Prognosen for pasienter med primær sentrale nervesystemet lymfom etter høydose kjemoterapi etterfulgt av autologous stilk cellen transplantasjon| Haematologica

Abstrakt

Høy-dose kjemoterapi etterfulgt av autologous stilk cellen transplantasjon har vist seg å være mulig og svært effektiv i nylig diagnostisert primære sentrale nervesystemet lymfom., I denne retrospektive multisenter-studien undersøkte vi prognose og baseline risikofaktorer hos pasienter med primær sentrale nervesystemet lymfom som har gjennomgått denne behandlingen tilnærming. Vi i ettertid analysert 105 immunocompetent pasienter med primær sentrale nervesystemet lymfom som gjennomgikk høy-dose kjemoterapi etterfulgt av autologous stilk cellen transplantasjon med eller uten hele hjernen strålebehandling som første-linje konsolidering behandlet på 12 tyske sentre mellom 1997 og 2011., Vi estimert overlevelse og undersøkt effekten av alder, ytelse status, serum laktat dehydrogenase nivå, og deep brain engasjement på overordnede og progresjon-fri overlevelse. Pasientene ble i tillegg kategorisert i tre prognostiske grupper i henhold til Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognostiske modell. Etter en median oppfølging av 47 måneder, median progresjon-fri overlevelse og total overlevelse ble nådd etter 85 og 121 måneder, 2 – og 5-års overlevelse var 82% og 79%, henholdsvis., Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognostiske modellen ikke forutsi overlevelse. Bare alder avslørt noen bevis av prognostisk betydning. Samlet svarprosent var 95%; av pasienter med progressiv sykdom før høy-dose kjemoterapi, 7 av 20 oppnådd pågående komplett remisjon etter behandling uten at hele hjernen strålebehandling. Transplantasjon-forbundet dødeligheten var på 2.8%. Høydose kjemoterapi etterfulgt av autologous stilk cellen transplantasjon er en svært effektiv og trygg behandling modalitet for utvalgte primære sentrale nervesystemet lymfom pasienter., Overlegenhet i forhold til standard kjemoterapi fortsatt garanterer videre undersøkelser.

Innledning

Primære sentrale nervesystemet lymfom (PCNSL) er en svært aggressiv sykdom med økende forekomsten i løpet av de siste 30 år.1,2 Høy-dose metotreksat (MTX) kombinert med høy-dose cytarabine (AraC) er for tiden ansett standard behandling.3 Det har vært foreslått at konsolidering av hele hjernen strålebehandling har ingen ekstra fordel om total overlevelse (OS) etter høy-dose MTX alene eller i kombinasjon med ifosfamide.,4 Likevel, pågående studier sammenligne hele hjernen strålebehandling med høy-dose kjemoterapi etterfulgt av autologous stilk cellen transplantasjon (auto-SCT) som konsolidering (NCT01011920, NCT00863460). Lik andre hematologisk sykdommer, begrunnelsen for konsolidering i PCNSL er eliminering av minimal residual disease. Ved siden av hele hjernen strålebehandling, bruk av høydose kjemoterapi med carmustine (BCNU) og thiotepa etterfulgt av auto-SCT har vist seg å være mulig og svært effektiv i nylig diagnostisert kvalifisert pasienter, men også i berge situasjonen.,e blitt utviklet for å forutsi utfallet i PCNSL: i) den Internasjonale Extranodal Lymfom Study Group (IELSG) score, som skiller mellom tre prognostiske grupper basert på serum laktat dehydrogenase (LDH), alder, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelse status, involvering av Dyp Hjernen Strukturer (periventricular regioner, basal knuter, hjernestammen, og/eller lillehjernen), og cerebrospinalvæsken (CSF) protein konsentrasjon;9 og ii) Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) score, noe som også skiller mellom tre grupper, men bare i henhold til alder og Karnofsky Performance Status (KPS).,10 I de siste årene, er flere andre faktorer som serologiske markører, svulst egenskaper, og farmakokinetiske MTX parametere har blitt foreslått for å identifisere potensielt utsatte grupper,11-14, men de fleste av disse funnene er fortsatt mangel ekstern validering fra større kohorter. På grunn av forbedret behandling og støttende omsorg, risiko faktorer er sannsynligvis endre seg over tid, og det er uklart om det etablerte risiko modeller som fortsatt er forutsi prognosen i utvalgte pasienter som fikk høydose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT., I denne retrospektive multisenter-studien undersøkte vi overlevelse og prognostisk betydning av baseline risikofaktorer i PCNSL pasienter som gjennomgikk høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT som første-linje konsolidering av terapi.,

