Endothelinereceptorantagonisten: endotheline-1(ET-1) is een krachtige vasoconstrictor en stimulator van pulmonale arteriële soepele spiercelproliferatie. Plasmaspiegels van ET – 1 zijn gecorreleerd met een verhoogde ernst en een slechtere prognose van PAH. Endothelinreceptorantagonisten, zoals bosentan(Tracleer) en ambrisentan (Letiris), werken door ET-1 van bindendothelinreceptoren competitief te remmen om de pulmonale vasculaire weerstand te verminderen.,Er is aangetoond dat Bosentan meer geneesmiddeleninteracties heeft dan ambrisentan.Ciclosporine is gecontra-indiceerd bij bosentan en de werkzaamheid van hormonale anticonceptie kan verminderd zijn bij bosentan.Gelijktijdig gebruik van bosentan en glyburide is ook gecontra-indiceerd vanwege hun CYP3A4-inducerend vermogen, wat resulteert in verhoogde plasmalespiegels van beide geneesmiddelen.Wanneer bosentan en sildenafil gelijktijdig worden gegeven, kunnen de bosentanspiegels stijgen en de sildenafilspiegels dalen, hoewel dosisaanpassingen mogelijk niet noodzakelijk zijn.,Tot op heden wordt ambrisentan geassocieerd met één klinisch significante interactie. Als ambrisentan samen met ciclosporine wordt gebruikt, moet dit worden beperkt tot 5 mg per dag.Gezien het risico op leverbeschadiging en teratogene schade(zwangerschapscategorie X), zijn bosentan en ambrisentan alleen beschikbaar via respectievelijk het Tracleer Access Program en het Letiris Education en het Accessprogramma.32,36

prostanoïden: Prostacyclinesynthase is verminderd bij patiënten met PAH. Als gevolg hiervan is er onvoldoende productie van prostacycline (PGI2), een vasodilatator met antiproliferatieve effecten.,Patiënten met PAH worden behandeld met prostanoïden ter vervanging van prostacycline in de pulmonale arteriële vasculatuur.Prostanoïden induceren pulmonale arteriële vasodilatatie, belemmeren de gladde spiercelgroei en verstoren de bloedplaatjesaggregatie.

Er zijn verschillende prostanoïden beschikbaar. Iloprost (Ventavis) wordt geïnhaleerd met behulp van het I-neb AAD-systeem of het Prodose AAD-systeem.37,38 Treprostinil (Tyvaso) is een andere prostanoïde die kan worden toegediend door inhalatie. Tot op heden zijn er geen farmacokinetische studies met inhaledtreprostinil., Het potentieel van de geneesmiddelinteractie is gebaseerd op wat bekend is met mondelinge of geïnjecteerde treprostinil (Remoduuline). Prostanoïden beschikbaar voor parenterale toediening zijn epoprostenol (generiek, Flolan,Veletri) en trepostinil (Remodeline). Epoprostenol wordt geleverd als een continue IV infusiepomp vanwege de korte halfwaardetijd van 2,7 minuten.Het was de eerste veelgebruikte prostanoïde, waarvan is aangetoond dat het de pulmonale slagaders effectief verwijdt, de symptomen van PAH vermindert en een overlevingsvoordeel biedt.,Treprostinil kan worden toegediend als Ansc-infusie, of als een as IV-infusie voor patiënten die een ondraaglijke irritatie ervaren door SC-toediening. Dosisaanpassing van trepostinil kan nodig zijn wanneer het wordt gebruikt in combinatie met gemfibrozil orrifampin.40,41

een samenvatting van de geneesmiddelinteracties van geavanceerde behandelingen voor PAH is weergegeven in tabel 3.28,29,32-41

rol van de apotheker

behandeling voor PAH omvat een gecompliceerde medicatieregime., Apothekers in het ziekenhuis en de gemeenschap instellingen kunnen helppatiënten begrijpen de behoefte aan verschillende soorten medicijnen ennonfarmacologische therapieën. Door informatie van verpakkingsetikettering, medicatiedatabases, postmarketingrapporten en kennisgevingen van FDAMedWatch op de juiste wijze toe te passen, kunnen apothekers helpen het klinische belang van geneesmiddelinteracties van PAH-therapieën en de noodzaak van aanpassingen van de medicatie te bepalen. Apothekers kunnen ook andere geneesmiddelen integreren in het farmacotherapieplan.

