Revmatiske lidelser utviklet etter hepatitt B-vaksinasjon

Abstrakt

Målet. For å få en oversikt over revmatiske lidelser som har oppstått etter hepatitt B-vaksinasjon.

Metoder. Et spørreskjema ble sendt til rheumatology avdelinger i ni franske sykehus. Kriterier for oppføring var revmatisk klager av 1 ukes varighet eller mer, forekomst i løpet av 2 måneder etter hepatitt B-vaksinasjon, ingen tidligere diagnostisert revmatisk sykdom, og ingen annen forklaring for klager.

Resultatene., Twenty-to pasienter ble inkludert. Den observerte lidelser var som følger: revmatoid artritt for seks pasienter, forverring av en tidligere ikke-diagnostisert systemisk lupus erythematosus for to; post-vaccinal leddgikt for fem; polyarthralgia–myalgia for fire, som er mistenkt eller biopsi-viste seg vaskulitt i tre; diverse for to.

Konklusjoner. Hepatitt B-vaksine kan være etterfulgt av ulike revmatiske lidelser og kan utløse utbruddet av underliggende inflammatorisk eller autoimmun revmatisk sykdommer., Imidlertid, en kausal sammenheng mellom hepatitt B-vaksinasjon, og den observerte revmatiske manifestasjoner kan ikke være lett etablert. Ytterligere epidemiologiske studier er nødvendig for å fastslå om hepatitt B-vaksinasjon er tilknyttet eller ikke med en fordeling av revmatiske lidelser høyere enn normalt.

Hepatitt B-vaksine var i utgangspunktet anbefalt for voksne eller barn med høy risiko for hepatitt B-virus (HBV) – infeksjon ., Imidlertid, siden vaksinasjonsprogrammer hadde ikke vært effektiv i å redusere forekomsten av HBV-infeksjon, immunisering strategier, inkludert universal vaksinering av spedbarn ble utviklet . Både plasma-avledet og rekombinant hepatitt B-vaksiner er trygge å administrere for voksne og barn. Bivirkninger er vanligvis mindre, inkludert hodepine, injeksjonsstedet smerte, tretthet, feber, artralgi . Disse reaksjonene vanligvis løse innen 24-48 t. Alvorlige bivirkninger er sjeldne ., Imidlertid, medisinsk og allmenn interesse i sikkerhet for hepatitt B-vaksinasjon nylig ble forsterket av medisinske tidsskrifter og media rapporter om bivirkninger. Noen forfattere har beskrevet tilfeller av ulike sykdommer som har oppstått etter hepatitt B-vaksinasjon, for eksempel okklusjon av sentrale retinal vene , uveitt , lichen ruber planus , erythema multiforme , nefrotisk syndrom , akutt lillehjernen ataksi , sentrale nervesystemet demyelinization og tverrgående myelitt . Et par tilfeller av rheumatological manifestasjoner har blitt rapportert ., Det er imidlertid vanskelig å vite om det er tilfeldig eller en kausal sammenheng mellom vaksinering og observert manifestasjoner. Dette papiret rapporter vår opplevelse av en større serie av 22 pasienter. Målet med arbeidet vårt var ikke å vurdere om hepatitt B vaksinering er tilknyttet eller ikke med en fordeling av revmatiske lidelser høyere enn normalt, men for å få en oversikt over artikulære problemer som kan oppstå etter en slik vaksinasjon. Noen aspekter av en eneste saken har tidligere vært publisert som en kasuistikk . Denne observasjonen har, imidlertid, vært med i serien.,

Metoder

I 1997, er et spørreskjema om revmatiske klager etter hepatitt B-vaksinasjon ble sendt til rheumatology avdelinger på sykehus i Besançon, i Bourg en Bresse, Chalon sur Saone, Dijon, Grenoble, Pierre Bénite, Reims, Saint Etienne og Strasbourg (Frankrike). Kriterier for oppføring var noen revmatisk klager av 1 ukes varighet eller mer, forekomst av klager i løpet av 2 måneder etter hepatitt B-vaksinasjon, ingen tidligere diagnostisert revmatisk sykdom, og ingen annen forklaring på forekomsten av klager., De deltakende sykehus fikk ingen indikasjon på den tidsperioden som er av interesse. Clinical and laboratory data fra alle pasienter ble samlet inn og analysert i ettertid.