Design og Metoder

Pasienten utvalgskriterier og datainnsamling

kriterier for inkludering i denne retrospektive multisenter-analysen var: i) en roman histologically eller cytologically-bevist PCNSL; ii) utelukkelse av systemisk lymfom manifestasjon av datastyrte tomografi body scan og bein marg eksamen; iii) ingen tegn til immunsvikt; iv) fullført high-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT-programmet for første-linje behandling. I den foreliggende analyser, har vi samlet enkelte pasient data fra ulike kilder., Data av 34 pasienter var fra en pilot og en fase II trial6,7 gjennomført mellom 1998 og 2003. Data av mer kvalifisert pasienter fra Freiburg University Hospital, som ble behandlet før eller etter disse studiene, ble ekstrahert fra de elektroniske pasient dokumentasjonssystem., Pasientdata fra 11 co-operative tyske sentre ble samlet inn ved hjelp av en pre-spesifiserte case report form som er tatt opp anonymiserte data om pasienten og tumor egenskaper ved baseline, behandling, toksisitet, transplantasjon-spesifikke data, objektive svar, område-og dato for tilbakefall eller progresjon, neurotoxicity, progresjon-fri overlevelse (PFS) og OS (totalt n=36 variabler). Alle identifiserte kvalifisert pasienter fra co-operative sentre var inkludert., Etter å ha mottatt disse arkene, data ble sjekket for konsistens formål og søk på nytt med tilsvarende investigational nettstedet før du skriver inn data i vår sentrale database. 34 pasienter fra pilot-og fase II-studier gitt skriftlig informert samtykke for utførelsen av institusjonen igangsatt undersøkelser og spesielt for analyser av kliniske utfallet studier i henhold til våre institutional review board retningslinjer (Freiburg University Medical Center)., De resterende 71 pasienter gitt informert samtykke for dokumentasjon av kliniske og terapeutiske data og bruk for vitenskapelig publisering i anonym form. Vår lokale etisk komité godkjente studien protokollen.

PCNSL vurdering

Baseline undersøkelse før behandling og respons vurdering under behandlingen ble utført ved hjelp av gadolinium-forbedret hjernen magnetisk resonans imaging (MRI) skanner vurdert av en erfaren (neuro-) radiolog. Vi brukte baseline status og respons vurderinger som dokumentert i klinisk rutine., Baseline MR ble innhentet før du starter behandlingen og syndenes status ble definert i fravær av glukokortikoid bruk. Komplett remisjon (CR) ble definert som forsvinningen av alle signal forbedringer i MR-undersøkelse. Delvis remisjon (PR) ble definert som 50% eller mer nedgang i tumor størrelse i forhold til baseline. Progressiv sykdom (PD) ble definert som 25% eller mer økning i tumor størrelse eller utseende av noen nye lesjonen. Alle andre situasjoner ble ansett som stabil sykdom (SD).,

