klinisk farmakologi

flutikasonpropionat är en syntetisk, trifluorerad glukokortikoid med potent antiinflammatorisk aktivitet. In vitro-analyser med användning av humana cytosolpreparat i lungan har visat att flutikasonpropionat är en human glukokortikoidreceptoragonist med en affinitet som är 18 gånger större än dexametason, nästan dubbelt så stor som beklometason-17-monopropionat (BMP), den aktiva metaboliten av beklometasondipropionat och över 3 gånger högre än för budesonid., Data från McKenzie-vasokonstrictoranalysen hos människa överensstämmer med dessa resultat.

de exakta mekanismerna för glukokortikoidverkan vid astma är okända. Inflammation är erkänd som en viktig komponent i patogenesen av astma. Glukokortikoider har visats hämma flera celltyper (t.ex. mastceller, eosinofiler, basofiler, lymfocyter, makrofager och neutrofiler) och mediatorproduktion eller utsöndring (t. ex. histamin, eikosanoider, leukotriener och cytokiner) som är involverade i det astmatiska svaret., Dessa antiinflammatoriska åtgärder av glukokortikoider kan bidra till deras effekt vid astma.

även om det är mycket effektivt för behandling av astma, påverkar glukokortikoider inte astmasymtom omedelbart. Förbättring efter inhalerad administrering av flutikasonpropionat kan dock ske inom 24 timmar efter påbörjad behandling, även om maximal nytta inte kan uppnås under 1 till 2 veckor eller längre efter påbörjad behandling. När glukokortikoider avbryts kan astmastabiliteten kvarstå i flera dagar eller längre.,

farmakokinetik

Absorption: aktiviteten hos Flovent (flutikasonpropionat) inhalation Aerosol beror på modersubstansen, flutikasonpropionat. Studier med oral dosering av märkt och omärkt läkemedel har visat att den orala systemiska biotillgängligheten av flutikasonpropionat är försumbar (

maximala plasmakoncentrationer efter en 880-mcg inhalerad dos varierade från 0, 1 till 1, 0 ng / mL. Distribution: efter intravenös administrering var den initiala dispositionsfasen för flutikasonpropionat snabb och överensstämmande med dess höga lipidlöslighet och vävnadsbindning., Distributionsvolymen var i genomsnitt 4, 2 l/kg. Andelen flutikasonpropionat bundet till humana plasmaproteiner var i genomsnitt 91%. Flutikasonpropionat är svagt och reversibelt bundet till erytrocyter. Flutikasonpropionat är inte signifikant bundet till humant transkortin.den totala clearance av flutikasonpropionat är hög (i genomsnitt 1 093 mL / min), med renalt clearance på mindre än 0, 02% av totalsumman., Den enda cirkulerande metaboliten som detekteras hos människa är 17B-karboxylsyraderivatet av flutikasonpropionat, som bildas genom cytokrom P450 3A4-banan. Denna metabolit hade ungefär 2 000 gånger mindre affinitet än modersubstansen för glukokortikoidreceptorn för Human lungcytosol in vitro och försumbar farmakologisk aktivitet i djurstudier. Andra metaboliter som påvisats in vitro med användning av odlade humana hepatomceller har inte påvisats hos människa.,utsöndring: efter intravenös dosering visade flutikasonpropionat polyexponentiell kinetik och hade en terminal halveringstid på cirka 7, 8 timmar. Mindre än 5% av en radioaktivt märkt oral dos utsöndrades i urinen som metaboliter, med återstoden utsöndras i avföringen som modersubstans och metaboliter.formella farmakokinetiska studier med flutikasonpropionat utfördes inte på några speciella populationer., I en klinisk studie med inhalationspulver av flutikasonpropionat samlades dalvärdet av flutikasonpropionat i plasma hos 76 män och 74 kvinnor efter inhalation på 100 och 500 mikrogram två gånger dagligen. Fullständiga farmakokinetiska profiler erhölls från 7 kvinnliga patienter och 13 manliga patienter vid dessa doser, och inga övergripande skillnader i farmakokinetiskt beteende hittades.