Resultater

Tjue-to pasienter ble inkludert. Det var tre menn og 19 kvinner, mean alder og 31,5±12.4 (s.d.) år (range 15-53 år). Alle pasienter fikk rekombinant hepatitt B-vaksine mellom 1992 og 1997. To ble gitt flere vaksiner (hepatitt A og hepatitt B for en pasient; hepatitt B, rubeola og tyfus for den andre)., Blant de 22 tilfeller, åtte utviklet symptomer etter første vaksine dose, fem etter andre dose, tre etter tredje dose (1 måned mellom to injeksjoner) og seks etter en booster injeksjon. De siste seks pasienter hadde ikke klaget over uønskede hendelser etter at den tidligere injeksjoner. For 10 pasienter, neste hepatitt B-vaksine grader ble utført til tross for klagene. Klager forverret i åtte tilfeller, og ble ikke endret i en (effekten av den nye injeksjon er ukjent for de siste pasient)., Tidsintervallet mellom vaksinasjon og forekomsten av klager var ≤1 uke for ni pasienter, mellom 1 uke og 1 måned for 10 pasienter, og 2 måneder for tre pasienter. På grunn av den retrospektiv analyse, laboratorieundersøkelser for differensial diagnose ble utført i henhold til klager, og ikke var den samme for alle pasienter. Særlig omfattende laboratorietester som ikke var utført i alle tilfeller. En oppsummering av saker er gitt i Tabell 1.,

Revmatoid artritt (RA)

Seks kvinner utviklet en inflammatorisk polyartritt tilfredsstillende 1987 ARA-kriteriene for diagnosen RA. De hadde fått immunisering 1, 2, 3, 10, 18 og 20 dager, henholdsvis, før utbruddet symptom. Alle fikk en injeksjon. Symptomene forverret i fire tilfeller, og ble ikke endret i en (effekten av de neste injeksjon var ukjent for den siste pasient). Oppfølgingen er nå 6, 5, 3, og 2 år, og 20 og 6 måneder, henholdsvis. Hengivenhet er fortsatt vedvarer., Under følger opp, og alle pasientene ble behandlet med minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemiddel (DMARD), inkludert metotreksat for fire. Felles erosjoner skjedde i tre av de fem pasientene følges opp for >1 år.

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

To kvinner utviklet forverring av SLE. Den første pasienten ble presentert med en artritt i høyre ankel forekommende 1 uke etter vaksinering. Blod celle teller viste moderat neutropenia (1800), og lymphopenia (1300)., Testene for antinukleære antistoffer (ANA) på Hep-2-celler (1:640) og for anti-SSA-antistoffer var positive. Hun hadde ingen anti-dobbel-strandet (ds) DNA. Den andre pasienten presentert med trombocytopenisk purpura forekommende 1 måned etter den tredje injeksjon av vaksinen-serien. Testene for ANA (1:1280), anti-dsDNA, anticardiolipin og anti-SSA-antistoffer var positive. Både pasienter, hengivenhet trolig var til stede før vaksinasjon: det første hadde en 4 år historie av fotosensitivitet), den andre hadde en 2 år history of migratory polyarthralgia.,

«Post-vaccinal’ leddgikt

Fem kvinner utviklet «post-vaccinal’ leddgikt. Fordelingen av leddgikt var heterogene: symmetrisk polyartritt i den første pasienten, høyre og venstre metacarpophalangeal ledd i den andre pasienten, monoarthritis av kneet i det tredje pasient, og asymmetrisk vandrende oligoarthritis dominerende i underekstremitet i de siste to pasienter. I tre tilfeller, en ytterligere vaksine injeksjon ble utført, noe som resulterer i alle tilfeller forverring av klager. Pasientene ble behandlet med ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDs)., For to av dem, de klager regressed helt. I en tredje pasient, klager regressed under NSAIDs, men hun har likevel klaget på moderat artralgi etter 3 måneders behandling. For de to andre pasienter, klassisk NSAIDs vist seg ineffektiv og ble avviklet. For det første, behandling med prednison (1 mg/kg/dag) resulterte i en dramatisk forbedring. I løpet av de neste 6 månedene, dose prednison ble gradvis redusert. På dette tidspunktet behandlingen ble avbrutt. Ingen tilbakevendende angrep skjedde under oppfølging (3 år)., For den siste pasienten, behandling med phenylbutazone resultert i noen forbedring, men leddgikt vedvarte for 5 måneder. På det nåværende tidspunkt, 15 måneder etter oppstart av phenylbutazone, hun klager over artralgi, men artritt har regressed. Følgelig, en karakteristisk utfallet i alle disse pasientene var at de leddgikt regressed, selv om noen var venstre med artralgi.

