Unormal Venstre Ventrikkel Mekanikk av Ventrikulær Ektopisk Beats

Hyppige tidlig ventrikulære sammentrekninger (Pvc) har blitt identifisert som en reversibel årsak til nonischemic kardiomyopati, referert til som en PVC-indusert kardiomyopati.1-7 Unormal LV mekanikk har vært innblandet som en viktig mekanisme som er ansvarlig for denne kardiomyopati., Vi søkt å forstå forholdet av PVC-relaterte endringer i venstre ventrikkel (LV) mekanikk, hjerneslag volum (SV), og kontraktilitet (dP/dtmax) på forskjellige steder og kopling intervaller (prematuritet). Vi har en hypotese om at kortere PVC kobling intervaller ville resultere i større LV dyssynchrony og at høyre ventrikkel (RV) apex opprinnelse ville ha en høyere grad av LV dyssynchrony når sammenlignet med en LV eller RV negativ skrift (RVOT) opprinnelse., For å teste denne hypotesen, har vi brukt våre roman tidlig pacing algoritmen for å simulere PVCs på ønsket frekvens og kopling intervallet fra ulike epicardial områder og på ulike kopling intervaller.7

Metoder

Under generell anestesi med isofluorane, 7 sunt kvinnelige hunder gjennomgikk en venstre torakotomi å tillate implantasjon av epicardial bipolar fører (Greatbatch CRT-Myopore, Frisco, TX) i RV apex, RVOT, LV gratis veggen, og venstre atrial vedheng til å innføre BOBIL, RVOT, LV PVCs, og forhastet atrial sammentrekninger (Pac), henholdsvis., Pacing utgang var programmert to ganger spenning terskel på 0,4 til 0,5 ms i hver ventrikulære beliggenhet og venstre atrial vedheng. Echocardiographic bilder, LV SV, og dP/dtmax ble innhentet perioperatively med åpen kiste dyr i løpet av en pacing protocol (Tabell i i Data Supplement), bestående av raske ventrikkel og atrial pacing på 400 ms (150 slag per minutt), PVCs i en pentageminal mønster på 200, 250, 300 og 375 ms fra LV gratis veggen, RVOT og RV apex, og PACs i pentageminal mønster på 200 ms ved hjelp av vår prematur pacing algoritme.,7

Ekkokardiografi

kort-aksen utsikt (midten av LV på nivå med papillarmuskler) ble kjøpt med et kommersielt system (5MHz probe Levende-7, Vingmed-General Electric, Fairfield, CT) under pacing protokoll som beskrevet ovenfor. Radial belastning ble kjøpt fra midten av LV kort-aksen vis som beskrevet tidligere, for å vurdere LV mekanikk.,8 Kort, bildefrekvens på 70 til 90 Hz ble brukt til oppkjøp, og endocardial og epicardial grenser var manuelt spores å skape en region av interesse som var justert og reprodusert på avspilling hvis det er nødvendig for å oppnå optimal sporing (GE EchoPac BT11, Horton, julax, Norge). QRS-to-peak radial belastning (ms) ble målt i 6 forskjellige LV segmenter ved baseline, og i løpet av PACs og PVCs bare. LV dyssynchrony i ektopisk slå alene ble vurdert ved spredning av QRS-to-peak belastning mellom alle segmenter (første—siste QRS-to-peak belastning)., Radial belastning analyse ble utført i minst 1 PVC slå av en blindet reader.