Statistiske analyser

Vår viktigste resultatene av interesse var OS (tid fra diagnose til død) og PFS (tid fra diagnose til fremgang, tilbakegang eller død; avhengig av hva som skjedde først). Begge endepunktene ble estimert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden; følge opp, ble beregnet ved hjelp av den inverse Kaplan-Meier-metoden.15 For våre primære multivariabel analyse, vi pre-spesifiserte følgende baseline karakteristika for å undersøke deres innvirkning på PFS og OS: KPS, alder (både som kontinuerlige variabler), involvering av Dyp Hjernen Strukturer (ja vs. nei), og forhøyet LDH serum-nivå (ja vs. nei)., Vi brukte en Cox er proporsjonal fare regresjonsmodell for disse prognostiske analyser (forutsetningen om proporsjonal farer ble undersøkt ved hjelp av Grambsch-Therneau test). Resultatene er presentert som justerte og ujusterte Hazard Ratio med 95% konfidensintervall (CI) og P-verdier. Pasienter med manglende data på en av de 4 baseline karakteristika (n=28) hadde for å bli ekskludert fra multivariabel analyse. For å illustrere den prediktive verdien av MSKCC score, vi kategorisert pasienter accordingly10 og beregnet tilsvarende Kaplan-Meier tomter., For utforskende formål, har vi også beregnet PFS og OS sannsynligheter for rituximab (ja vs. nei), hele hjernen strålebehandling (ja vs. nei), og forlatelse status før høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT (CR vs PR). Beregningene for disse utforskende analyser var bare av beskrivende karakter og har ikke blitt tilstrekkelig testet. Alle tester av betydning var to-sidig og P<0.05 ble vurdert som vesentlig. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av STATA versjon 12.2 (StataCorp LP, Texas, USA).,

Resultater

Pasientenes egenskaper og terapeutiske management

Data 105 kvalifisert pasienter diagnostisert med PCNSL mellom 1997 og 2011 var inkludert. Pasienter’ baseline karakteristika ved diagnosetidspunktet er oppsummert i Tabell 1. Informasjon om induksjon behandling var tilgjengelig i 97 av 105 pasienter; de fleste av dem ble behandlet i henhold til høy-dose MTX baserte protokoller (96%). Om conditioning diett, de fleste ble behandlet i henhold til protokoller som inneholder carmustine og thiotepa (96%)., Tretti-seks prosent fikk konsolidering av hele hjernen strålebehandling som en del av første-linje behandling. Sju pasienter fikk intrathecal terapi med cytarabine. Ingen av pasientene ble intraventricular terapi. Den ulike behandling regimer er oppsummert i Tabell 2.

Behandling svar

I 3 av 105 pasienter ingen respons data var tilgjengelig. Totalt 100 av 102 assessable pasientene oppnådde en objektiv respons (80 av 102 CR og 20 av 102 PR), 2 utviklet PD på Dag 30 etter høydose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT., Før du går inn i høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT, 43 av 105 pasienter (41%) oppnådd CR, 41 av 105 (39%) PR, en av 105 (1%) SD -, og 20 av 105 (19%) viste PD følgende induksjon behandling (Tabell 3). Av pasienter med PD før høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT, 5 av 20 oppnådd pågående CR (PFS 7-58 måneder) etter auto-SCT uten å konsolidere eller berging behandling. Av de pasientene med CR etter auto-SCT, 65 80 (81%) har vært fritt for progresjon (PFS 2-86 måneder).,

Behandling-relatert dødelighet

Generelle behandling-relatert dødelighet forbundet med høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT ble observert i 3 av 105 pasienter (2.8%); alle av dem døde tidlig, innen 100 dager etter auto-SCT på grunn av dødelige smittsomme komplikasjoner under neutropenia.

Overlevelse og risiko faktor analyse

Etter en median oppfølging av 47 måneder, 77 av 105 pasienter (73%) var i live. Median PFS og OS ble nådd etter 85 måneder og 121 måneder, henholdsvis (Figurene 1 og 2)., Resultatene av multivariabel analyse vedrørende de viktigste resultatene PFS og OS er oppsummert i Tabell 4. Lav P-verdi på faktoren alder tyder på noe bevis for en høyere risiko for progresjon eller død med økende alder. Alle andre risiko faktorer som ikke var signifikante. Den MSKCC prognostiske klassifisering system ikke identifisere viktige overlevelse forskjeller (Figur 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Diskusjon

for Å best av våre kunnskaper, dette er den største gruppen som rapporterer data av PCNSL pasienter som gjennomgikk høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT for første-linje behandling. Det er utrolig høy effekt av denne tilnærmingen er reflektert av en svarprosent på 95% og median samlet overlevelse på rundt ti år.