hoewel PAH een zeldzame en fatale ziekte is, is de prognose verbeterd met uitbreidende therapeutische opties., Nieuwe medicijnen zijn indeontwikkeling, zoals selexipag (ACT-293987).42 apothekers met gespecialiseerde kennis over medicijnen zijn goed gepositioneerd om drugsmonitoring te vormen, die bijwerkingen kan voorkomen en de patiëntenzorg ultimatelyoptimaliseren.

1. Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, et al. Medicaltherapie voor pulmonale arteriële hypertensie: bijgewerkte ACCP evidence-basedklinische praktijkrichtlijnen. Borst. 2007;131:1917-1928.
2. Definitie, classificatie en epidemiologie van pulmonale arteriële hypertensie. Semin Respir Crit Care Med. 2009;30:369-375.
3., Frost AE, Badesch DB, Barst RJ, et al. De veranderende beeld van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in de Verenigde Staten: hoe onthullen verschilt van historische en niet-Amerikaanse tijdregistraties. Borst. 2011;139:128-137.
4. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Richtlijnen voor de diagnose en behandeling van pulmonale hypertensie. EUR Hart J. 2009; 30: 2493-2537.
5. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al. Pulmonaryarteriale hypertensie: baseline kenmerken van de REVEALregistry. Borst. 2010;137:376-387.
6. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al., Bijgewerkte klinische classificatie van pulmonale hypertensie. J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (suppl 1): S43-S54.
7. Yuan JX, Rubin LJ. Pathogenese van pulmonale arteriële hypertensie: de noodzaak voor meerdere treffers. Circulatie. 2005;111:534-538.
8. Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, et al. Heterozygote germline-mutaties in BMPR2, die coderen voor een TGF-Bèta-receptor, veroorzaken familiale primaire pulmonale hypertensie. Nat Genet 2000; 26: 81-84.
9. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familiale primarypulmonale hypertensie (Gen PPH1) wordt veroorzaakt door mutaties in het bonemorphogenetische eiwitreceptor–II gen., Am J Hum Genet. 2000;67:737-744.
10. Girerd B, Montani D, Coulet F, et al. Klinische resultaten van pulmonale arteriële hypertensie bij patiënten met anacvrl1 (ALK1) mutatie. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:851-861.
11. Harrison RE, Berger R, Haworth SG, et al. Transforminggrowth factor-beta receptor mutaties en pulmonale arterialhypertensie in de kindertijd. Circulatie. 2005;111:435-441.
12. Gurney AM, Joshi S, Manoury B. kcnq kaliumkanalen: nieuwe doelen voor pulmonale vasodilator drugs? Adv Exp Med Biol. 2010;661:405-417.
13. Kuhr FK, Smith KA, Song MY, et al., Nieuwe mechanismen van pulmonale arteriële hypertensie: rol van Ca2 + signalering. Am J Physiol Hart Circ Physiol. 2012; 302: H1546-H1562.
14. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCP / AHA 2009 expert consensusdocument over pulmonale hypertensie. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1573-1619.
15. Coumadin (warfarine) bijsluiter. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co; oktober 2011.
16. Rubin LJ. Primaire pulmonale hypertensie. N Engl J Med. 1997;336:111-117.
17. Bumex (bumetanide) bijsluiter. Parsippany, NJ. Validus Pharmaceuticals LLC; September 2009.
