V luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon

gonadfunktion regleras på ett ovanligt komplicerat sätt. Flera gonadhormoner interagerar med den pulserande frisättningen av hypotalamus gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) för att kontrollera utsöndringen av hypofysen gonadotropiner luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH)., LH-sekretion styrs specifikt av modulering av den pulserande frisättningen av hypotalamisk peptid GnRH, som interagerar med återkopplingseffekterna av gonadalhormonnivåer. FSH-reglering är ytterligare komplicerad eftersom medlemmar i en familj av peptidhormoner, aktivinerna och hämmarna, utsöndras av gonaderna och interagerar med gonadhormonnivåer och GnRH-aktivitet vid kontroll av hypofys FSH-utsöndring. Allvarlig sjukdom och stress hämmar i allmänhet gonadfunktionen., Som med sköldkörtelaxeln ger cytokiner och allvarlig sjukdom direkta effekter, lägre cirkulerande koncentrationer av slutorganhormonerna utan den förväntade ökningen av hypofyshormonsekretionen. Cytokiner kan reglera vissa steroidogena enzymer, och de direkta effekterna av cytokiner på både manliga och kvinnliga gonader har varit föremål för många studier. Tidigt i kritisk sjukdom hos män stiger LH och FSH när testosteron faller, vilket tyder på primärt misslyckande av testiklarna. Snart minskar LH och FSH till ett hälsosamt, normalt intervall., Analogt med eutyreoid sick syndrome, normala nivåer av gonadotropin i ansiktet av låga testosteronnivåer tyder hämning av gonadotropinsekretion. Ur ett teleologiskt perspektiv, hur låg testosteron skulle gynna organismen under förhållanden av stress eller vävnadsskada är inte lätt uppenbar. Vid kronisk stress verkar de anabola effekterna av androgen på muskelmassa föredras för oupptäckt katabolism., Androgener har använts terapeutiskt i kakexi i samband med avancerade AIDS, men annars finns det mycket få data om deras användbarhet vid sjukdomar i samband med förhöjda cytokinkoncentrationer.

en kort period av lägre testosteron med förhöjd LH observeras hos humana män efter akut administrering av IL-6, parallellt med det tidiga svaret på endotoxinadministreringen. Hos humana män med långvarig kritisk sjukdom och förhöjd plasma IL-6 och TNFa undertrycks pulserande LH-sekretion och medelkoncentrationer av LH när testosteron-och östradiolnivåerna är låga., Administrering av pulserande GnRH ökar väsentligt pulserande LH-utsöndring, men denna effekt avtar under en 5-dagarsperiod och åtföljs av endast en partiell, övergående ökning av testosteronnivåerna. Detta tyder på att den gonadala axeln undertryckande i samband med denna typ av kronisk kritisk sjukdom verkar på hypotalamus, hypofys, och gonadal nivåer.

ytterligare bevis på att större sjukdom verkar vid hypotalamus-och hypofysnivåerna kommer från studier av LH och FSH hos allvarligt sjuka postmenopausala humana kvinnor., LH och FSH stiger markant efter klimakteriet, efter upphörande av äggstocksfunktionen. På sjukhus är sjuka postmenopausala kvinnor, LH och FSH-nivåer ofta olämpliga i premenopausala normala intervallet, eller till och med uppriktigt låga. Hos kvinnor är hämning av ägglossningen under infektion eller kronisk sjukdom, eller hämning av gonadhormonet som behövs för att fortsätta graviditeten under infektion, mer intuitiv mening än hämning av testosteron hos män. Här finns det dock få eller inga direkta data för att stödja detta intuitiva begrepp., Östrogenadministration till stressade, sjuka, hypogonadala kvinnor har inte studerats aktivt.

återigen, analogt med situationen med sköldkörtelns axel, kan höga glukokortikoidkoncentrationer vara en primär mekanism för undertryckande av reproduktionsaxeln. Ett antal observationer argumenterar mot detta. Hos kastrerade hanråttor hindrar destruktion av PVN inte undertryckande av LH-sekretion som observerats efter fotshock. Perifer administrering av IL-1β provocerar markerad aktivering av HPA-axeln, men undertrycker inte LH-sekretion., Till exempel förändrar 1 µg IL-1β ip inte signifikant LH över 4 h hos hanråttor, en dos som markant stimulerar kortikosteronsekretion. HPa-aktivering och LH-suppression är således dissociativa, vilket tyder på att LH-suppression inte beror på förhöjning av glukokortikoider.

i motsats till bristen på effekt av perifer administrering, intracerebroventrikulär (icv) administrering av IL-1 i tredje ventrikeln hämmar pulserande utsöndring av GnRH och undertrycker LH-utsöndring., CRH verkar medla effekten av många stressorer på LH-sekretion, och IL-1 aktiverar säkert central CRH, men CRH förmedlar förmodligen inte effekten av cytokiner på gonadotropinsekretion. CRH-antagonister i råttmodeller kan blockera de flesta effekterna av stress och vissa effekter av cytokiner, såsom den pyrogena effekten av IL-1β. Men även när de administreras i den tredje ventrikeln verkar dessa antagonister oförmögna att blockera IL-1-inducerad undertryckande av GnRH-neuronaktivitet eller undertryckande av LH-utsöndring., Ett undantag från detta observerades i en studie av rhesusapor, vilket tyder på att det kan finnas artskillnader i denna mekanism.

centrala IL-1 minskar GnRH mRNA i cellkropparna hos GnRH-neuroner, liksom C-fos-uttryck, vilket tyder på att dessa GnRH-cellkroppar är ett nyckelmål för IL-1-aktivitet. Effekterna av central IL-1 på GnRH och LH-sekretion blockeras av naloxon, vilket tyder på en roll för opioidagonister i denna effekt. Den centrala IL-1-effekten är mest uttalad med IL-1β, IL-1α är mindre effektiv. Viss effekt ses också med TNFa men IL-6 är relativt ineffektiv.,

eftersom systemisk cytokinadministration verkar ha minimala effekter på LH-sekretion in vivo, och eftersom systemiska cytokiner förmodligen har klar tillgång till både median eminens och hypofysen, verkar det osannolikt att direkta cytokineffekter på hypofysen är viktiga regulatorer av LH-sekretion. In vitro-studier av cytokin effekter på frisättningen av hypofysen har gett varierande resultat. IL-6 stimulerar LH från spridda hypofysen cellkulturer och perifused pituitaries., TNFa hämmar GnRH-stimulerad LH-utsöndring från 3-dagars dispergerad råtta anterior hypofyscellskulturer, men inte basal LH-frisättning.

Sammanfattningsvis undertrycker allvarlig sjukdom och stress i allmänhet reproduktionsaxeln hos både män och kvinnor. Medan stress av många slag kan innebära aktivering av de inflammatoriska cytokinerna, föreslår experimentellt arbete att cirkulerande cytokiner inte är nyckeln till undertryckandet av gonadalaxeln. Snarare verkar centrala cytokiner som verkar via undertryckandet av GnRH-neuroncellkroppar vara den viktigaste vägen., Huruvida denna undertryckning har överlevnadsvärde återstår att undersöka.