Vyvanse (Norsk)

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Lisdexamfetamine is a prodrug of dextroamphetamine. Amphetamines are non-catecholamine sympathomimetic amines with CNS stimulant activity. The exact mode of therapeutic action in ADHD and BED is not known.,

Pharmacodynamics

Amfetamin blokkere reopptak av noradrenalin og dopamin i presynaptic nevron og øke utslippet av disse monoamines i extraneuronal plass. Den overordnede stoffet, lisdexamfetamine, binder seg ikke til nettsteder som er ansvarlig for reopptak av noradrenalin og dopamin in vitro.

Farmakokinetikk

Farmakokinetiske studier etter oral administrasjon av lisdexamfetamine dimesylate som har blitt gjennomført i friske voksne (kapsel og tablett tygges formuleringer) og barn (6-12 år) pasienter med ADHD (kapsel formulering)., After single dose administration of lisdexamfetamine dimesylate, pharmacokinetics of dextroamphetamine was found to be linear between 30 mg and 70 mg in a pediatric study, and between 50 mg and 250 mg in an adult study. Dextroamphetamine pharmacokinetic parameters following administration of lisdexamfetamine dimesylate in adults exhibited low inter-subject (<25%) and intra-subject (<8%) variability. There is no accumulation of lisdexamfetamine and dextroamphetamine at steady state in healthy adults.,

Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt over maksimalt anbefalt dose på 70 mg.

Absorpsjon

Kapsel Formulering

Følgende single-dose oral administrasjon av VYVANSE kapsel (30 mg, 50 mg, eller 70 mg) pasienter i alderen 6 til 12 år med ADHD under fastet forhold, Tmax av lisdexamfetamine og dextroamphetamine ble nådd i ca 1 time og 3,5 timers post dose, henholdsvis. Vekt/Dose normalisert AUU og Cmax verdiene var de samme i pediatriske pasienter alderen 6 til 12 år som voksne følgende enkle doser på 30 mg til 70 mg VYVANSE kapsel.,

Mat Effekt På Kapselen Formulering

Verken mat (et høyt fett måltid eller yoghurt) eller appelsinjuice påvirker den observerte AUU og Cmax av dextroamphetamine i friske voksne etter single-dose oral administrasjon av 70 mg VYVANSE kapsler. Mat forlenger Tmax av ca 1 time (fra 3,8 time i fastet tilstand til 4,7 timer etter et fettrikt måltid eller til 4,2 time med yoghurt). Etter en 8-timers rask, AUU for dextroamphetamine etter oral administrasjon av lisdexamfetamine dimesylate i løsning og som intakt kapsler var tilsvarende.,

Tabletten Tygges Formulering

Etter en enkelt dose administrasjon av 60 mg VYVANSE tabletten tygges i friske personer under fastet forhold, Tmax av lisdexamfetamine og dextroamphetamine ble nådd på ca 1 time og 4.4 timers post dose, henholdsvis. I forhold til 60 mg VYVANSE kapsel, eksponering (Cmax og AUU) til lisdexamfetamine var ca 15% lavere. Eksponeringen (Cmax og AUCinf) av dextroamphetamine er lik mellom VYVANSE tabletten tygges og VYVANSE kapsel.,

Mat Effekt på Nettbrettet Formulering

Administrasjon av 60 mg VYVANSE tabletten tygges sammen med mat (et høy-fett måltid) reduserer eksponering (Cmax og AUCinf) av dextroamphetamine med ca 5% til 7%, og forlenger mener Tmax av ca 1 time (fra 3,9 timer i fastet tilstand til 4,9 timer).

Eliminering

plasmakonsentrasjon av unconverted lisdexamfetamine er lave og forbigående, generelt å bli ikke-kvantifiserbare av 8 timer etter administrering., Plasma eliminering half-life av lisdexamfetamine vanligvis i gjennomsnitt mindre enn én time i studier av lisdexamfetamine dimesylate i frivillige. Gjennomsnittlig plasma eliminering half-life av dextroamphetamine var ca 12 timer etter oral administrasjon av lisdexamfetamine dimesylate.