Artralgi, myalgia

Fire pasienter led av polyarthralgia og myalgia, og tre av dem fra tretthet., Klager vedvarte for 2 måneder i den første pasienten og 1 år i den andre, og deretter forsvant. I den tredje pasienten klager har vedvart i 3 måneder, men er nå i bedring. I den siste pasienten, klager vedvarte for 13 måneder. Pasienten ble deretter mistet til å følge opp.

Mistenkt eller påvist vaskulitt

En pasient utviklet en biopsi-bevist vaskulitt, og to andre utviklet manifestasjoner som tyder på vaskulitt, men ingen biopsi ble utført for bekreftelse., De kliniske manifestasjoner var: polyartritt, smerter i nakke og skuldre, myalgia, hudutslett med vesicle (leucocytoclastic vaskulitt på hudbiopsi), lav-grade feber (38°C) for en pasient; polyartritt, magesmerter, urticaria, lav-grade feber (37.8°C) for annen pasient; smerter i nakke og skuldre og mental nerve neuropathy, etterfulgt av lave ryggsmerter, artralgi og paraesthesiae i underekstremitetene for den siste pasienten. Klager regressed raskt under NSAIDs (to pasienter) eller spontant (en pasient).,

Diverse

En 43 år gammel mann som er utviklet feber (38°C), erythema nodosum og oligoarthritis av dårligere lemmer. Han ble behandlet med NSAIDs. Klager regressed innen 1 måned.

er En 53 år gammel mann klaget over migratory inflammatorisk polyarthralgia, talalgia, og følelsen av tørre øyne og munn. Han ble henvist til øyelege, som vist sicca-syndrom (Rose Bengal-test), og ble behandlet med NSAIDs. Fire måneder senere, var han godt, med vedvarende moderat artralgi. Spesielt følelsen av tørre øyne og munn hadde regressed., Dessverre var han ikke henvist til øyelege på denne tiden, og da var tapt for oppfølging.

Diskusjon

Revmatiske lidelser er beskrevet etter hepatitt B-vaksinering

Noen observasjoner tyder på at hepatitt B-vaksine kan være etterfulgt av ulike revmatiske lidelser. Disse forholdene kan være satt sammen i to grupper: forbigående tilstander, slik som vaskulitt, post-vaccinal leddgikt, erythema nodosum, og utbruddet eller tilbakefall av revmatiske (RA, lupus erythematosus, spondyloarthropathies, etc.) eller ikke-revmatisk (multippel sklerose, etc.) kroniske sykdommer.,

minst 20 tilfeller av pasienter som oppfyller 1987 ARA-kriteriene for diagnosen RA har blitt beskrevet (inkludert oss) . Pasientene var det fem menn og 15 kvinner, i alderen fra 20 til 58 år. Utbruddet av symptomene oppstått i 1-30 dager etter vaksinasjon. Til tross for leddgikt, ni pasienter mottatt en ny injeksjon av vaksinen. Leddgikt forverret i seks og var uendret i ett. Effekten av den nye injeksjon er ukjent i de to andre. Testene for revmatoid faktor (RF-energi) som var positive i 10 av 13 pasienter., HLA-testing viste at tilstedeværelsen av DR1 og/eller DR4 antigen i 14 av 16 pasienter. Under utviklingen, minst 12 pasienter trengte DMARDs, og felles erosjoner eller periarticular osteoporose skjedde i 10 (data ikke er kjent for noen pasienter). Disse dataene tyder på at det er tilsynelatende ingen forskjell mellom tilfeller av RA følgende hepatitt B-vaksinasjon og andre RA. Dette er i samsvar med resultater fra Harrison et al., som antydet at pasienter som utvikler inflammatorisk polyartritt, spesielt RA, etter ulike vaksinasjoner (stivkrampe toxoid, influensa vaksine og diverse) er klinisk umulig å skille fra andre pasienter med inflammatorisk polyartritt.