LV SV og dP/dtmax

En impedans-basert multipolar kateter (Ventricath 507 5F, Millar Inc, Houston, TX) ble introdusert i LV gjennom en rett carotisar metode for å vurdere akutte endringer i SV og dP/dtmax under tempo-protokollen. En kontinuerlig hemodynamisk opptak tillatt oss å få SV og dP/dtmax i minst 10 PVC beats. Alle hemodynamisk målinger ble gjort under generell anestesi.,

Alle prosedyrer ble godkjent av McGuire Institutional Animal Care and Use Komité (IACUC) i samsvar med bestemmelsene i USDA dyrevernloven Forskrifter og Standarder, PHS Personvern Guide for Stell og Bruk av forsøksdyr, og VA Politikk.,

Statistiske Analyser

Gjentatt tiltak ANOVA modellene ble brukt for hvert utfall (spredning av QRS-to-peak belastning, SV, og dP/dtmax), og alle modeller inkludert koplingen intervall (200, 250, 300, 375, – og 400-ms), plassering (LV, RV, RVOT, og venstre atrial), og samspillet mellom begge variablene. Disse modellene ble brukt for å beregne gjennomsnitt og 95% konfidensintervall for hver kombinasjon av PVC kobling intervall og PVC beliggenhet., Forskjeller i estimert betyr og 95% konfidensintervaller på hver PVC kobling intervall og plassering er rapportert i Tabellene II, VII i Data Supplement. I disse sammenligningene, en Bonferroni justering ble gjort for å kontrollere type i feil pris i hver samlede sammenligning. Omnibus testene ble utført over alle PVC kobling intervaller for hver PVC beliggenhet og vice versa. Statistisk signifikans på alle omnibus tester var fast bestemt på 0.05 nivå. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS/STAT-Programvare (SAS Institute Inc., Cary, NC, usa).,

Resultater

LV mekanikk

spredning av QRS-to-peak radial belastning (LV dyssynchrony) i tidlig ventrikulære sammentrekning var signifikant relatert til kopling intervaller (P=0.0002). LV dyssynchrony økte fra alle PVC steder som PVC kobling intervall ble økt fra 200 til 375 ms (Tabell; Figur 1A). Dermed, på lengre PVC kobling intervaller, større LV dyssynchrony ble nevnt under ektopisk slå seg selv. Dette er visuelt synlig som vist i representative utvalg (Filmer i og II i Data Supplement)., Alle Bonferroni-justert parvis sammenlikning av koplingen intervaller på hver lokasjon er inkludert i Tabell II i Data Supplement.

Signifikante forskjeller i LV dyssynchrony i PVC ble ikke observert mellom ulike områder av opprinnelse (Figur 2A). Disse estimerte midler er vist i Tabellen, mens detaljerte sammenligninger av spredningen av QRS-to-peak radial belastning mellom alle PVC steder separat av PVC kobling intervall er oppgitt i Tabell III i Data Supplement.,

Videre, QRS-to-peak radial belastning under rask ventrikulære pacing slår på 400 ms viste en signifikant lavere LV dyssynchrony sammenlignet med PVCs på en kopling intervall på 375 ms se bilder av stedet opprinnelse (P<0.0001, Figur 1A, Tabell II i Data Supplement). Eksempler er vist i Figur 3A–3C og Filmer i–III i Data Supplement.

for Tidlig atrial sammentrekninger ikke føre til LV dyssynchrony sammenlignet med sinus rytme (P>0.05; betyr spredning av QRS-to-peak radial belastning i PAC: 38 ms versus sinus rytme: 25.1 ms ; Figur 3D, 3E). I kontrast, PVCs fra alle opprinnelse på en 375-ms kopling intervall forårsaket en statistisk større grad av LV dyssynchrony sammenlignet med PACs (P<0.0001) og sinus rytme (P=0.0001, Bord; Figur 3B og 3D; Tabell III i Data-Tillegget; Filmer II og IV i Data Supplement).,

SV og dP/dtmax

SV og dP/dtmax var signifikant forskjellig mellom ulike PVC kobling intervaller og PVC steder (P<0.0001, Bord; Tall 1B og 1C og 2B og 2C). Jo lenger PVC kobling intervall større økning i SV og dP/dtmax. Etter justering for flere sammenligninger, det var betydelige forskjeller i SV og dP/dtmax kopling mellom ulike intervaller på hver PVC sted (Tabell; Tabell IV og VI i Data Supplement)., Likeledes, for en gitt kopling intervall, betydelige forskjeller i SV og dP/dtmax ble observert mellom ulike PVC steder, med den største SV og dP/dtmax i RVOT opprinnelse Pvc (Tabell; Tabellene V og VII i Data Supplement).