Metabolisme

Lisdexamfetamine er konvertert til dextroamphetamine og l-lysin først og fremst i blodet på grunn av den hydrolytic aktivitet av røde blodceller etter oral administrasjon av lisdexamfetamine dimesylate., In vitro-data vist som røde blodlegemer har en høy kapasitet for metabolismen av lisdexamfetamine; betydelig hydrolyse skjedd selv ved lave hematokritt nivå (33% av normal). Lisdexamfetamine er ikke metaboliseres av cytokrom P450-enzymer.

Utskillelse

Etter oral administrasjon av en 70 mg dose av radiolabeled lisdexamfetamine dimesylate til 6 friske forsøkspersoner, ca 96% av oral dose radioaktivitet ble gjenfunnet i urinen og bare 0,3% gjenfinnes i feces i løpet av en periode på 120 timer., Av radioaktivitet gjenfinnes i urinen, 42% av dosen var relatert til amfetamin, 25% til hippuric syre, og 2% for å intakt lisdexamfetamine.

Spesifikke Populasjoner

Eksponeringer av dextroamphetamine i spesifikke populasjoner er oppsummert i Figur 1.

Figur 1: Spesifikke Populasjoner*:

*Figur 1 viser geometrisk gjennomsnittlig forholdstall og 90% konfidens grenser for Cmax og AUU av d-amfetamin. Sammenligningen for kjønn menn bruker som referanse. Sammenligningen for alder bruker 55-64 år som referanse.,

legemiddelinteraksjoner Studier

Effekten av andre legemidler på eksponeringer av dextroamphetamine er oppsummert i Figur 2.

Figur 2: Effekt av Andre Legemidler på VYVANSE:

effektene av VYVANSE på eksponeringer av andre legemidler som er oppsummert i Figur 3.,

Figur 3: Effekt av VYVANSE på Andre Legemidler:

Dyr Toksikologi Og/Eller Farmakologi

Akutt administrering av høye doser av amfetamin (d-eller d -, l-) har vist seg å produsere langvarig neurotoxic effekter, inkludert irreversible nerve fiber skade, i gnagere. Betydningen av disse funnene for mennesker er ukjent.,d i følgende studier:

• En randomisert studie på voksne (18 til 55 år, Studerer 10)
• To kortsiktige studier hos voksne (18 til 55 år, Studier, 11 og 12)
• En randomisert uttak studere hos voksne (18 til 55 år, Studerer 13)

Oppmerksomhet Underskudd Uorden Hyperaktivitet (ADHD)

Pasienter Alderen 6 Til 12 År Med ADHD

En dobbelt-blind, randomisert, placebo-kontrollert, parallell-gruppe studie (Studie 1) ble gjennomført i barn i alderen 6 til 12 år (N=290) som møtte DSM-IV kriteriene for ADHD (enten kombinert type eller hyperaktiv-impulsiv type)., Pasientene ble randomisert til å motta siste doser på 30 mg, 50 mg, eller 70 mg VYVANSE eller placebo gang daglig i morgen for en sum av fire ukene av behandlingen. Alle pasienter som mottar VYVANSE ble igangsatt på 30 mg for den første uken av behandlingen. Pasienter som er tilordnet til 50 mg og 70 mg dose grupper var titrated av 20 mg per uke frem til de oppnådde sine tildelte dose., Den primære effekten utfallet var endring i Total Score fra baseline til endepunkt i undersøkeren rangeringer på ADHD Rating Scale (ADHD-RS), en 18-element spørreskjemaet med en score utvalg av 0-54 poeng som måler core symptomer på ADHD, som omfatter både hyperaktiv/impulsiv og inattentive subscales. Endepunkt ble definert som det siste innlegget-randomisering behandling uke (dvs. Uker 1 til 4) som et gyldig resultat ble oppnådd. Alle VYVANSE dose grupper var overlegen til placebo i den primære effekten utfallet., Mener effekter ved alle doser var lik, men den høyeste dosen (70 mg/dag) var tallmessig overlegen til både lavere doser (Studie 1 i Tabell 7). Effekten ble opprettholdt gjennom hele dagen basert på overordnede vurderinger (Conners’ Overordnede Rating Scale) i morgen (ca 10 am), ettermiddag (ca 2 pm), og tidlig på kvelden (ca 6 pm).,