läkemedelsinteraktioner

flutikasonpropionat är ett substrat för cytokrom P450 3A4.,

samtidig administrering av flutikasonpropionat och den mycket potenta cytokrom P450 3A4-hämmaren ritonavir rekommenderas inte baserat på en multidosstudie med crossover på 18 friska försökspersoner. Flutikasonpropionat vattenhaltig nässpray (200 mikrogram en gång dagligen) administrerades samtidigt i 7 dagar med ritonavir (100 mg två gånger dagligen). Plasmakoncentrationerna av flutikasonpropionat efter enbart flutikasonpropionat var ej detekterbara (i genomsnitt 11, 9 pg/mL och AUC (0-t) i genomsnitt 8, 43 pg· Tim/mL )., Flutikasonpropionat Cmax och AUC(0-t) ökade till 318 pg/mL (intervall 110 till 648 pg/mL) och 3 102, 6 pg· Tim/mL (intervall 1, 207, 1 till 5 662, 0 pg· Tim/mL) efter samtidig administrering av ritonavir med flutikasonpropionat vattenhaltig nässpray. Denna signifikanta ökning av flutikasonpropionatexponeringen i plasma resulterade i en signifikant minskning (86%) av plasmakortisolområdet under plasmakoncentrationen jämfört med tidskurvan (AUC).

försiktighet bör iakttas när andra potenta cytokrom P450 3A4-hämmare ges samtidigt med flutikasonpropionat., I en interaktionsstudie resulterade samtidig administrering av oralt inhalerat flutikasonpropionat (1 000 mikrogram) och ketokonazol (200 mg en gång dagligen) i ökad exponering för flutikasonpropionat i plasma och minskad AUC för kortisol i plasma, men hade ingen effekt på urinutsöndringen av kortisol.

i en annan interaktionsstudie med flera doser påverkade inte samtidig administrering av oralt inhalerat flutikasonpropionat (500 mikrogram två gånger dagligen) och erytromycin (333 mg tre gånger dagligen) flutikasonpropionat farmakokinetiken.,

farmakodynamik

för att bekräfta att systemisk absorption inte spelar någon roll i det kliniska svaret på inhalerat flutikasonpropionat genomfördes en dubbelblind klinisk studie som jämförde inhalerat och oralt flutikasonpropionat. Doser på 100 och 500 mikrogram två gånger dagligen av flutikasonpropionat inhalationspulver jämfördes med oralt flutikasonpropionat, 20 000 mikrogram en gång dagligen och placebo i 6 veckor. Plasmanivåerna av flutikasonpropionat var detekterbara i alla 3 aktiva grupper, men medelvärdena var högst i den orala gruppen., Båda doserna av inhalerat flutikasonpropionat var effektiva för att upprätthålla astmastabilitet och förbättra lungfunktionen medan Oralt flutikasonpropionat och placebo var ineffektiva. Detta visar att den kliniska effekten av inhalerat flutikasonpropionat beror på dess direkta lokala effekt och inte på en indirekt effekt genom systemisk absorption.

de potentiella systemiska effekterna av inhalerat flutikasonpropionat på axeln hypotalamus-hypofys-binjure (HPA) studerades också hos patienter med astma.,

flutikasonpropionat givet genom inhalationsspray i doser om 220, 440, 660 eller 880 mikrogram två gånger dagligen jämfördes med placebo eller oralt prednison 10 mg givet en gång dagligen i 4 veckor. För de flesta patienter förblev förmågan att öka kortisolproduktionen som svar på stress, bedömd genom 6-timmars cosyntropinstimulering, intakt med inhalerad flutikasonpropionatbehandling. Ingen patient hade ett onormalt svar (topp mindre än 18 mcg / dL) efter dosering med placebo eller 220 mcg två gånger dagligen., Tio procent (10%) till 16% av patienterna som behandlades med flutikasonpropionat i doser på 440 mikrogram eller mer två gånger dagligen hade ett onormalt svar jämfört med 29% av patienterna som behandlades med prednison.

kliniska prövningar

dubbelblinda, parallella grupper, placebokontrollerade, amerikanska kliniska studier genomfördes på 1 818 Ungdomar och vuxna patienter med astma för att bedöma effekten och/eller säkerheten hos FLOVENT (flutikasonpropionat) Inhalationsaerosol vid behandling av astma., Fasta doser från 22 till 880 mikrogram två gånger dagligen jämfördes med placebo för att ge information om lämplig dosering för att täcka en rad astma svårighetsgrad. Patienter med astma som ingick i dessa studier var de som inte kontrollerades adekvat med enbart beta-agonister, de som redan bibehölls med dagliga inhalerade kortikosteroider och de som krävde oral kortikosteroidbehandling. I alla effektstudier, vid alla doser, förbättrades mätningarna av lungfunktionen (forcerad expiratorisk volym på 1 sekund och morgon topp expiratorisk flöde ) statistiskt signifikant jämfört med placebo.,

i 2 kliniska prövningar på 660 patienter med astma som inte kontrolleras tillräckligt med enbart bronkdilaterare utvärderades aerosol för inhalation av FLOVENT (flutikasonpropionat) i doser på 44 och 88 mikrogram två gånger dagligen. Båda doserna av Flovent (flutikasonpropionat) Inhalationsaerosol förbättrade astmakontrollen signifikant jämfört med placebo.,

