för att kunna engagera de viktigaste delarna av adaptiv immunitet (specificitet, minne, mångfald, själv / icke-självdiskriminering) måste antigener behandlas och presenteras för immunceller. Antigenpresentation förmedlas av MHC-klass i-molekyler och klass II-molekylerna som finns på ytan av antigenpresentationsceller (APCs) och vissa andra celler.,

molekylerna MHC klass i och klass II är likartade i funktion: de levererar korta peptider till cellytan så att dessa peptider kan kännas igen av CD8+ (cytotoxiska) respektive CD4+ (helper) T-celler. Skillnaden är att peptiderna härrör från olika källor – endogena eller intracellulära, för MHC-klass I; och exogena eller extracellulära för MHC-klass II. Det finns också så kallad korspresentation där exogena antigener kan presenteras av MHC-klass i-molekyler. Endogena antigener kan också presenteras av MHC-klass II när de bryts ned genom autofagi.,

Figur 1. MHC-klass i-antigenpresentationsvägen.

MHC klass i presentation

MHC klass i molekyler uttrycks av alla kärnceller. MHC-klass i-molekyler monteras i endoplasmatisk retikulum (ER) och består av två typer av kedja – en polymorf tung kedja och en kedja som kallas β2-mikroglobulin. Den tunga kedjan stabiliseras av chaperonkalnexin, före anslutning till β2-mikroglobulin., Utan peptider stabiliseras dessa molekyler av chaperonproteiner: calreticulin, Erp57, proteindisulfidisomeras (PDI) och tapasin. Komplex av TRYCK, tapasin, MHC klass i, ERp57 och calreticulin kallas peptid-lastning komplex (PLC). Tapasin interagerar med transportproteinkranen (transportör associerad med antigenpresentation) som översätter peptider från cytoplasman till ER. Innan du går in i ER, peptider härrör från nedbrytningen av proteiner, som kan vara av virus – eller själv ursprung., Nedbrytning av proteiner medieras av cytosoliska-och nukleära proteasomer, och de resulterande peptiderna translokeras till ER med hjälp av kran. TAP översätter peptider av 8 -16 aminosyror och de kan kräva ytterligare trimning i ER innan bindning till MHC klass i molekyler. Detta beror möjligen på närvaron av ER aminopeptidas (ERAAP) associerad med antigenbehandling.,

det bör noteras att 30-70% av proteinerna omedelbart bryts ned efter syntes (de kallas droppar – defekta ribosomala produkter, och de är resultatet av defekt transkription eller översättning). Denna process gör att virala peptider kan presenteras mycket snabbt – till exempel kan influensavirus erkännas av T-celler cirka 1,5 timmar efter infektion. När peptider binder till MHC-klass i-molekyler frigörs chaperonerna och peptid-MHC-klass i-komplex lämnar ER för presentation vid cellytan., I vissa fall misslyckas peptider att associera med MHC-klass i och de måste returneras till cytosol för nedbrytning. Vissa MHC-klass i-molekyler binder aldrig peptider och de bryts också ned av det ER-associerade proteinnedbrytningssystemet (ERAD).

det finns olika proteasomer som genererar peptider för MHC klass-i-presentation: 26S proteasom, som uttrycks av de flesta celler; immunproteasomen, som uttrycks av många immunceller; och den tymiska specifika proteasomen uttryckt av tymiska epitelceller.,

antigenpresentation

på ytan av en enda cell ger MHC klass i-molekyler en avläsning av uttrycksnivån på upp till 10 000 proteiner. Denna array tolkas av cytotoxiska T-lymfocyter och naturliga mördarceller, så att de kan övervaka händelserna inuti cellen och upptäcka infektion och tumorigenes.

komplex av MHC-klass i vid cellytan kan avvika när tiden går och den tunga kedjan kan internaliseras. När MHC klass i-molekyler internaliseras in I endosomen, går de in i MHC klass II-presentationsvägen., Några av MHC klass i-molekylerna kan återvinnas och presentera endosomala peptider som en del av en process som kallas korspresentation.

den vanliga processen med antigenpresentation genom MHC i-molekylen är baserad på en interaktion mellan t-cellreceptorn och en peptid bunden till MHC-klass i-molekylen. Det finns också en interaktion mellan CD8 + – molekylen på ytan av T-cellen och icke-peptidbindande regioner på MHC-klass i-molekylen. Således kan peptid som presenteras i komplex med MHC-klass i endast erkännas av CD8 + T-celler., Denna interaktion är en del av den så kallade ”tresignalaktiveringsmodellen”, och representerar faktiskt den första signalen. Nästa signal är interaktionen mellan CD80 / 86 på APC och CD28 på ytan av T-cellen, följt av en tredje signal – produktionen av cytokiner av APC som helt aktiverar T-Cellen för att ge ett specifikt svar.

MHC – klass i-polymorfism

mänskliga molekyler av MHC-klass i kodas av en serie gener-HLA-a, HLA-B och HLA-C (HLA står för ”humant leukocytantigen”, vilket är den mänskliga motsvarigheten till MHC-molekyler som finns i de flesta ryggradsdjur)., Dessa gener är mycket polymorfa, vilket innebär att varje individ har sin egen HLA-alleluppsättning. Konsekvenserna av dessa polymorfisms är differentiell känslighet för infektion och autoimmuna sjukdomar som kan bero på den höga mångfalden av peptider som kan binda till MHC-klass I hos olika individer. Också, MHC klass i polymorfisms gör det praktiskt taget omöjligt att ha en perfekt vävnad match mellan givare och mottagare, och därmed är ansvariga för transplantatavstötning.

Figur 2., MHC-klass II-antigenpresentationsvägen

MHC-klass II-presentation

MHC-klass II-molekyler uttrycks av APCs, såsom dendritiska celler (DC), makrofager och B-celler (och, under IFNy-stimuli, av mesenkymala stromala celler, fibroblaster och endotelceller samt av epitelceller och enteriska glialceller). MHC klass II molekyler binder till peptider som härrör från proteiner bryts ned i den endocytiska vägen. Komplex MHC klass II består av α-Och β-kedjor som är monterade i ER och stabiliseras av invariant kedja (Ii)., Komplexet av MHC klass II och Ii transporteras genom Golgi till ett fack som kallas MHC klass II-avdelningen (MIIC). På grund av surt pH aktiveras proteaser katepsin s och katepsin L och digest Ii, vilket lämnar en restklass II-associerad II-peptid (klämma) i peptidbindningsspåret i MHC-klass II. senare byts klippet för en antigenpeptid härledd från ett protein som bryts ned i endosomalvägen. Denna process kräver chaperone HLA-DM, och, när det gäller B-celler, HLA-DO-molekylen., MHC klass II molekyler laddade med främmande peptid transporteras sedan till cellmembranet för att presentera sin last till CD4 + T-celler. Därefter följer processen med antigenpresentation med hjälp av MHC-klass II-molekyler i grunden samma mönster som för MHC-klass i-presentation.

i motsats till MHC-klass i dissocierar inte molekylerna i MHC-klass II vid plasmamembranet. De mekanismer som styr MHC klass II nedbrytning har inte fastställts ännu, men MHC klass II molekyler kan vara ubiquitinised och sedan internaliseras i en endocytic väg.,

MHC klass II polymorfism

liksom MHC klass i tung kedja, mänskliga MHC klass II molekyler kodas av tre polymorfa gener: HLA-DR, HLA-DQ och HLA-DP. Olika MHC klass II alleler kan användas som genetiska markörer för flera autoimmuna sjukdomar, eventuellt på grund av de peptider som de presenterar.