differentiering av akut interstitiell nefrit från akut tubulär skada: en utmaning för kliniker

Abstrakt

bakgrund: differentiering av etiologier av akut njurskada (AKI) är avgörande för att bestämma vårdkursen i klinisk praxis., Till exempel kräver akut interstitiell nefrit (AIN) tillbakadragande av det kränkande läkemedlet och immunosuppressiv terapi, medan akut tubulär skada (ATI) inte har några sjukdomsspecifika terapier. Underlåtenhet att skilja AIN från ATI i tid kan leda till njurefibros och kronisk njursjukdom. I den här översynen diskuterar vi aktuella tester och nya biomarkörer för att skilja ati från AIN., Sammanfattning: i en prospektiv kohortstudie av 32 deltagare med Ain och 41 med ATI, kliniska egenskaper och nuvarande, gav laboratorietester inte tillräcklig skillnad mellan de 2 delpopulationerna av AKI. Resultaten i vår kohort överensstämmer med vår granskning av litteraturen. Med tanke på begränsningarna av kliniska egenskaper och laboratoriebedömningar bygger klinisk praxis på njurbiopsi för histologisk diagnos, vilket inte alltid är genomförbart och är förknippat med blödningskomplikationer i högriskpopulationer., Dessutom är histologisk diagnos utsatt för provtagningsfel och Inter-ratervariabilitet. För att identifiera en ny biomarkör jämförde vi urin-och plasmanivåerna av cytokiner i Th1 -, Th2-och Th9-vägarna, som har varit inblandade i patogenesen av AIN. Urin TNF-α och interleukin-9 var högre i AIN deltagare än i ati kontroller och hjälpte diskriminera AIN från ATI (område under kurvan 0.83 ). Viktiga meddelanden: differentiering mellan AIN och ATI hos patienter med AKI som använder för närvarande tillgängliga test är utmanande., Urin TNF-alfa och interleukin-9 kan hjälpa kliniker separat från AIN ATI.

© 2019 S. Karger AG, Basel

introduktion

akut njurskada (AKI) består av en grupp sjukdomar som kännetecknas av förlust av njurfunktion. En stor utmaning i klinisk vård av patienter med AKI är att skilja mellan dess underliggande etiologier såsom akut tubulär skada (ATI) och akut interstitiell nefrit (AIN). Tidig differentiering mellan dessa etiologier av AKI är kritisk på grund av skillnader i deras förvaltning. ATI har inga sjukdomsspecifika terapier., AIN behandlas emellertid genom utsättning av det kränkande läkemedlet och immunosuppressiv terapi. Underlåtenhet att känna igen och behandla AIN snabbt kan leda till fibros, permanent njurskada och progression till kronisk njursjukdom (CKD) .

i denna rapport granskar vi data från publicerade studier som utvärderar kliniska egenskaper och diagnostiska tester som kan hjälpa en kliniker att skilja mellan AIN och ATI., Dessutom presenterar vi data från en prospektiv, observationsstudie av deltagare som genomgick en njurbiopsi för utvärdering av AKI mellan 2015 och 2018 vid 2 Yale universitetssjukhus . Vi diskuterar kliniska egenskaper, traditionella tester (blodeosinofiler, urinanalys och urinmikroskopi), histologiska egenskaper och nya biomarkörer för differentiering av AIN från ATI.,

kliniska egenskaper

på grund av varierande kliniska egenskaper, latent period av sjukdomspresentation och varierande grad av njurdysfunktion, är AIN ofta förvirrad med andra njursjukdomar som ATI eller progressiv CKD. För några decennier sedan var Ain förekomst övervägande av läkemedel som beta-laktamantibiotika och svavelhaltiga Läkemedel och patienten presenterad med akut eller subakut insättande av allergiska egenskaper som feber, utslag och eosinofili inom några dagar efter att läkemedlet startades., Nyligen har dock andra läkemedelsklasser som protonpumpshämmare (PPI), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och cancer immunotherapy medel blivit vanliga orsaker till AIN. A från dessa läkemedel förekommer inte med samma allergiska egenskaper och den kliniska presentationen är långvarig. Faktum är att den klassiska triaden av feber, utslag och eosinofili rapporterades hos endast 10% av antibiotikainducerade AIN-fall, och dessa egenskaper var inte närvarande i något av de PPI-inducerade Ain-Fallen ., Dessutom har fall som induceras av dessa nya medicineringsklasser signifikant längre latenta perioder än fall som orsakas av beta-laktamantibiotika eller svavelhaltiga läkemedel. Till exempel visade studier att AIN inträffar 8-15 dagar efter antibiotikainitiering, 76 dagar efter icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel initiering och 234 dagar efter PPI initiering . Denna subakut till kronisk klinisk debut av njurdysfunktion I AIN kan döljas under den naturliga historien av progressiv CKD, fördröja Ain diagnos och behandling., I en studie av biopsi-bevisad AIN uppvisade endast hälften av deltagarna en kraftig ökning av serumkreatinin i 48 h till 7 dagar (AKI), medan över 90% uppvisade en serumkreatininökning över en längre tidsram på <3 månader (akut njursjukdom) .