Et par tilfeller av utbruddet eller reaktivering av SLE etter vaksinasjon mot hepatitt B har vært beskrevet . Utbruddet av symptomene oppstått i løpet av 5 dager–1 måned etter vaksinering. To pasienter hadde en lupus nefritt (forbundet i ett med feber og artralgi), en pasient hadde perikarditt, hadde trombocytopenisk purpura., For alle pasienter, tester for ANA var positive. Utviklingen var gunstig i alt etter behandling med kortikosteroider, og i en, på cyclophosphamide.

Flere tilfeller av reaktiv artritt etter hepatitt B-vaksinasjon har vært rapportert . Noen rapporter av Reiters syndrom og psoriasis arthropathy kan sikkert eller muligens være lagt til disse tilfeller. Symptomene var ofte styres med NSAIDs, men sulphasalazine var noen ganger det er nødvendig. De klager ofte regressed etter et par måneder.,

Vi har observert fire pasienter med myalgia og polyarthralgia, og i tre av dem, tretthet følgende hepatitt B-vaksinasjon. Disse manifestasjonene kan være koblet til kronisk fatigue syndrome. For noen år siden, en uavhengig arbeidsgruppe ble enige om at det var ingen bevis for et årsak–virkning-forhold mellom hepatitt B-vaksine og kronisk fatigue syndrome . Men antall pasienter som følges opp kan ha vært for liten til å oppdage en svak økning i relativ risiko.

Ulike andre forhold etter hepatitt B-vaksinasjon har vært beskrevet., De inkluderer erythema nodosum og polyartritt , erythema nodosum med artralgi og Takayasus er arteritt , vaskulitt , polyartritt forbundet med hyperkalsemi og lytiske benlesjoner . I de fleste tilfeller, klager ble behandlet med NSAIDs eller steroider, vedvarte for et par dager, uker eller måneder, deretter regressed uten tilbakefall. I vår serie, vi observert ett tilfelle av erythema nodosum med oligoarthritis og ett tilfelle av vaskulitt bekreftet av hudbiopsi. To andre pasienter utviklet manifestasjoner som tyder på vaskulitt, men biopsi ble ikke utført for å bekrefte det., I alle tilfeller, manifestasjoner regressed spontant, eller under NSAIDs eller steroider, og ikke komme tilbake.

Flere pathogenetic modeller kan settes frem for å forklare revmatiske lidelser etter hepatitt B-vaksinasjon. Forbigående tilstander kan være på grunn av nedfall i synovium av sirkulerende immunkomplekser som inneholder virus antigen og anti-HBs antistoffer, slik som observert i noen hepatitt B-smitte, eller de kan være på grunn av overfølsomhet for noen av komponentene i vaksinen, for eksempel thimesoral eller gjær proteiner ., Utbruddet av kronisk inflammatorisk eller autoimmune sykdommer kan være på grunn av molekylære etterligning eller til post-immunisering betingelser umulig å skille fra individualisert sykdommer. Mangfoldet av observert sykdommer er ikke i favør av disse hypotesene. En mer attraktiv hypotese er at hepatitt B-vaksinering kan utløse utbruddet eller tilbakefall av sykdommer hos personer med underliggende genetiske og immunologiske mottakelighet .

Tilfeldig eller årsakssammenheng?,

Imidlertid er det vanskelig å vite om det er tilfeldig eller en kausal sammenheng mellom vaksinering og observert revmatiske manifestasjoner. Vårt arbeid var en observerende retrospektiv studie, og ble ikke utført for å svare på dette spørsmålet. Siden undersøkelser utført for differensial diagnose var ikke den samme for alle pasienter, kan vi ikke utelukke noen misdiagnosis., Spesielt hos noen pasienter (de som har gjennomgått hepatitt B og andre vaksinasjoner før forekomsten av klager, de med et intervall på >1 måned mellom vaksinasjon og forekomsten av klager), godtgjørelsessystemet kan betraktes som mer tvilsomt. Videre er våre store serier kan være på grunn av en fersk fransk nasjonal kampanje for å få ungdom og unge voksne for å få hepatitt B-vaksine., Etter denne kampanjen, et stort antall emner (inkludert middelaldrende fag) fikk vaksinen og, på denne tiden, >20 millioner franske mennesker har blitt vaksinert (men det er vanskelig å vite nøyaktig det totale antall personer som vaksineres mellom 1992 og 1997). En rekke av disse fagene ville ha utviklet seg revmatiske lidelser, hvis ikke vaksinert. Vår nasjonale varslingssystemet ikke viser noen økning i forekomst av autoimmune lidelser følgende hepatitt B vaksinering. Dette resultatet er i favør av et tilfeldig forhold.,