Uavhengig av plassering, PVCs på en kopling intervall på 375 ms vist betydelig lavere SV og dP/dtmax sammenlignet med rask ventrikulære pacing på en lignende syklus lengde på 400 ms (P<til 0,0001; Figur 1B og 1C eller Tabeller IV og VI i Data Supplement)., På samme måte, en PAC (200-ms kopling intervall) med R–R intervall på 290 å 430 ms hadde en betydelig lavere SV og dP/dtmax sammenlignet med rask atrial pacing på 400 ms (P<0.0001).

Diskusjon

Denne studien gir en forståelse av akutte endringer i LV mekanikk og LV dyssynchrony i løpet av ektopisk slår av ulike prematuritet og annen opprinnelse (PACs og Pvc fra flere steder) i strukturelt normal hund hjerter., Den akutte hemodynamisk virkninger av PACs og Pvc fra forskjellige steder (RV-og LV apex-og LV gratis veggen) og kopling intervaller har blitt studert i isolerte hjørnetann hjerter,9 men akutte endringer i LV mekanikk under PVCs har aldri blitt studert i intakte dyr.,

Vår viktigste funnene er (1) LV dyssynchrony, SV, og dP/dtmax øke med tidlig ventrikulære sammentrekninger i lengre kopling intervaller, se bilder av stedet opprinnelse; (2) LV dyssynchrony er lik mellom ventrikulære ektopisk beats fra ulike opprinnelse (RV apex, RVOT, og LV gratis veggen) på identiske kopling intervaller; og (3) tidlig atrial sammentrekninger (R–R intervall, 290-430 ms) og rask atrial/ventrikkel-tempo slår på 400 ms har betydelig bedre LV mekanikk, SV, og dP/dtmax enn PVCs på 375 ms uavhengig av PVC opprinnelse.,

Disse funnene viser at LV dyssynchrony under ventrikulære ektopisk beats i intakt hjertet er først og fremst avhengig av koplingen intervall (prematuritet), heller enn siden av opprinnelse., I tillegg lavere LV mekanikk og hemodynamics med PVCs på 375 ms sammenlignet med rask ventrikulære pacing slår på 400 ms og tidlig atrial sammentrekninger tyder på at disse negative endringer forårsaket av for tidlig ventrikulære ektopisk beats er ikke utelukkende på grunn av en unormal aktivering sekvens (fant også med rask ventrikulære pacing på 400 ms) eller prematuritet (fant også med Pac), men snarere en kombinasjon av begge.

I motsetning til SV og dP/dt, LV dyssynchrony ikke påvise en statistisk forskjell mellom PVC opprinnelse., Vi kan bare spekulere i at den minimale nonstatistical forskjell i LV dyssynchrony mellom PVC opprinnelse kan bidra til en litt større forskjell i dP/dt og SV som når statistisk signifikans i stedet for flere tiltak av SV og dP/dt (10-30 PVC beats) som ikke var utført for LV dyssynchrony (1-2 PVC beats)., omfatter (1) unormal LV mekanikk forårsaker avbrudd og progresjon av dyssynergy av LV sammentrekning resulterer i LV dysfunction4,10; (2) postextrasystolic potentiation (økning i kontraktilitet som følger en atrial eller ventrikulære extrasystole) forbundet med akutt intracellulære Ca2+ overbelastning og økt myocardial oksygen forbruk,11,12, som har en invers sammenheng med PVC kobling intervall (kortere kopling intervaller har en større intracellulære Ca2+og postextrasystolic potentiation9,12,13); (3) autonome dysregulation; og (4) takykardi på grunn av en kort R-til-PVC intervall., Imidlertid, takykardi som en enkelt mekanisme av PVC-indusert kardiomyopati er usannsynlig, ikke bare fordi gjennomsnittlig hjertefrekvens i våre PVC-indusert kardiomyopati modellen var signifikant lavere (130±13 slag per minutt) enn som beskrevet i takykardi-indusert kardiomyopati modeller (hjertefrekvens >180 slag per minute14,15), men også på grunn av fravær av histologiske og mitokondrie misdannelser karakteristisk for takykardi-indusert kardiomyopati og andre HF-modeller.,7