icke-invasiva diagnostiska tester

det finns inget tillförlitligt, icke-invasivt diagnostiskt test för klinisk diagnos av AIN. Urin eosinofiltest betraktades en gång som ett diagnostiskt test för AIN., En ny studie visade emellertid att känsligheten och specificiteten hos urin eosinofiltestningen var 31 respektive 68%, vilket indikerar att detta test inte på ett tillförlitligt sätt kunde skilja AIN från andra orsaker till AKI . Urin eosinofiler hittades inte bara i AIN utan även i fall med glomerulonefrit, ateroembolisk sjukdom, multipelt myelom och ibland i fall med ATI. Ett annat kliniskt test av intresse för AIN-diagnos är urinsedimentundersökning för steril pyuri och vita blodkroppar. En fallserie i Ain visade dock att endast 15% hade vita blodkroppar., Vidare utvärderade studien inte förekomsten av dessa gjutningar i andra orsaker till AKI, och denna metod har inte systematiskt utvärderats. Medan markörer för tubulär skada och dysfunktion, såsom låggradig proteinuri och förhöjda urinnivåer av biomarkör neutrofilgelatinasassocierad lipocalin är närvarande i AIN, är dessa inte specifika för AIN och är också förhöjda i andra orsaker till AKI, särskilt i ati ., Gallium-67 scanning har föreslagits som ett test av AIN för att upptäcka inflammation i njurvävnaden; en studie visade att detta test hade ett område under mottagare som arbetar karakteristisk kurva (AUC) av 0,75 för Ain diagnos även om mindre än en tredjedel av patienterna i denna studie genomgick en njurbiopsi för att bekräfta diagnosen .

resultat från Yale Ain studie

vi jämförde olika kliniska, laboratorium, urin mätsticka, och mikroskopi funktioner mellan biopsi-bevisad, adjudicated Ain och ATI (Tabell 1)., De flesta kliniska egenskaper var jämförbara mellan Ain och ATI, med undantag för cirros som endast var närvarande hos patienter med ATI. Laboratoriefunktioner var också jämförbara mellan Ain och ATI, inklusive graden av nedsatt njurfunktion, eosinofilnivåer i blodet och urinalbumin. Patienter med Ain tenderade dock att ha lägre hemoglobinnivåer. Urin mätsticka funktioner var också jämförbara mellan de 2 grupperna inklusive mätsticka leukocytesterasnivåer., Ain deltagare tenderade att ha mer alkalisk urin trots att de hade något lägre serumbikarbonatnivåer, vilket kan indikera tubulär dysfunktion som beskrivs med Ain. Urinmikroskopi anses ofta vara avgörande för att skilja AIN från ATI. Granskning av urinsediment i varje fall av en utbildad nephrologist avslöjade emellertid inga signifikanta skillnader mellan de 2 sjukdomarna. Med tanke på dessa fynd är det inte förvånande att en översyn av medicinska diagram visade att klinikens prebiopsydiagnos hade en låg AUC för POSTBIOPSI Ain-diagnos (0.58 ).

histologi

i avsaknad av en icke-invasiv biomarkör är diagnosen AIN beroende av att utföra en biopsi för att erhålla njurvävnad för histologisk diagnos. De typiska resultaten av AIN är övervägande i tubulointerstitium. AIN kännetecknas av infiltration av lymfocyter, makrofager och eosinofiler i renal interstitium. Detta åtföljs också av närvaron av inflammatoriska celler i njurtubulerna (”tubulit”)., Tubulär skada och interstitiell fibros följer ofta denna inflammatoriska infiltration. I vår studie noterade vi att patologerna var mer benägna att diagnostisera AIN om biopsierna hade högre svårighetsgrad av interstitiellt lymfocytiskt infiltrat, tubulit och eosinofiler (Tabell 2). Av de 79 fallen med AIN på officiell biopsitolkning enades alla 3 patologer om diagnosen i 32 (41%) fall och 2 av 3 överenskomna i 23 (29%) fall. I 24 (30%) fall av AIN på officiell biopsirapport omklassificerade majoriteten av patologerna diagnosen som inte AIN., Patologerna var mer benägna att klassificera en biopsi som AIN när den listades som den första numeriska diagnosen på den officiella biopsirapporten (55%) än när den listades som andra eller tredje (27%; p = 0,01). Vi noterade ett blygsamt inter-rater-avtal och kappa-statistik bland patologerna för Ain-diagnos (avtal 63-70%, Fleiss kappa = 0,35). En sådan blygsam grad av överenskommelse är inte unik för AIN; dålig överenskommelse mellan raters har också noterats i andra njurpatologier och utgör en utmaning för klinikens tolkning av en biopsirapport .