Imidlertid flere argumenter i favør av en årsakssammenheng. For et flertall av pasientene, det timelige foreningen var tankevekkende. Manifestasjoner forverret i de fleste av pasientene som ble gitt et ytterligere injeksjon. I noen pasienter, klager regressed etter noen uker eller måneder, og ikke gjentas under oppfølging. I de fleste pasienter, undersøkelser og oppfølging ikke viser noen annen plausibel årsak til klager., Dessuten, siden pasienter med revmatiske lidelser var ikke systematisk spurt om før vaksinering i de siste årene, og siden det er et nasjonalt rapporteringssystem av stoffet ugunstig virkninger er ikke basert på obligatorisk, men frivillig varsler, vil de negative resultatene fra denne rapporteringen ikke utelukke en sammenheng mellom vaksinering og noen revmatiske lidelser.

storstilt vaksinering programmer har ikke etablert noen sammenheng mellom vaksinering og forekomsten av alvorlige bivirkninger ., Imidlertid, systematisk overvåking for bivirkninger i disse bestandene noen ganger ble utført med spørreskjemaer. Videre, antall fag kan ikke ha vært tilstrekkelig til å oppdage en liten økning i forekomsten av revmatiske lidelser. Dessverre, vårt arbeid ikke tillate oss å vite frekvensen av revmatiske lidelser hos mennesker gjennomgår hepatitt B-vaksinasjon, og for å vite om denne frekvensen er ulike eller ikke fra at det i andre mennesker., På grunn av den retrospektive design, pasienter presenterer i våre avdelinger ble ikke systematisk spurt om før vaksinering. Følgelig, vi vet ikke hva som andel av pasienter sett i våre avdelinger i løpet av perioden som omfattes av studien utviklet symptomer etter immunisering. Dessuten, vi vet ikke hvor mange pasienter utvikler muskel symptomer følgende hepatitt B-vaksinering ble behandlet av office-basert revmatologenes eller allmennleger i løpet av den tidsperioden som dekkes av undersøkelsen.,

Derfor, i denne tiden, det er et avvik mellom den negative resultater av epidemiologiske studier og beskrivelse av tankevekkende tilfeller, inkludert vår. Ytterligere epidemiologiske studier, inkludert et tilstrekkelig antall personer til å oppdage en svak økning i relativ risiko er nødvendig for å fastslå om hepatitt B-vaksinasjon er tilknyttet eller ikke med en fordeling av revmatiske lidelser høyere enn normalt.

På den annen side, den antatte risiko for uønskede hendelser må veies opp mot forventet risiko for HBV-relatert leveren sykdom ., Siden den relative risikoen for forekomst av revmatiske klager etter hepatitt B-vaksinasjon er ikke eller er noe økt i forhold til den generelle befolkningen, sykdom og død som kan forebygges ved vaksinering mot hepatitt B oppveier langt risikoen for mulige uønskede hendelser . Derfor, etter vår mening, er det mulig revmatiske ugunstig virkninger ikke sette spørsmålstegn ved universell immunisering., Imidlertid spørsmål som er reist om hepatitt B-vaksine-anbefaling i noen pasienter, særlig de med kronisk inflammatorisk eller autoimmune sykdommer, og de med tidligere mistanke om bivirkninger relatert til hepatitt B-vaksinering. Studier er nødvendig for å svare på disse spørsmålene.

I konklusjonen, hepatitt B-vaksine kan være etterfulgt av ulike revmatiske lidelser og kan utløse utbruddet av underliggende inflammatorisk eller autoimmun revmatisk sykdommer., Imidlertid, en kausal sammenheng mellom hepatitt B-vaksinasjon, og den observerte revmatiske manifestasjoner kan ikke være lett etablert. Ytterligere epidemiologiske studier er nødvendig for å fastslå om hepatitt B-vaksinasjon er tilknyttet eller ikke med en fordeling av revmatiske lidelser høyere enn normalt.

forfatterne takker Dr Alexandre, Dr Bocquet og Dr Richard for å svare på spørreskjemaet.