En dobbel-blind, placebo-kontrollert, randomisert, crossover design, analog klasserommet studie (Studie 2) ble utført på barn i alderen 6 til 12 år (N=52) som møtte DSM-IV kriteriene for ADHD (enten kombinert type eller hyperaktiv-impulsiv type). Etter en 3-ukers åpen-label dose optimalisering med Adderall XR®, pasienter ble randomisert til å fortsette sin optimalisert dose av Adderall XR (10 mg, 20 mg eller 30 mg), VYVANSE (30 mg, 50 mg, eller 70 mg), eller placebo gang daglig om morgenen for 1 uke hver behandling. Effekten vurderinger ble gjennomført på 1, 2, 3, 4.,5, 6, 8, 10, og 12 timer post-dose ved hjelp av Swanson, Kotkin, Agler, M. Flynn, og Pelham Oppførsel score (SKAMP-DS), en 4-element delskalaen av SKAMP med skår som varierer fra 0 til 24 poeng at tiltak oppførsel problemer som fører til forstyrrelser i klasserommet. En betydelig forskjell i pasientens atferd, basert på gjennomsnittet av undersøkeren rangeringer på SKAMP-DS over 8 vurderinger ble observert mellom pasienter når de fikk VYVANSE i forhold til pasienter når de fikk placebo (Studie 2 i Tabell 7)., Stoffet effekt nådde statistisk signifikans timer fra 2 til 12 post-dose, men var ikke signifikante på 1 time.

En annen dobbel-blind, placebo-kontrollert, randomisert, crossover design, analog klasserommet studie (Studie 3) ble utført på barn i alderen 6 til 12 år (N=129) som møtte DSM-IV kriteriene for ADHD (enten kombinert type eller hyperaktiv-impulsiv type). Etter en 4-ukers åpen-label dose optimalisering med VYVANSE (30 mg, 50 mg, 70 mg), pasienter ble randomisert til å fortsette sin optimalisert dose av VYVANSE eller placebo gang daglig om morgenen for 1 uke hver behandling., En betydelig forskjell i pasientens atferd, basert på gjennomsnittet av undersøkeren rangeringer på SKAMP-Oppførsel score på tvers av alle 7 vurderinger utført ved 1.5, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 12.0, og 13.0 timer post-dose, ble observert mellom pasienter når de fikk VYVANSE i forhold til pasienter når de fikk placebo (Studie 3 i Tabell 7, Figur 4).

Pasienter Alderen 13 Til 17 År Med ADHD

En dobbelt-blind, randomisert, placebo-kontrollert, parallell-gruppe studie (Studie 4) ble gjennomført i ungdom i alderen 13 til 17 år (N=314) som møtte DSM-IV kriteriene for ADHD., I denne studien ble pasienter randomisert i en 1:1:1:1-forhold til en daglig morgen dose av VYVANSE (30 mg/dag, 50 mg/dag eller 70 mg/dag) eller placebo for totalt fire ukene av behandlingen. Alle pasienter som mottar VYVANSE ble igangsatt på 30 mg for den første uken av behandlingen. Pasienter som er tilordnet til 50 mg og 70 mg dose grupper var titrated av 20 mg per uke frem til de oppnådde sine tildelte dose. Den primære effekten utfallet var endring i Total Score fra baseline til endepunkt i undersøkeren rangeringer på ADHD Rating Scale (ADHD-RS)., Endepunkt ble definert som det siste innlegget-randomisering behandling uke (dvs. Uker 1 til 4) som et gyldig resultat ble oppnådd. Alle VYVANSE dose grupper var overlegen til placebo i den primære effekten utfallet (Undersøkelse 4 i Tabell 7).