Noen små kliniske studier har forsøkt å forstå hvis noen bestemt PVC funksjoner, som for eksempel PVC byrde, kopling intervall, opprinnelse, og QRS varighet, har noen direkte sammenheng med utvikling av PVC-indusert kardiomyopati.16-20 så langt, bare PVC byrde, epicardial opprinnelse, og QRS varighet har vist seg å være assosiert med en høyere forekomst av PVC-indusert kardiomyopati,16-18 mens effekten av ulike PVC opprinnelse (LV, RV, avløp) og kopling intervaller er fortsatt dårlig forstått., Del Carpio et al19 ikke klarer å demonstrere at det er en sammenheng mellom PVC kobling intervall-og LV dysfunksjon, mens Solen et al21 funnet en høyere forekomst av LV dysfunksjon i kort-kombinert Pvc (definert som RR’/RR<0.6) i barn, og Olgun et al20 vist at interpolert PVCs korrelert uavhengig med PVC-indusert kardiomyopati (til tross for en høyere PVC-belastning)., Vi postulere at disse uforenlige results19–21 stammer fra uforenlige vurdering av koplingen intervall, små tall (50-70) av pasienter, og observerende utformingen av disse kliniske studier sammen med betydelig variasjon i PVC opprinnelse (endocardial versus epicardial; RV versus RVOT versus LV), PVC byrde, og QRS varighet mellom individuelle pasienter.,

I akutt hjørnetann studier, kopling intervallet er kjent for å fastslå graden av postextrasystolic potentiation i følgende beats etter PVC uavhengig av plassering (RV-eller LV), med en kortere PVC kobling intervall forbundet med større postextrasystolic potentiation etter tidlig atrial eller ventrikulære sammentrekninger.9,13 I motsetning til våre funn viser at LV dyssynchrony under tidlig ventrikulære sammentrekning i seg selv er betydelig større i sen-kombinert heller enn kort-kombinert PVCs uavhengig av beliggenhet., Disse funnene gir innsikt i mulige rollen PVC kobling intervall i utviklingen av PVC-indusert kardiomyopati: en større LV systolisk dysfunksjon i sen-kombinert PVCs ville støtte en primær mekanisk rolle for LV dyssynchrony, mens en mer alvorlig LV dysfunksjon med kort-kombinert PVCs skulle tilsi en alternativ mekanisme. Våre data gir ikke inngå bevis for at PVC opprinnelse (dvs, RVOT, RVA, eller LV gratis veggen) har ingen innvirkning på utviklingen av LV dysfunksjon, men hvis det er noen effekt, bidrag er trolig liten., Vi tror at bare en stor prospektiv studie av pasienter med hyppige Pvc og PVC-indusert kardiomyopati eller bruk av etablert dyr modeller med en streng kontroll av viktige PVC-funksjoner kan være i stand til å vurdere virkningen av PVC opprinnelse og kopling intervall i utviklingen av PVC-indusert kardiomyopati.