Lignende til den Internasjonale Prognostiske Indeks for systemisk high-grade lymfom,16 pasient-spesifikke egenskaper, nemlig alder og ytelse status, har vist seg å være robust prognostiske faktorer i PCNSL i løpet av de siste tiårene.17-19 De er også grunnleggende for MSKCC prognostiske score.10 I tillegg IELSG score tar spesifikke svulsten sprer egenskaper i betraktning., Dens utvikling ble basert på 105 helt assessable pasienter fra flere sentre.9 i Forhold til vår kohort, alle disse pasientene mottok ulike behandlinger og dermed ikke sammenlignbart med populasjonen av pasienter som er analysert her, fordi vår kohort representerer en svært valgt populasjon av pasienter ment å dra nytte av en aggressiv terapi som høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT., Det er interessant at en nylig undersøkelse på eldre PCNSL pasienter (n=174, alder ≥65 år) identifiserte kun alder og ytelse status som utfallet-å bestemme baseline faktorer, mens serum LDH, involvering av Dyp Hjernen Strukturer, og spinalvæske protein heving hadde ingen effekt på overlevelse.20 Men, man trenger å tenke på at det er enkelte pasient overlapper med kullet det MSKCC prognostiske score ble utviklet fra. Dermed er konklusjonen at tumor spesifikke egenskaper er ikke logisk for eldre pasienter generelt må tas med forsiktighet.,

Noen foreløpige evidence5–7 og presentere våre analyser tyder på at høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT i kvalifisert PCNSL pasienter fører til høy respons og lang overlevelse., Gitt, kan man objekt som kvalifisert disse pasienter utgjør en gunstig prognostiske undergruppe på grunn av relativt ung alder, og god klinisk ytelse ved diagnose, og dette kan føre til overestimering av effekt av høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT. Faktisk, det var alder (en cut-off på 65 år) som hovedsakelig påvirket om pasienten ble satt på sporet for høy dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT i våre studier.,6,7 Imidlertid, de fleste av pasientene i denne analysen ikke ble kategorisert i den mest gunstige MSKCC prognostiske gruppe som man ville ha forventet, men heller i den andre (n=59). Videre, selv om beslutningen om å søke terapi eller ikke, er for det meste drevet av pasienten bestemte egenskaper (f.eks. alder og ytelse), faktorer som tidspunkt for diagnose-og senter-politikk må vurderes som godt, fordi de kan potensielt innebære en indikasjon bias., For eksempel, terskelen for å behandle eldre, men ellers passer pasienter kan ha vært annerledes mellom sentrene, eller terskelen kan ha blitt redusert over tid generelt. Alle disse problemene kan ha en innvirkning på overlevelse prognose.

En fersk publikasjon av 31 pasienter rapporterte ingen prognostisk diskriminering ved MSKCC score, som er lik våre funn. Men IELSG score fortsatt skilles mellom 2 og 3 risiko gruppe i denne forrige rapport.,21