Pasienter Alderen 6 Til 17 År Gamle: kortvarig Behandling I ADHD

En dobbelt-blind, randomisert, placebo-og aktiv-kontrollerte parallell-gruppen, dose-optimalisering studie (Studie 5) ble gjennomført i barn og ungdom i alderen 6 til 17 år (n=336) som møtte DSM-IV kriteriene for ADHD., I denne åtte-ukers studie ble pasienter randomisert til en daglig morgen dose av VYVANSE (30, 50 eller 70mg/dag), en aktiv kontroll, eller placebo (1:1:1). Studien bestod av et Screening og Utvasking Periode (opp til 42 dager), en 7-ukers Dobbel-blind Evaluering Periode (som består av en 4-ukers Dose-Optimalisering Periode etterfulgt av en 3-ukers Dose-Vedlikehold Perioden), og en 1-uke Utvasking og oppfølging Periode. Under Dose Optimalisering Periode, fag var titrated til en optimal dose, basert på toleranse og investigator ‘ s dom, ble nådd., VYVANSE viste signifikant større effekt enn placebo. Placebo-justert gjennomsnittlig reduksjon fra baseline i ADHD-RS-IV total score var 18.6. Fag på VYVANSE også viste større bedring på Clinical Global Impression-Forbedring (CGI-I) skala i forhold til fag på placebo (Studie 5 i Tabell 7).,

Pasienter Alderen 6 til 17 År Gamle: Vedlikehold Behandling i ADHD Vedlikehold av Effekt Studie (Studie 6) -En dobbel-blind, placebo-kontrollert, randomisert uttak studien ble utført på barn og ungdom i alderen 6 til 17 (N=276) som møtte diagnostisering av ADHD (DSM-IV-kriterier). Totalt 276 pasienter ble registrert i denne studien, 236 pasienter deltok i Studien 5 og 40 fag direkte innmeldt. Pasienter ble behandlet med åpen-label VYVANSE i minst 26 uker før de blir vurdert for oppføring i randomiserte perioden uttak., Kvalifisert pasienter hadde å demonstrere behandling svar som er definert av CGI-S <3 og Total Poengsum på ADHD-RS ≤22. Pasientene som opprettholdt behandling respons etter 2 uker på slutten av åpne label behandling perioden var kvalifisert til å bli randomisert til pågående behandling med samme dose av VYVANSE (N=78) eller slått til placebo (N=79) under dobbel-blind fase. Pasientene ble observert for tilbakefall (behandling failure) i løpet av 6 uker, dobbelt-blind fase. En betydelig lavere andel av behandling feil oppstod blant VYVANSE fag (15.,8%) sammenlignet med placebo (67,5 prosent) ved endepunktet av randomiserte perioden uttak. Endepunktet måling ble definert som det siste innlegget-randomisering behandling uke på som en gyldig ADHD-RS Total Score og CGI-S ble observert. Behandling svikt ble definert som ≥50% økning (forverring) i ADHD-RS Total Score og en ≥2-poeng økning i CGI-S score i forhold til å score ved inngangen til dobbel-blind, randomisert fase uttak., Fag som trakk seg tilbake fra randomiserte uttak periode og som ikke gir effekt data på sitt siste på behandling besøk ble klassifisert som behandling feil (Studie 6, Figur 5).

Voksne:kortvarig Behandling I ADHD

En dobbelt-blind, randomisert, placebo-kontrollert, parallell-gruppe studie (Studie 7) ble gjennomført i voksne alder 18 til 55 (N=420) som møtte DSM-IV kriteriene for ADHD. I denne studien ble pasienter randomisert til å motta siste doser på 30 mg, 50 mg, eller 70 mg VYVANSE eller placebo for totalt fire ukene av behandlingen., Alle pasienter som mottar VYVANSE ble igangsatt på 30 mg for den første uken av behandlingen. Pasienter som er tilordnet til 50 mg og 70 mg dose grupper var titrated av 20 mg per uke frem til de oppnådde sine tildelte dose. Den primære effekten utfallet var endring i Total Score fra baseline til endepunkt i undersøkeren rangeringer på ADHD Rating Scale (ADHD-RS). Endepunkt ble definert som det siste innlegget-randomisering behandling uke (dvs. Uker 1 til 4) som et gyldig resultat ble oppnådd. Alle VYVANSE dose grupper var overlegen til placebo i den primære effekten utfallet (Studie 7 i Tabell 7)., Den andre studien var en multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert, cross-over, endres analog klasserommet studie (Studie 8) av VYVANSE å simulere en arbeidsmiljøet i 142 voksne i alderen 18 til 55 som møtte DSM-IV-TR kriteriene for ADHD. Det var en 4-ukers åpen-label, dose optimalisering fase med VYVANSE (30 mg/dag, 50 mg/dag, eller 70 mg/dag i morgen). Pasientene ble deretter randomisert til en av to behandling sekvenser: 1) VYVANSE (optimalisert dose) etterfulgt av placebo, hver på en uke, eller 2) placebo etterfulgt av VYVANSE, hver på en uke., Effekten vurderinger som oppstod på slutten av hver uke, ved hjelp av Permanent Produkt resultatmål (PERMP), en ferdighet som er justert matte test som måler oppmerksomhet i ADHD. PERMP total score resultater fra summen av antall av matematiske problemer, forsøkte pluss antall av matematiske problemer, svar riktig. VYVANSE behandling, sammenlignet med placebo, resulterte i en statistisk signifikant forbedring i oppmerksomhet på tvers av alle post-dose tid poeng, målt ved gjennomsnittlig PERMP total score i løpet av en vurdering dag, så vel som på hvert tidspunkt målt., Den PERMP vurderinger ble administrert på pre-dose (-0.5 timer) og på 2, 4, 8, 10, 12, og 14 timer post-dose (Studie 8 i Tabell 7, Figur 6).

Voksne:vedlikeholdsbehandling I ADHD

En dobbel-blind, placebo-kontrollert, randomisert uttak design studie (Studie 9) ble gjennomført i voksne alder 18 til 55 (N=123) som hadde en dokumentert diagnostisering av ADHD eller møtt DSM-IV kriteriene for ADHD., I studien oppføring, må pasientene har hatt dokumentasjon av behandling med VYVANSE for minst 6 måneder, og måtte demonstrere behandling svar som er definert av Clinical Global Impression Alvorlighetsgrad (CGI-S) ≤3 og Total Poengsum på ADHD-RS<22. ADHD-RS Total Score er et mål på core symptomer på ADHD. CGI-S score vurderer klinikeren har inntrykk av pasientens nåværende sykdom staten og spenner fra 1 (ikke i det hele tatt dårlig) til 7 (svært dårlig)., Pasientene som opprettholdt behandling svar på uke 3 av åpne label behandlingsfasen (N=116) var kvalifisert til å bli randomisert til pågående behandling med samme dose av VYVANSE (N=56) eller slått til placebo (N=60) under dobbel-blind fase. Pasientene ble observert for tilbakefall (behandling failure) i løpet av 6-ukers dobbelt-blind fase. Effekten endepunkt var andelen av pasienter med behandlingen feil under dobbel-blind fase., Behandling svikt ble definert som ≥50% økning (forverring) i ADHD-RS Total Score og ≥2-poeng økning i CGI-S score i forhold til å score ved inngangen til dobbelt-blind fase. Vedlikehold av effekt for pasienter behandlet med VYVANSE ble demonstrert av den betydelig lavere andel av pasienter med behandling svikt (9%) sammenlignet med pasienter som fikk placebo (75%) på endepunktet under dobbel-blind fase (Studie 9, Figur 7).,e indikerer mer alvorlige symptomer

Figur 5: Kaplan-Meier Estimert Andel av Pasienter med Behandling Svikt for Barn og Unge Alderen 6-17 (Studie 6)

Figur 6: LS Gjennomsnittlig (SE) PERMP Total Poengsum ved Behandling og Tid-tilgangspunkt for Voksne i Alderen 18 til 55 med ADHD etter 1 Uke med Dobbel Blind Behandling (Studie 8)

Høyere score på PERMP skala indikerer mindre alvorlige symptomer.,

Figur 7: Kaplan-Meier Estimert Andel av pasienter med Tilbakefall hos Voksne med ADHD (Studie 9)

Binge Eating Disorder (BED)