nya biomarkörer

Njurbiopsier för histologiska diagnoser utgör risker för patienter med AKI och kanske inte är möjliga hos vissa individer med ökad blödningsrisk . Den resulterande fördröjningen i diagnosen leder till ökad fibros och 40-60% av fallen av AIN framsteg mot CKD . Som ett resultat behövs nya, icke-invasiva biomarkörer för diagnos AIN. Tidigare studier visade att CD4+T-celler spelar en viktig roll i patogenesen av AIN ., Baserat på de preliminära uppgifterna valde vi 12 cytokiner i Th1 (interferon-γ, IL-2, IL-12), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) och Th9 (IL-9) vägar, liksom andra allmänt inflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) och jämförde urin-och plasmanivåerna av dessa cytokiner mellan Ain och ati. Vi fann att urin TNF-alfa och interleukin-9 var högre i AIN patienter än i ATI-kontroller (Fig. Andra cytokiner i urin eller plasma var inte konsekvent associerade med AIN. Dessa 2 urinbiomarkörer hade en AUC på 0, 83 (0, 73–0, 92) för Ain-diagnos., Vi testade också 2 cutoffs av urin IL-9: den första som motsvarar medianvärdet i kohorten (0,41 ng/g) och den andra som motsvarar de övre 15% värdena (2,53 ng/g). I Figur 1a och b visar vi hur urin IL-9-testning kan hjälpa till att undvika en njurbiopsi vid olika prebiopsy sannolikheter för AIN. Till exempel, om prebiopsy sannolikheten för AIN är 0,25, kan ett värde under 0,41 utesluta diagnosen AIN (posttest Sannolikhet 0,07), medan ett värde över 2,53 kan styra i diagnosen (posttest Sannolikhet till 0,84)., Ett värde mellan dessa 2 cutoffs skulle sannolikt kräva en njurbiopsi för diagnos.

slutsatser

differentiering mellan ATI och AIN, 2 vanliga etiologier av AKI, är utmanande för kliniker på grund av bristen på ett tillförlitligt, icke-invasivt diagnostiskt test. Att fastställa diagnosen AIN kräver att man utför en njurbiopsi för att erhålla vävnad för histologisk diagnos, som medför risker och kanske inte alltid är möjlig. Nya biomarkörer som urin TNF-α och interleukin-9 kan skilja AIN från ATI., Men innan bredare klinisk tillämpning krävs ytterligare studier för att validera våra resultat i externa kohorter, hos AKI-patienter som inte beaktas för en biopsi och hos patienter som inte har AKI men ändå har hög risk för AIN (t.ex. användare av PPI och immunotherapy-medel). Dessutom kan en njurbiopsi fortfarande behövas när biomarkörer resultaten är tvetydiga eller för att få prognostisk information såsom graden av fibros som kan vägleda behandlingen. Slutligen måste dessa biomarkörer kopplas till patientresultat och terapisvar.,

bekräftelser

författarna vill tacka deltagarna i Yale biopsi studie, utan vilken denna studie inte skulle ha varit möjligt.

Avslöjande Uttalande

C. R. P. och D. G. M. heter uppfinnare i ett provisoriskt patent number 62/716,465 titeln ”System och metoder för att diagnostisera AIN.”

Källor

Detta arbete är finansierat av National Institutes of Health (K23DK117065 till D. G. M., P30DK079310 till D. G. M. och C. R. P.; UG3-DK114866 att CRP)., Innehållet är författarnas ansvar och återspeglar inte nödvändigtvis synpunkter eller policyer från Institutionen för hälsa och mänskliga tjänster, och nämner inte heller handelsnamn, kommersiella produkter eller organisationer innebär godkännande av den amerikanska regeringen.

Författarbidrag

C. R. P. och D. G. M. uppfyller ICMJE-kriterierna för författarskap och tar fullt ansvar för översynen.

författare kontakter

artikel / publikation detaljer

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

Copyright: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller utnyttjas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller av något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.,
läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att val av läkemedel och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Men med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det konstanta flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för extra varningar och försiktighetsåtgärder., Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de av de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte av förläggarna och redaktörerna. Utseendet av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet., Utgivaren och redaktören / redaktörerna frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonser.