β-laktamer

β-laktamer, som omfattar cefalosporiner, karbapenemer, penicilliner, monobaktamer och cefamyciner, anses vara den mest framgångsrika antibiotikaklassen som upptäckts (Lewis, 2013). β-laktamer utgör en viktig del av behandlingen av lungförstöring för CF-patienter. Ceftazidim, meropenem, flukloxacillin, piperacillin/taxobaktam och aztreonam är Alla β-laktamterapier som vanligen används av CF-patienter., β-laktamer har ett bakteriedödande verkningssätt som stör cellväggssyntesen, speciellt det slutliga tvärbindningssteget av peptidoglykanskiktet (sida, 2012; Tipper, 1979; Strominger och Tipper, 1965). β-laktamer uppvisar bred aktivitet mot gramnegativa och grampositiva bakterier (Holten och Onusko, 2000). Upptäcktes 1928 av Alexander Fleming, 1940 penicillin var det första antibiotikumet som produceras i stor skala och är ackrediterad med att ha räddat miljontals sårade under andra världskriget. men före upptäckten identifierades det första β-laktamaset 1940 i E., coli (Abraham och Chain, 1940), som motverkades av den första β-laktamasinhibitorn (klavulansyra) 1976. Klavulansyra, tillsammans med amoxicillin, utgör nu en del av Augmentin (Foulstone and Reading, 1982). Efter det första β-laktamaset har det funnits många utmaningar för framgången med β-laktamer. Karbapenemaser, klassificerade som antingen molekylära klass B (metallo-β-laktamaser), A eller D (serinkarbapenemaser, även kända som oxacillinaser), utgör tre av de fyra kända klasserna β-laktamaser (Miriagou et al., 2010). Värd för specifika karbapenemaser varierar beroende på klass., Metallo-β-lactamases sprids främst i P. aeruginosa, men också Acinetobacter baumanii, Enterobaceriaceae, och Klebsiella lunginflammation (Queenan och Bush, 2007, Walsh, 2008). K. lunginflammation är den vanligaste mottagande av klass A karbapenemer (Queenan och Bush, 2007), även om det har förekommit rapporter om dess förekomst i andra arter som Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, E. coli Enterobacter-arter, och Pseudomonas-arter (Queenan och Bush, 2007, Deshpande m.fl., 2006; Navon-Venezia et al. 2006, Villegas m.fl., 2007; Bennett m.fl., 2009). Oxacillinaser (klass D) är vanliga i A., baumanii (Queenan och Bush, 2007). Senast har framväxten av New Delhi metallo-β-laktamas – 1 2008, som sedan dess har spridit sig över hela världen, förvandlat mildt patogena bakterier till dödliga MDR-bakterier (Rolain et al., 2010). Förekomsten av metallo-β-laktamaser I P. aeruginosa är av betydande klinisk betydelse med tanke på vikten av P. aeruginosa vid CF-lungförstöring. Metallo-β-laktamasproducerande P. aeruginosa har visat en ökning under de senaste 10 åren och har varit inblandad i septikemi och lunginflammation (Kouda et al., 2009; Gutiérrez et al., 2007; Pitout m.fl.,, 2007; Lagatolla et al., 2006). Utökat spektrum β-laktamaser (ESBLs) utgör en annan utmaning för behandling av gramnegativa infektioner och är den främsta källan till sjukhus-och samhällsförvärvade infektioner (Pitout och Laupland, 2008). Främst uppstår i Enterobacteriaceae som E. coli och Klebsiella-arter, Esbl har plasmid kodade förmåga hydrolyzing β-laktam ring av oxy-imino-cefalosporiner (cefotaxime, ceftriaxon, och ceftazidime) och monobactams (aztreonam, Bush och Jacoby, 2010; Dortet et al., 2012)., Cephamycins (cefoxitin) och carabapenems (imipenem och meropenem) bibehåller sin aktivitet mot ESBL-producerande bakterier. Lugnande, i vissa fall β-laktamasinhibitorer såsom klavulansyra och tazobaktam har fortfarande förmågan att hämma ESBLs (Bush och Jacoby, 2010).

Bacteroides, Blautia och faecalibacterium arter har visat sig öka i en studie av fyra vuxna efter en enda antibiotikabehandling med β-laktamer såsom ampicillin, amoxicillin, cefazolin och sulbaktam (Perez-Cobas et al. 2013; för Monreal et al., 2005)., Denna bakterieprofil har visat sig vara associerad med bakteriedödande medel men inte bakteriostatiska antimikrobiella medel. Ökningen av Bakterioiderna och Parabacteroiderna kan förklaras av närvaron av en hög frekvens av β-laktamasproducerande stammar som observerats i dessa släkten. Dessutom, höga nivåer av CFIA-genen identifierade tyder på att dessa stammar fungerar som reservoarer för antibiotikaresistensgener och den vanliga förekomsten av Cepa-genen, som är ansvarig för produktion av cefalosporinaser och penicillinaser (Nakano et al., 2011; Wybo m.fl., 2007). Morotomi m.fl., (2011) rapporterade också en dominans av Enterococcus genus efter en enda β-laktam antibiotikabehandling. Adamsson et al. (1999) visar att jämfört med en makrolidbehandling (klaritromycin) visade en β-laktambehandling minskad, men fortfarande signifikant, ekologisk inverkan på de anaeroba populationerna och mindre uppkomst av resistenta stammar efter behandling. Den minskade störningen mot anaeroba populationer noterades också av Stark et al. (1993). Dessutom, Perez-Cobas et al., (2013) har visat de metaboliska effekterna av β-laktamer i förändringen av gallsyror, kolesterol och hormoner av tarmbakterier. De visade ett högre uttryck för gener relaterade till energimetabolism under β-laktambehandling. Detta stöder hypotesen att långvarig användning av antibiotika undergräver värdmikrobe mutualistiska relationer.