En fase 2 studie evaluerte effekten av VYVANSE 30, 50 og 70 mg/dag i forhold til placebo i å redusere antall overstadig dager/uke i voksne med minst moderat til alvorlig SENG., Denne randomiserte, dobbelt-blind, parallell-gruppen, placebo-kontrollert, tvang-dose titrering studie (Studie-10), besto av en 11-ukers dobbelt-blind behandlingsperioden (3 uker av tvang-dose titrering etterfulgt av 8 uker dose vedlikehold). VYVANSE 30 mg/dag, var ikke statistisk forskjellig fra placebo på den primære endepunkt. 50 og 70 mg/dag doser var statistisk overlegen i forhold til placebo på den primære endepunkt., Effekten av VYVANSE i behandlingen av SENGEN ble vist i to 12-ukers randomisert, dobbelt-blind, multi-senter, parallell-gruppen, placebo-kontrollert, dose-optimalisering studier (Studier 11 og Studere 12) hos voksne i alderen 18-55 år (Studie 11: N=374, Studere 12: N=350) med moderat til alvorlig SENG. En diagnose av SENGEN ble bekreftet ved hjelp av DSM-IV kriteriene for SENGEN. Alvorlighetsgraden av SENGEN ble fastsatt basert på å ha minst 3 overstadig dager per uke for 2 uker før den opprinnelige besøk og på å ha en Klinisk Global Inntrykk på Alvorlighetsgrad (CGI-S) score ≥4 på grunnlinjen besøk., For begge studiene, en overstadig dag ble definert som en dag med minst 1 binge episode, som bestemmes ut fra motivets daglig overstadig dagbok.

Både 12-ukers studier besto av en 4-ukers dose-optimalisering periode og en 8-ukers dose-vedlikehold perioden. I løpet av dose-optimalisering, fag som er tilordnet til VYVANSE begynte treatmentat den titrering dose på 30 mg/dag, og etter 1 ukes behandling, ble senere titrated til 50 mg/dag. Ytterligere øker til 70 mg/dag ble laget som tolereres og klinisk indisert., Følgende dose-optimalisering periode, fag fortsatte på sin optimalisert dose for varigheten av dose-vedlikehold perioden.

Den primære effekten utfallet for de to studiene ble definert som endring fra baseline i Uke 12 i antall overstadig dager per uke. Baseline er definert som ukentlig gjennomsnitt av antall overstadig dager per uke til 14 dager før baseline besøk. Motiver fra både studier på VYVANSE hadde en statistisk signifikant større reduksjon fra baseline i gjennomsnittlig antall overstadig dager per uke i Uke 12., I tillegg emner på VYVANSE viste større bedring i forhold til placebo over-tasten for sekundære utfall med høyere andel av pasientene vurdert forbedret på CGI-jeg rating scale, høyere andel av pasientene med 4-ukers overstadig opphør, og større reduksjon i Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Modifisert for overspising (Y-BOCS-BLI) total poengsum.,

Tabell 8: Oppsummering av Primære Effekten Resultater i SENGEN

En dobbel-blind, placebo kontrollert, randomisert uttak design studie (Studie 13) ble utført for å evaluere vedlikehold av effekt basert på tid til tilbakefall mellom VYVANSE og placebo hos voksne i alderen 18 til 55 (N=267) med moderat til alvorlig SENG. I denne langsiktig studie pasienter som hadde svart på VYVANSE i den foregående 12-ukers åpen-label behandling fase ble randomisert til en videreføring av VYVANSE eller placebo for inntil 26 uker observasjon for tilbakefall., Svar i åpne-label fasen ble definert som 1 eller færre overstadig dager hver uke i fire sammenhengende uker før siste besøk på slutten av 12-ukers åpen-label fase og en CGI-S-score på 2 eller mindre på samme besøk. Tilbakefall i løpet av de dobbelt-blind fasen ble definert som å ha 2 eller flere overstadig dager hver uke i to påfølgende uker (14 dager) før besøket og ha en økning i CGI-S-score på 2 eller flere poeng i forhold til randomiserte-uttak baseline., Vedlikehold av effekt for pasienter som hadde en første respons under den åpne-label periode og deretter fortsatte på VYVANSE i løpet av 26-uke dobbel-blind, randomisert-uttak fase ble demonstrert med VYVANSE å være overlegen over placebo som målt av tid til tilbakefall.,

Figur 8: Kaplan-Meier Estimert Andel av pasienter med Tilbakefall i Voksne med SENG (Studie 13)

Undersøkelse av befolkningen undergrupper basert på alder (det var ingen pasienter over 65 år), kjønn og rase ikke avsløre noen klare bevis for differensial respons i behandling av SENGEN.