Begrensninger

1. Epicardial Pvc. Vi vurdert LV mekanikk av epicardial opprinnelse PVCs bare., Det er tenkelig at endocardial opprinnelse PVCs ville føre til ulik sårbarhet for LV dysfunksjon på grunn av forskjellige ventrikulære aktivering mønstre fra tettere nærhet til Hans-Purkinje-systemet. Likevel, vi forventer at disse funnene er gjeldende hos mennesker fordi hund og menneske endocardial Hans-Purkinje ledningssystem er lik.22

2. Variasjonen i PAC-kopling intervall. PACs på en fast kopling intervall vil ha ulike R–R intervaller avhengig atrioventricular nodal ledningsforstyrrelser., Dermed sammenligne SV og dP/dtmax i PACs og PVCs kan ha begrensning av ikke å oppnå identiske prematuritet på grunn av variasjon i atrioventricular ledning med PACs. Vi trodde at denne begrensningen ble minimert ved å vurdere PVCs på flere kopling intervaller.

3. Langsgående belastning. Vurdering av global langsgående belastning har dukket opp som en viktig markør for hjerteinfarkt funksjon som ser ut til å være additiv å ejeksjonsfraksjon.,23 dyr modell i denne studien ikke tillater kjøp av apical utsikt (på grunn av dårlig perioperative apical windows) som er nødvendig for generering av global langsgående belastning. Likevel, radial belastning alene er ansett som den mest sensitive metoden for å vurdere timing av topp sammentrekning, som er avgjørende for å vurdere LV dyssynchrony. Som disse eksperimentene ble utført i et normalt hjerte, er det lite sannsynlig at betydelige variasjon vil være til stede i andre hjerte-områder.

4. Denne studien ble utført under narkose i strukturelt normal hund friske hjerter., Derfor kan vi ikke anta at liknende funn er forventet i unormale hjerte. Videre studier er nødvendig for å forstå effekten av PVC kobling intervall og opprinnelse i andre kardiomyopati modeller.

5. Denne studien viser akutte endringer i LV dyssynchrony under PVCs seg selv og ikke vise en kausal effekt av LV dyssynchrony i PVC-indusert kardiomyopati., Likevel, våre funn gjør argumentet om behovet for å studere effekter av ulike PVC kobling intervaller fordi LV dysfunksjon bør være forskjellig mellom lang-kombinert og kort-kombinert PVC hvis LV dyssynchrony var å være en viktig del av mekanismen for PVC-indusert kardiomyopati.

6. Numeriske konvergens for modeller vurdering av dP/dtmax og hjerneslag volum bare var mulig på lik sammenheng og homogen varians modell., En vurdering av SD fra dP/dtmax og hjerneslag volum over mulige kombinasjoner av stedet og kopling intervaller vis varierer fra 105 til ≈1000 og 1,8 7,2 (henholdsvis). Dermed heterogeneities kan eksistere i disse dataene, men selv om disse forutsetningene ikke holder, problemstillinger som oppstår fra å ignorere disse forutsetningene vil ha mer av effekt på SEs, og dermed sikre intervaller og P-verdier, snarere enn trender i hjelp av disse resultatene., Spredning av QRS-to-peak belastning ble funnet tilstrekkelig homogene når sammenlignet med et heterogent sammensatte symmetrisk struktur med AICC (Akaike ‘ s Information Kriterier Korrigert) som et valg av modell for beregningen.

Konklusjon

for Tidlig ventrikulære sammentrekninger med lengre enn kortere-kopling intervaller demonstrere en mer uttalt LV dyssynchrony i strukturelt normale hjerter, mens PVC opprinnelse har minimal innvirkning på graden av LV dyssynchrony., LV dyssynchrony i løpet av Pvc kan ikke være knyttet til prematuritet eller unormal ventrikulære aktivering alene, men heller en kombinasjon av begge. Disse funnene tyder på at hyppige lang-kombinert PVCs kan resultere i en mer uttalt kardiomyopati, hvis LV dyssynchrony er den viktigste mekanismen som ansvarlig for PVC-indusert kardiomyopati.

Erkjennelsene

Vi ønsker å anerkjenne Katrina Stubbe og Maureen Howren for sine ubetinget vare på disse dyrene og engasjement for å fullføre denne studien.,

Fotnoter