18., Lasix (furosemide) package insert. Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis LLC; August 2011.
19. Demadex (torsemide) package insert. Somerset, NY: Meda Pharmaceuticals, Inc; February 2010.
20. Aldactone (spironolactone) package insert. New York, NY: Pfizer, Inc; January 2008.
21. Micromedex . GreenwoodVillage, CO: Truven Health Analytics, Inc. Updated periodically.www.micromedexsolutions.com. Accessed March 16, 2013.
22. Lexicomp . Hudson, OH:Lexi-Comp, Inc. Updated periodically. http://online.lexi.com. AccessedMarch 16, 2013.
23. Pitt B, Zannad F, Remme WJ., Het effect van spironolactone op morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met ernstig hartfalen. N Engl J Med. 1999:341:709-717.
24. Digoxine bijsluiter. Columbus, OH: Roxane Laboratories, Inc; September 2012.
25. Procardia XL (nifedipine) bijsluiter. New York, NY: Pfizer, Inc; augustus 2011.
26. Cardizem (diltiazem) bijsluiter. Bridgewater, NJ: BTA Pharmaceuticals, Inc; November 2009.
27. Norvasc (amlodipine) bijsluiter. Research Triangle Park, NC: Synthon Pharmaceuticals, Inc; September 2007.
28. Revatio (sildenafil) bijsluiter., New York, NY: Pfizer Inc; augustus 2012.
29. Adcirca (tadalafil) bijsluiter. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; maart 2012.
30. Muirhead GJ, Wulff MB, Fielding A, et al. Farmacokinetische interacties tussen sildenafil en saquinavir/ritonavir. Br J Clin Pharmacol. 2000;50:99-107.
31. Weiss J, Herzog M, Haefeli WE. Differentiële modulatie van de expressie van belangrijke geneesmiddelmetaboliserende enzymen en transporters door endotheline-1 receptorantagonisten ambrisentan en bosentan in vitro. EUR J Farmacol. 2011;660:298-304.
32. Tracleer (bosentan) bijsluiter., South San Francisco, CA: Actelion Pharmaceuticals; oktober 2012.
33. Treiber A, Schneiter R, Hausler S, et al. Bosentan is een substraat van humaan OATP1B1 en OATP1B3: remming van de opname door de lever als het gemeenschappelijke mechanisme van de interacties met cyclosporine A,rifampicine en sildenafil. Drug Metab Dispos. 2007;35:1400-1407.
34. van Giersbergen PL, Treiber A, Clozel M, et al. Invivo en in vitro studies waarin de farmacokinetische interactie tussen bosentan, een duale endothelinereceptorantagonist, en glyburide wordt onderzocht. Clin Pharmacol Ther. 2002;71:253-262.
35. Frampton JE. Ambrisentan., Am J Cardiovasc Drugs. 2011;11:215-226.
36. Letiris (ambrisentan) bijsluiter. Foster City, CA: Gilead Sciences; oktober 2012.
37. Bisschop BM, Mauro VF, Khouri SJ. Praktische overwegingen voor de farmacotherapie van pulmonale arteriële hypertensie. Farmacotherapie. 2012;32:838-855.
38. Ventavis (iloprost inhalatieoplossing) bijsluiter. South San Francisco, CA: Actelion Pharmaceuticals; augustus 2012.
39. Veletri (epoprostenol voor injectie) bijsluiter. South San Francisco, CA: Actelion Pharmaceuticals; juni 2012.
40., Tyvaso (trepostinil inhalatieoplossing) verpakkinginvoegen. Research Triangle Park, NC: United Therapeutics Corp; februari 2011.
41. Remoduline (trepostinil injectie) bijsluiter. Research Triangle Park, NC: United Therapeutics Corp; februari 2011.
42. Selexipag (ACT-293987) in pulmonale arterialhypertensie, GRIPHON trial. ClinicalTrials.gov.http://clinicaltrials.gov/show/NCT01106014. Geraadpleegd Op 16 September 2013.