Rituximab er en standard agent for behandling av systemiske B-celle lymfomer,22 men i PCNSL, selv om allerede i bred bruk, verdien av rituximab hviler hovedsakelig på bevis fra systemisk lymfom prøvelser. Det er nå under etterforskning i to store pågående randomisert PCNSL studier (NCT01011920, NTR2427). I vår analyse, tillegg av rituximab ikke ut til å ha en innvirkning på den generelle og progresjon-fri overlevelse., Svarstatus (CR eller PR) etter at du har fullført induksjon behandling synes ikke å ha stor innvirkning på total overlevelse, men generelt, noe estimering av overlevelse basert på svar status må betraktes med forsiktighet, fordi svaret kan være bare et surrogat for prognostically gunstig pasienter.23 på Grunn av dette, vi har bare gitt estimater og ikke utføre statistisk testing. Vår studie har tre begrensninger., For det første, selv om dette er den største gruppen for å undersøke prognose og virkningen av risikofaktorer i PCNSL pasienter som gjennomgikk høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT, antall pasienter er fortsatt relativt liten, spesielt med hensyn til det foreslåtte forholdet hendelser per variabel testet i multivariabel modell., Andre data kvalitet på våre kohorten er begrenset på grunn av sin retrospektive natur og tilhørende manglende verdier, spesielt data på spinalvæske protein konsentrasjon som var tilgjengelig i bare 24 pasienter, derfor bestemte vi oss for å utelukke denne faktoren fra analysene og ikke kunne tildele pasienter til en IELSG prognostiske gruppe. Frekvensen av samtidige meningeal engasjement oppdaget av spinalvæske cytologi eksamen er beregnet til å være 16%, der isolert leptomeningeal lymfom bare utgjør mindre enn 5% av alle PCNSL.,24,25 Den høye frekvensen av manglende verdier i vår kohort kan forklares med det faktum at spinal-kategoriene for å få tak i cerebrospinalvæsken protein konsentrasjon eller meningeal engasjement er ofte ikke blir samlet inn rutinemessig klinisk praksis. Pasienter med PCNSL i utgangspunktet ofte til stede med plass tidkrevende intracerebral massene med peri-focal ødem og antatt økt intrakraniale trykket. Videre positive funn i CSF har ingen terapeutiske konsekvenser; derfor, i mange sentre, dette inngrep er bare utført når meningeal engasjement er mistenkt., Således, i en vesentlig andel av pasienter, IELSG score kan ikke være anvendt helt. Sikkert, er dette mangel på enkelhet er en begrensning i at score.

Den tredje begrensning er at vi ikke er i stand til å rapportere data i den hensikt å behandle i befolkningen, uselektert gruppe av pasienter vurdert til å sikte for høy dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT på diagnosetidspunktet., Derfor er spørsmålet om denne behandlingen tilnærming eliminerer etablerte risikofaktorer som ikke kan besvares med våre datasettet fordi vi ville ha behov for slik en uselektert populasjon av pasienter for å være i stand til å introdusere passende samhandling vilkår til en mye mer kompleks analyse.

I sammendraget, prospektive studier eller dette er nødvendig for å få et bedre innblikk i særlig lymfom-spesifikke, og sannsynligvis også pasienter egenskaper som gjør det mulig for risiko lagdelingen uavhengig av terapi brukes., Fordelen med høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT i forhold til hele hjernen strålebehandling er for tiden under etterforskning i randomiserte studier (NCT00863460, NCT01011920). Videre, en randomisert multisenter studie for å sammenligne høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT tilnærming til en konvensjonell intensiv poly-cellegift-kur vil starte i 2013., I tillegg gir et høyere nivå av dokumentasjon på effekten av høy-dose kjemoterapi etterfulgt av auto-SCT, disse randomiserte studier vil også tillate oss å analysere behandling-effekt modifikatorer basert på pasient – eller tumor-spesifikke egenskaper.

Fotnoter

Finansiering Bare in-house kilder
Forfatterskap og Offentliggjøring av Informasjon om eierskap, bidrag, og finansielle & andre opplysninger ble gitt av forfatterne, og er tilgjengelig med online-versjon av denne artikkelen på www.haematologica.org.,

Mottatt August 14, 2012.
Akseptert januar 3, 2013.

Prognosen for pasienter med primær sentrale nervesystemet lymfom etter høydose kjemoterapi etterfulgt av autologous stilk cellen transplantasjon