat sig minska produktionen av bilirubin och minska behovet av utbytestransfusion och varaktigheten av fototerapi hos nyfödda med ABO inkompatibilitet.

tenn-eller zinkprotoporfyrin eller mesoporfyriner har studerats hos nyfödda., De måste administreras intramuskulärt i en dos baserad på kroppsvikt, och deras effektivitet verkar vara dosrelaterad vid alla graviditeter. Deras möjliga toxiska effekter inkluderar hud fotosensibilisering, järnbrist, och eventuell hämning av kolmonoxidproduktion. Deras användning i Rh hemolytisk sjukdom hos nyfödda har inte rapporterats. Deras rutinanvändning kan inte rekommenderas ännu på grund av brist på långsiktiga säkerhetsdata.