Figur 1 visar resultat från lungfunktionstester för den rekommenderade startdosen av aerosol (88 mikrogram två gånger dagligen) för inhalation av flutikasonpropionat och placebo från en 12-veckors studie på patienter med astma som inte kontrolleras adekvat med enbart bronkodilatorer. Eftersom denna studie använde förutbestämda kriterier för brist på effekt, vilket orsakade att fler patienter i placebogruppen drogs tillbaka, tillhandahålls också pulmonell funktionsresultat vid Endpoint, vilket är det sista utvärderbara FEV1-resultatet och innehåller de flesta patienter lungfunktionsdata., Lungfunktionen förbättrades signifikant med Inhalationsspray med FLOVENT (flutikasonpropionat) jämfört med placebo under den andra behandlingsveckan, och denna förbättring kvarstod under prövningens varaktighet.

Figur 1., En 12-veckors klinisk studie på patienter med otillräcklig kontroll av enbart bronkodilatorer: Genomsnittlig procentuell förändring från utgångsvärdet av FEV1 före AM-dos

i kliniska prövningar på 924 patienter med astma som redan fått daglig inhalationsbehandling med kortikosteroider (doser på minst 336 mikrogram/dag av beklometasondipropionat) utöver vid behov albuterol och teofyllin (46% av alla patienter), 22 – till 440 mikrogram / dag av beklometasondipropionat).-mcg två gånger dagligen doser av Flovent (flutikasonpropionat) inhalation aerosol utvärderades också., Alla doser av Flovent (flutikasonpropionat) Inhalationsaerosol var effektiva jämfört med placebo på större endpoints inklusive lungfunktion och symtompoäng. Patienter som behandlades med FLOVENT (flutikasonpropionat) Inhalationsaerosol var också mindre benägna att avbryta studiedeltagandet på grund av astmaförsämring (enligt förutbestämda kriterier för brist på effekt inklusive lungfunktion och patientinspelade variabler såsom AM PEF, albuterol användning och nattliga uppvaknanden på grund av astma).,

Figur 2 visar resultat av lungfunktionen från en 12-veckors klinisk studie på patienter med astma som redan fått daglig inhalerad kortikosteroidbehandling (beklometasondipropionat 336 till 672 mikrogram/dag). Den genomsnittliga procentuella förändringen från baslinjen i lungfunktionsresultaten för Aerosoldoser med flutikasonpropionat vid inandning på 88, 220 och 440 mikrogram två gånger dagligen och placebo visas under 12-veckorsstudien., Eftersom denna studie också använde förutbestämda kriterier för brist på effekt, vilket orsakade att fler patienter i placebogruppen drogs tillbaka, inkluderades pulmonella funktionsresultat vid Endpoint. Lungfunktionen förbättrades signifikant med Inhalationsspray med FLOVENT (flutikasonpropionat) jämfört med placebo under den första behandlingsveckan, och förbättringen bibehölls under prövningens varaktighet., Analys av de endpoint-resultat som justerats för differentialuttag visade att lungfunktionen förbättrats avsevärt med Inhalationsspray med FLOVENT (flutikasonpropionat) jämfört med placebobehandling. Liknande förbättringar av lungfunktionen sågs i de andra 2 studierna på patienter som behandlades med inhalerade kortikosteroider vid studiens början.

Figur 2., En 12-veckors klinisk studie med patienter som redan fick inhalerade kortikosteroider: Genomsnittlig procentuell förändring från utgångsvärdet i FEV1 före AM-dos

i en klinisk studie på 96 patienter med svår astma som krävde kronisk oral prednisonbehandling (genomsnittlig daglig prednisondos var 10 mg), två gånger dagligen doser på 660 och 880 mikrogram FLOVENT (flutikasonpropionat) Inhalationsaerosol utvärderades., Båda doserna möjliggjorde en statistiskt signifikant större andel patienter att avvänja framgångsrikt från Oralt prednison jämfört med placebo (69% av patienterna på 660 mcg två gånger dagligen och 88% av patienterna på 880 mcg två gånger dagligen jämfört med 3% av patienterna på placebo). I samband med minskad användning av orala kortikosteroider hade patienter som behandlades med Inhalationsspray med flutikasonpropionat signifikant förbättrad lungfunktion och färre astmasymtom jämfört med placebogruppen.

Figur 3., En 16-veckors klinisk studie på patienter som kräver kronisk Oral Prednisonbehandling: förändring i underhålls prednison dos